Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 13 из 13.
Îäíàêî ñîäåðæàíèå ðàñòâîðèòåëåé â òàêèõ ïðîäóêòàõ äîëæíî ïîäëåæàòü êîíòðîëþ è îáîñíîâàíèþ. Ââèäó îòñóòñòâèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî äåéñò- âèÿ, âñå îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè ïîäëåæàò óäàëåíèþ äî ñîîòâåòñòâèÿ òðåáîâàíè- ÿì ñïåöèôèêàöèè, íàäëåæàùåé ïðîèçâîäñòâåí- íîé ïðàêòèêè (GMP) èëè äðóãèì òðåáîâàíèÿì ê êà÷åñòâó. Ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà íå äîëæíû 517 ñîäåðæàòü îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðè- òåëè âûøå íîðìû, óñòàíîâëåííîé äàííûìè ïî áåçîïàñíîñòè. Ïðè ïðîèçâîäñòâå àêòèâíûõ ôàð- ìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé, âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñëåäóåò èçáåãàòü èñïîëüçîâàíèÿ ðàñòâîðèòåëåé, èìåþ- ùèõ âûñîêóþ òîêñè÷íîñòü (êëàññ 1, òàáëèöà 2.3.2.0.-3), çà èñêëþ÷åíèåì òåõ ñëó÷àåâ, êîãäà èõ ïðèìåíåíèå ìîæåò áûòü äîñòàòî÷íî îáîñíî- âàííûì ñ òî÷êè çðåíèÿ îöåíêè «ðèñê-ïîëüçà». Ñîäåðæàíèå ìåíåå òîêñè÷íûõ ðàñòâîðèòåëåé (êëàññ 2, òàáëèöà 2.3.2.0.-4), äîëæíî áûòü îãðà- íè÷åíî äëÿ çàùèòû ïàöèåíòîâ îò èõ ïîòåíöè- àëüíîãî íåáëàãîïðèÿòíîãî âîçäåéñòâèÿ. Íàèáî- ëåå öåëåñîîáðàçíî èñïîëüçîâàíèå íà ïðàêòèêå ìåíåå òîêñè÷íûå ðàñòâîðèòåëè (êëàññ 3, òàáëè- öà 2.3.2.0.-5). Ïîëíûé ñïèñîê ðàñòâîðèòåëåé, âêëþ÷åííûõ â äàííóþ îáùóþ ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ, ïðåäñòàâëåí â Ïðèëîæåíèè 1. Äàííûé ïåðå÷åíü íå ÿâëÿåòñÿ èñ÷åðïûâàþ- ùèì, îí ìîæåò äîïîëíÿòüñÿ äðóãèìè èñïîëüçóå- ìûìè ðàñòâîðèòåëÿìè. Ðåêîìåíäóåìûå äîïóñ- òèìûå íîðìû îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâî- ðèòåëåé êëàññîâ 1 è 2, à òàêæå êëàññèôèêàöèÿ ðàñòâîðèòåëåé ìîæåò èçìåíÿòüñÿ ïî ìåðå ïîÿâ- ëåíèÿ íîâûõ äàííûõ îòíîñèòåëüíî èõ áåçîïàñ- íîñòè. Îáîñíîâàíèå áåçîïàñíîñòè ïðèìåíåíèÿ íà ðûíêå íîâîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, ñî- äåðæàùåãî íîâûé ðàñòâîðèòåëü, îòñóòñòâóþ- ùèé â ïåðå÷íå ðàñòâîðèòåëåé (Ïðèëîæåíèå 1), ìîæåò ñòðîèòüñÿ íà êîíöåïöèÿõ äàííîé ñòàòüè. 2. ÎÁËÀÑÒÜ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß Îáëàñòü ïðèìåíåíèÿ îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè âêëþ÷àåò îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñ- òâîðèòåëè â àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóá- ñòàíöèÿõ, âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâàõ è ëåêàð- ñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ. Ïîýòîìó, åñëè èçâåñòíî, ÷òî ïðîöåññû ïðîèçâîäñòâà èëè î÷èñòêè îñóùå- ñòâëÿþòñÿ â ïðèñóòñòâèè òàêèõ ðàñòâîðèòåëåé, èõ ñîäåðæàíèå äîëæíî êîíòðîëèðîâàòüñÿ. Ñëå- äóåò îïðåäåëÿòü òå ðàñòâîðèòåëè, êîòîðûå èñ- ïîëüçóþòñÿ èëè îáðàçóþòñÿ â ïðîöåññå èçãîòîâ- ëåíèÿ èëè î÷èñòêè àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé, âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ èëè ëå- êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ñî- äåðæàíèÿ îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðè- òåëåé âîçìîæíî êàê ïðîâåäåíèå èñïûòàíèÿ ëå- êàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, òàê è èñïîëüçîâàíèå ñîâîêóïíîãî ìåòîäà ðàñ÷åòà èñõîäÿ èç èíôîðìà- öèè îá èõ ñîäåðæàíèè âî âõîäÿùèõ èíãðåäèåí- òàõ, èñïîëüçîâàííûõ â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Åñëè íà îñíîâàíèè ðå- çóëüòàòîâ âû÷èñëåíèÿ êîíöåíòðàöèÿ îñòàòî÷- íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé íå ïðåâûøàåò ïðåäåëà, ðåêîìåíäóåìîãî â äàííîé îáùåé ôàð- ìàêîïåéíîé ñòàòüå, íåò íåîáõîäèìîñòè ïðîâî- äèòü èñïûòàíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà íà ñîäåðæàíèå îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâî- ðèòåëåé. Îäíàêî, åñëè ðàñ÷åòíàÿ êîíöåíòðàöèÿ âûøå ðåêîìåíäóåìîãî ïðåäåëà, ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò äîëæåí áûòü ïðîâåðåí, ÷òîáû óñòàíî- âèòü, ñïîñîáñòâóåò ëè ïðîöåññ èçãîòîâëåíèÿ óìåíüøåíèþ óðîâíÿ äàííîãî ðàñòâîðèòåëÿ äî ïðèåìëåìîãî êîëè÷åñòâà. Èñïûòàíèå ëåêàðñò- âåííîãî ïðåïàðàòà òàêæå íåîáõîäèìî ïðîâî- äèòü, åñëè ðàñòâîðèòåëü èñïîëüçóåòñÿ â ïðîöåñ- ñå åãî ïðîèçâîäñòâà. Äàííàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ íå îò- íîñèòñÿ íè ê ïîòåíöèàëüíî íîâûì àêòèâíûì ôàðìàöåâòè÷åñêèì ñóáñòàíöèÿì, âñïîìîãàòåëü- íûì âåùåñòâàì è ëåêàðñòâåííûì ïðåïàðàòàì, íàõîäÿùèìñÿ íà ñòàäèè êëèíè÷åñêèõ èñïûòà- íèé, íè ê çàðåãèñòðèðîâàííûì ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì.
Äàííàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ ðàñ- ïðîñòðàíÿåòñÿ íà âñå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû íå- çàâèñèìî îò ïóòåé èõ ââåäåíèÿ.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ, òàêèõ, êàê êðàòêîñðî÷íîå (30 äíåé èëè ìåíüøå) èëè íàðóæíîå ïðèìåíåíèå, ìîãóò áûòü ïðèåìëåìû áîëåå âûñîêèå óðîâíè îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé. Îöåíêà òàêèõ óðîâíåé äîëæíà ïðîâîäèòüñÿ â êàæäîì êîíêðåò- íîì ñëó÷àå. Äîïîëíèòåëüíóþ èíôîðìàöèþ ïî îñòàòî÷- íûì îðãàíè÷åñêèì ðàñòâîðèòåëÿì ñì. â Ïðèëî- æåíèè 2. 3. ÎÁÙÈÅ ÏÎËÎÆÅÍÈß 3.1. ÊËÀÑÑÈÔÈÊÀÖÈß ÎÑÒÀÒÎ×ÍÛÕ ÎÐÃÀÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÅÉ ÏÎ ÑÒÅÏÅÍÈ ÐÈÑÊÀ Ìåæäóíàðîäíàÿ ïðîãðàììà ïî õèìè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè (International Programon Chemical Safety, IPCS) äëÿ îïèñàíèÿ äîïóñòèìûõ íîðì âîçäåéñòâèÿ òîêñè÷åñêèõ õèìè÷åñêèõ ðåàãåíòîâ èñïîëüçóåò òåðìèí «ìàêñèìàëüíî äîïóñòèìîå åæåäíåâíîå ïîòðåáëåíèå» (ÄÅÏ), à Âñåìèðíàÿ îðãàíèçàöèÿ çäðàâîîõðàíåíèÿ (ÂÎÇ) è äðóãèå íàöèîíàëüíûå è ìåæäóíàðîäíûå îðãàíèçàöèè çäðàâîîõðàíåíèÿ è èíñòèòóòû èñïîëüçóþò òåð- ìèí «ïðèåìëåìûé óðîâåíü ñóòî÷íîãî ïîòðåáëå- íèÿ» (ÏÓÑÏ). Âî èçáåæàíèå ïóòàíèöû ñ îòëè- 518 ÷àþùèìèñÿ çíà÷åíèÿìè ÏÓÑÏ äëÿ îäíîãî è òîãî æå âåùåñòâà, â äàííîé ñòàòüå îïðåäåëåí òåðìèí «äîïóñòèìîå ñóòî÷íîå âîçäåéñòâèå» (ÄÑÂ) — ýòî ìàêñèìàëüíî ïðèåìëåìîå ñóòî÷- íîå âîçäåéñòâèå îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðèòåëÿ â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå. Îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè, ðàññìàòðèâàåìûå â äàííîé îáùåé ôàðìàêîïåé- íîé ñòàòüå, ïåðå÷èñëåíû â Ïðèëîæåíèè 1 â ñî- îòâåòñòâèè ñ èõ îáùåïðèíÿòûìè íàçâàíèÿìè è ñòðóêòóðíûìè ôîðìóëàìè. Îíè îöåíèâàëèñü ïî ñòåïåíè âîçìîæíîãî ðèñêà äëÿ çäîðîâüÿ ÷åëîâå- êà è ðàçäåëåíû íà 3 êëàññà: Êëàññ 1: Ðàñòâîðèòåëè, èñïîëüçîâàíèÿ êî- òîðûõ íóæíî èçáåãàòü (âûñîêîòîêñè÷íûå ðàñ- òâîðèòåëè) Ê íèì îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà ñ èçâåñòíîé êàí- öåðîãåííîñòüþ äëÿ ÷åëîâåêà; âûñîêîé âåðîÿò- íîñòüþ åå íàëè÷èÿ è îïàñíûå äëÿ îêðóæàþùåé ñðåäû. Êëàññ 2: Ðàñòâîðèòåëè, èñïîëüçîâàíèå êî- òîðûõ íóæíî îãðàíè÷èâàòü (íåãåíîòîêñè÷íûå ðàñòâîðèòåëè) Ê íèì îòíîñÿòñÿ âåùåñòâà, îáëàäàþùèå íå- ãåíîòîêñè÷íîé êàíöåðîãåííîñòüþ äëÿ æèâîò- íûõ èëè ðàñòâîðèòåëè, ÿâëÿþùèåñÿ âîçìîæíîé ïðè÷èíîé òàêèõ íåîáðàòèìûõ ÿâëåíèé, êàê íåé- ðîòîêñè÷íîñòü èëè òåðàòîãåííîñòü. Ê äàííîìó êëàññó îòíîñÿòñÿ òàêæå ðàñòâî- ðèòåëè, ïðåäïîëîæèòåëüíî îêàçûâàþùèå çíà- ÷èòåëüíîå, íî îáðàòèìîå òîêñè÷åñêîå äåéñòâèå. Êëàññ 3: Ðàñòâîðèòåëè íèçêîé òîêñè÷íî- ñòè (ìàëîòîêñè÷íûå ðàñòâîðèòåëè) Ê íèì îòíîñÿòñÿ ðàñòâîðèòåëè ñ íèçêèì ïî- òåíöèàëîì òîêñè÷íîñòè äëÿ ÷åëîâåêà; äëÿ íèõ íå òðåáóåòñÿ óñòàíàâëèâàòü ïðåäåëüíîå ñîäåð- æàíèå, îáóñëîâëåííîå èíôîðìàöèåé î ðèñêå äëÿ çäîðîâüÿ ÷åëîâåêà. Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 3 èìå- þò ÄÑ îò 50 ìã/ñóò è âûøå. 3.2. ÌÅÒÎÄÛ ÓÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ÏÐÅÄÅËÜÍÎÃÎ ÂÎÇÄÅÉÑÒÂÈß Â ïðèëîæåíèè 3 ïðåäñòàâëåíû ìåòîäû óñòà- íîâëåíèÿ äîïóñòèìîãî ñóòî÷íîãî âîçäåéñòâèÿ îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé. 3.3. ÑÏÎÑÎÁÛ ÓÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ÏÐÅÄÅËÜÍÎÃÎ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈß ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÅÉ ÊËÀÑÑÀ 2 Ïðèìåíÿþò ñëåäóþùèå ñïîñîáû ðàñ÷åòà ïðåäåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 2. Ñïîñîá 1: Èñïîëüçóþò äîïóñòèìûå íîðìû êîíöåíòðàöèè â ppm èç òàáëèöû 2.3.2.0.-4, êîòî- ðûå áûëè ðàññ÷èòàíû ñ ïîìîùüþ óðàâíåíèÿ (1) èñõîäÿ èç ïðåäïîëîæåíèÿ, ÷òî ñóòî÷íîå ïîòðåá- ëåíèå ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ñîñòàâëÿåò 10 ã. Êîíöåíòðàöèÿ (ppm) 1000 ÄÑ äîçà = × , (1) ãäå ÄÑ âûðàæàåòñÿ â ìã/ñóò, à äîçà — â ã/ñóò. Ýòè äîïóñòèìûå íîðìû îñòàòî÷íûõ îðãàíè- ÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé ðàññìàòðèâàþòñÿ êàê ïðèåìëåìûå äëÿ âñåõ ñóáñòàíöèé, âñïîìîãà- òåëüíûõ âåùåñòâ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Ïîýòîìó ýòîò ñïîñîá ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí, åñëè ñóòî÷íàÿ äîçà íåèçâåñòíà èëè íå óñòàíîâ- ëåíà.
Åñëè ñîäåðæàíèå îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷å- ñêèõ ðàñòâîðèòåëåé âî âñåõ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâàõ è àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóá- ñòàíöèÿõ, âõîäÿùèõ â ñîñòàâ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, óäîâëåòâîðÿåò äîïóñòèìûì íîðìàì, ïðèâåäåííûì â òàáëèöå 2.3.2.0.-4, òî âñå ýòè êîìïîíåíòû äîïóñêàåòñÿ èñïîëüçîâàòü â ëþáîé ïðîïîðöèè. Åñëè ñóòî÷íàÿ äîçà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà íå ïðåâûøàåò 10 ã, òî íèêàêèå äàëü- íåéøèå âû÷èñëåíèÿ íå òðåáóþòñÿ. Îïðåäåëåíèå ïðåäåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷å- ñêèõ ðàñòâîðèòåëåé â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðà- òàõ, êîòîðûå ïðèíèìàþòñÿ â äîçàõ, ïðåâûøàþ- ùèõ 10 ã, äîëæíî ïðîâîäèòüñÿ ñ èñïîëüçîâàíè- åì Ñïîñîáà 2. Ñïîñîá 2. Íåò íåîáõîäèìîñòè, ÷òîáû ñîäåð- æàíèå îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé â êàæäîì êîìïîíåíòå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ñîîòâåòñòâîâàëî äîïóñòèìûì íîðìàì, ðåãëà- ìåíòèðîâàííûì ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñîáà 1. Îïðåäåëèòü ïðåäåëüíîå ñîäåðæàíèå îñòàòî÷íî- ãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðèòåëÿ â ëåêàðñòâåííîì ñðåäñòâå ìîæíî ïî ôîðìóëå (1), èñïîëüçóÿ ÄÑ (ìã/ñóò), ïðèâåäåííîå â òàáëèöå 2.3.2.0.-4, è èç- âåñòíîå çíà÷åíèå ìàêñèìàëüíîé ñóòî÷íîé äîçû ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Òàêèå äîïóñòèìûå íîðìû ÿâëÿþòñÿ ïðèåìëåìûìè ïðè óñëîâèè, ÷òî ïîêàçàíî ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðèòåëÿ äî ìèíèìóìà, êî- òîðûé äîñòèãàåòñÿ ïðàêòè÷åñêè. Äîïóñòèìûå íîðìû äîëæíû áûòü ðåàëèñòè÷íûìè â îòíîøå- íèè àíàëèòè÷åñêîé òî÷íîñòè, ïðîèçâîäñòâåí- íîé âîçìîæíîñòè, ðàçóìíîãî èçìåíåíèÿ ïðîèç- âîäñòâåííîãî ïðîöåññà è ñîîòâåòñòâîâàòü ñî- âðåìåííûì ïðîèçâîäñòâåííûì ñòàíäàðòàì. Ñïîñîá 2 ïðåäóñìàòðèâàåò ñóììèðîâàíèå êîëè÷åñòâ îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðè- òåëÿ, ïðèñóòñòâóþùåãî â êàæäîì èç êîìïîíåí- òîâ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ñóììàðíîå ñî- äåðæàíèå ðàñòâîðèòåëÿ â ñóòêè äîëæíî áûòü ìåíüøå, ÷åì ÄÑÂ. Ðàññìîòðèì èñïîëüçîâàíèå Ñïîñîáà 1 è Ñïîñîáà 2 äëÿ ðàñ÷åòà ïðåäåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ 519 àöåòîíèòðèëà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå. ÄÑ äëÿ àöåòîíèòðèëà — 4,1 ìã/ñóòêè. Òàêèì îáðà- çîì, åãî äîïóñòèìàÿ íîðìà ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñîáà 1 — 410 ppm. Ìàêñèìàëüíî ïîòðåáëÿå- ìàÿ ìàññà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â ñóòêè — 5,0 ã. Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ñîäåðæèò äâà âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâà. Ñîñòàâ ëåêàðñòâåí- íîãî ïðåïàðàòà è ðàñ÷åòíîå ïðåäåëüíîå ñîäåð- æàíèå àöåòîíèòðèëà ïðèâåäåíû â òàáëèöå 2.3.2.0.-1. Êîíöåíòðàöèÿ àöåòîíèòðèëà âî âñïîìîãà- òåëüíîì âåùåñòâå 1 óäîâëåòâîðÿåò äîïóñòèìîé íîðìå, óñòàíîâëåííîé ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñî- áà 1, íî åãî êîíöåíòðàöèÿ â ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè, âñïîìîãàòåëüíîì âåùåñòâå 2 è ëå- êàðñòâåííîì ïðåïàðàòå íå óäîâëåòâîðÿåò àíàëî- ãè÷íî óñòàíîâëåííîé íîðìå. Òåì íå ìåíåå, ñî- äåðæàíèå àöåòîíèòðèëà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïà- ðàòå, óñòàíîâëåííîå ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñîáà 2, íå ïðåâûøàåò äîïóñòèìóþ íîðìó 4,1 ìã/ñó- òêè è, ñëåäîâàòåëüíî, ñîîòâåòñòâóåò ðåêîìåíäà- öèÿì äàííîé ñòàòüè. Ðàññìîòðèì äðóãîé ïðèìåð äëÿ àöåòîíèòðè- ëà â êà÷åñòâå îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñ- òâîðèòåëÿ. Ìàêñèìàëüíàÿ ïîòðåáëÿåìàÿ ìàññà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â ñóòêè — 5,0 ã, è ëå- êàðñòâåííûé ïðåïàðàò ñîäåðæèò äâà âñïîìîãà- òåëüíûõ âåùåñòâà. Ñîñòàâ ëåêàðñòâåííîãî ïðå- ïàðàòà è ðàñ÷åòíîå ïðåäåëüíîå ñîäåðæàíèå àöå- òîíèòðèëà ïðèâåäåíû â òàáëèöå 2.3.2.0.-2.  äàííîì ñëó÷àå êîíöåíòðàöèÿ àöåòîíèòðè- ëà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå íå óäîâëåòâîðÿåò äîïóñòèìîé íîðìå íè ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñî- áà 1, íè ñ èñïîëüçîâàíèåì Ñïîñîáà 2. Ïðîèçâîäèòåëü ìîæåò ïðîâåñòè èñïûòàíèÿ ëå- êàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, ÷òîáû îïðåäåëèòü, ñíèæàåò ëè ïðîöåññ ïðîèçâîäñòâà ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðèëà.
Åñëè æå ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðè- ëà íå óìåíüøàåòñÿ â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà äî äîïóñòèìîé íîðìû, ïðîèçâîäèòåëü äîëæåí ïðåäïðèíÿòü äðóãèå øàãè äëÿ óìåíüøåíèÿ êîí- öåíòðàöèè àöåòîíèòðèëà â ëåêàðñòâåííîì ïðå- ïàðàòå. Åñëè âñå ïðåäïðèíÿòûå ìåðû íå ïîçâî- ëÿþò ñíèçèòü óðîâåíü ñîäåðæàíèÿ îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðèòåëÿ, òî â èñêëþ÷èòåëü- íûõ ñëó÷àÿõ ïðîèçâîäèòåëü ìîæåò ïîäãîòîâèòü ðåçþìå î ïðåäïðèíÿòûõ óñèëèÿõ, íàïðàâëåííûõ íà óìåíüøåíèå ñîäåðæàíèÿ ðàñòâîðèòåëÿ äî íîðì äàííîé ñòàòüè, è ïðîâåñòè àíàëèç «ðèñê-ïîëüçà», ÷òîáû ïîëó÷èòü ðàçðåøåíèå íà èñïîëüçîâàíèå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, ñî- äåðæàùåãî áîëåå âûñîêèé óðîâåíü îñòàòî÷íîãî îðãàíè÷åñêîãî ðàñòâîðèòåëÿ. 3.4. ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÌÅÒÎÄÈÊÈ Îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè, êàê ïðàâèëî, îïðåäåëÿþòñÿ ñ èñïîëüçîâàíèåì õðî- ìàòîãðàôè÷åñêèõ ìåòîäîâ, â ÷àñòíîñòè ãàçîâîé õðîìàòîãðàôèè. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ñîäåðæàíèÿ îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ ëþáûå ïîäõîäÿùèå ìåòîäèêè, îïèñàííûå â ôàðìàêîïåÿõ. Èíà÷å ãîâîðÿ, ïðîèç- âîäèòåëè äîëæíû áûòü ñâîáîäíû â âûáîðå íàè- áîëåå ïîäõîäÿùåé âàëèäèðîâàííîé àíàëèòè÷å- ñêîé ìåòîäèêè äëÿ êîíêðåòíîãî ïðèìåíåíèÿ. Åñëè ïðèñóòñòâóþò òîëüêî ðàñòâîðèòåëè êëàññà 520 Òàáëèöà 2.3.2.0.-1. — Ñîñòàâ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà è ðàñ÷åòíîå ïðåäåëüíîå ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðèëà (ïðèìåð 1) Êîìïîíåíò Êîëè÷åñòâî â ñîñòàâå, ã Ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðèëà, ppm Ñóòî÷íîå âîçäåéñòâèå, ìã Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàíöèÿ 0,3 800 0,24 Âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî 1 0,9 400 0,36 Âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî 2 3,8 800 3,04 Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò 5,0 728 3,64 Òàáëèöà 2.3.2.0.-2. — Ñîñòàâ ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà è ðàñ÷åòíîå ïðåäåëüíîå ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðèëà (ïðèìåð 2) Êîìïîíåíò Êîëè÷åñòâî â ñîñòàâå, ã Ñîäåðæàíèå àöåòîíèòðèëà, ppm Ñóòî÷íîå âîçäåéñòâèå, ìã Ôàðìàöåâòè÷åñêàÿ ñóáñòàíöèÿ 0,3 800 0,24 Âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî 1 0,9 2000 1,80 Âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî 2 3,8 800 3,04 Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò 5,0 1016 5,08 3, ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû íåñïåöèôè÷åñêèå ìåòîäû êîíòðîëÿ, òàêèå êàê, íàïðèìåð, ïîòåðÿ â ìàññå ïðè âûñóøèâàíèè. Âàëèäàöèÿ ìåòîäèê êîíòðîëÿ îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé äîëæíà ñîîòâåòñò- âîâàòü äîêóìåíòó ÅÀÝÑ «Ðóêîâîäñòâî ïî âàëè- äàöèè àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê». 3.5. ÈÍÔÎÐÌÀÖÈß Î ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÈ ÎÑÒÀÒÎ×ÍÛÕ ÎÐÃÀÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÅÉ Äëÿ òîãî ÷òîáû ñîîòâåòñòâîâàòü òðåáîâàíè- ÿì äàííîé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè, ïðîèç- âîäèòåëÿì ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ íåîáõî- äèìà òî÷íàÿ èíôîðìàöèÿ î ñîäåðæàíèè îñòàòî÷- íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé âî âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâàõ èëè àêòèâíûõ ôàð- ìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèÿõ. Èíôîðìàöèÿ î ñî- äåðæàíèè îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðè- òåëåé, êîòîðàÿ ìîæåò ïåðåäàâàòüñÿ ïðîèçâîäè- òåëÿì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïîñòàâùèêàìè àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé èëè âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ, ìîæåò áûòü ïðåä- ñòàâëåíà â ñëåäóþùèõ âàðèàíòàõ: – ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü îñòàòî÷íûå îðãàíè- ÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè òîëüêî êëàññà 3. Ïîòåðÿ â ìàññå ïðè âûñóøèâàíèè ìåíåå 0,5 %; – ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü îñòàòî÷íûå îðãàíè- ÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè òîëüêî êëàññà 2; ñîäåðæà- íèå êàæäîãî èç íèõ íå ïðåâûøàåò ïðåäåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ, ðàññ÷èòàííîãî ñïîñîáîì 1; äàëåå ïîñòàâùèê óêàçûâàåò íàèìåíîâàíèå êàæäîãî èç îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé; – ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü îñòàòî÷íûå îðãàíè- ÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè êëàññîâ 2 è 3; ñîäåðæàíèå êàæäîãî èç ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 2 íå ïðåâûøà- åò äîïóñòèìûõ íîðì â ñîîòâåòñòâèè ñî Ñïîñî- áîì 1, à ñîäåðæàíèå ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 3 — ìåíåå 0,5 %. Åñëè ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü ðàñòâîðèòåëè êëàññà 1, òî êàæäûé èç íèõ äîëæåí áûòü èäåíòè- ôèöèðîâàí è îïðåäåëåí êîëè÷åñòâåííî.
«Ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü» îòíîñèòñÿ ê ðàñ- òâîðèòåëÿì, èñïîëüçóåìûì íà çàêëþ÷èòåëüíîì ýòàïå ïðîèçâîäñòâà è òåì, êîòîðûå èñïîëüçóþò- ñÿ íà ðàííèõ ñòàäèÿõ ïðîèçâîäñòâà è ïîëíîñòüþ íå óäàëÿþòñÿ óòâåðæäåííûì (âàëèäèðîâàííûì) ïðîöåññîì. Åñëè ïðèñóòñòâóþò îñòàòî÷íûå îðãàíè÷å- ñêèå ðàñòâîðèòåëè êëàññà 2 â êîëè÷åñòâàõ âûøå äîïóñòèìûõ íîðì â ñîîòâåòñòâèè ñî Ñïîñîáîì 1, à ñîäåðæàíèå îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñ- òâîðèòåëåé êëàññà 3 ïðåâûøàåò 0,5 %, òî êàæ- äûé èç íèõ äîëæåí áûòü èäåíòèôèöèðîâàí è îï- ðåäåëåí êîëè÷åñòâåííî. 4. ÏÐÅÄÅËÜÍÛÅ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈß ÎÑÒÀÒÎ×ÍÛÕ ÎÐÃÀÍÈ×ÅÑÊÈÕ ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÅÉ 4.1. ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÈ, ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈß ÊÎÒÎÐÛÕ ÍÓÆÍÎ ÈÇÁÅÃÀÒÜ Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 1 íå äîëæíû èñïîëüçî- âàòüñÿ â ïðîèçâîäñòâå àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷å- ñêèõ ñóáñòàíöèé, âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ èç-çà èõ âûñîêîé òîêñè÷íîñòè è âðåäíîãî âîçäåéñòâèÿ íà îêðó- æàþùóþ ñðåäó. Îäíàêî, åñëè èõ èñïîëüçîâàíèå íåèçáåæíî äëÿ ïðîèçâîäñòâà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, êîòîðûé èìååò ñèëüíî âûðàæåííûé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò, èõ êîëè÷åñòâà äîëæíû áûòü îãðàíè÷åíû â ñîîòâåòñòâèè ñ òàáëèöåé 2.3.2.0.-3 ïðè îòñóòñòâèè äðóãîãî îáîñíîâàíèÿ. 1,1,1-Òðèõëîðýòàí âêëþ÷åí â òàáëèöó 2.3.2.0.-3, ïîòîìó ÷òî îí îïàñåí äëÿ îêðóæàþùåé ñðåäû. Óñòàíîâëåííàÿ äîïóñòèìàÿ íîðìà â 1500 ppm îñíîâàíà íà îáçîðå äàííûõ ïî áåçîïàñíîñòè. 4.2. ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÈ, ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÅ ÊÎÒÎÐÛÕ ÍÓÆÍÎ ÎÃÐÀÍÈ×ÈÂÀÒÜ Ñîäåðæàíèå ðàñòâîðèòåëåé, ïðèâåäåííûõ â òàáëèöå 2.3.2.0.-4, äîëæíî áûòü îãðàíè÷åíî â ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâàõ â ñâÿçè ñ èõ òîêñè÷íî- 521 Òàáëèöà 2.3.2.0.-3. — Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 1 â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ è ñóáñòàíöèÿõ äëÿ ôàðìàöåâòè÷å- ñêîãî ïðèìåíåíèÿ (ðàñòâîðèòåëè, ïðèìåíåíèÿ êîòîðûõ íóæíî èçáåãàòü) Ðàñòâîðèòåëü Êîíöåíòðàöèîííûé ïðåäåë, ppm Âëèÿíèå Áåíçîë 2 Êàíöåðîãåí ×åòûðåõõëîðèñòûé óãëåðîä 4 Òîêñè÷åí è îïàñåí äëÿ îêðóæàþùåé ñðåäû 1,2-Äèõëîðýòàí 5 Òîêñè÷åí 1,1-Äèõëîðýòåí 8 Òîêñè÷åí 1,1,1-Òðèõëîðýòàí 1500 Îïàñåí äëÿ îêðóæàþùåé ñðåäû ñòüþ. Äàííûå ÄÑ ïðèâåäåíû ñ òî÷íîñòüþ äî 0,1 ìã/ñóò, à èõ êîíöåíòðàöèé — äî 10 ppm. Óñ- òàíîâëåííûå çíà÷åíèÿ íå îòðàæàþò íåîáõîäè- ìóþ àíàëèòè÷åñêóþ òî÷íîñòü îïðåäåëåíèÿ. Òî÷íîñòü äîëæíà áûòü óñòàíîâëåíà â ïðîöåññå âàëèäàöèè ìåòîäèê. 4.3.ÌÀËÎÒÎÊÑÈ×ÍÛÅ ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÈ Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 3 (ïðåäñòàâëåíû â òàá- ëèöå 2.3.2.0.-5) ìîãóò áûòü îòíåñåíû ê ìåíåå òîêñè÷íûì è îáëàäàþùèì ìåíüøèì ðèñêîì äëÿ çäîðîâüÿ ÷åëîâåêà ðàñòâîðèòåëÿì. Êëàññ 3 íå âêëþ÷àåò ðàñòâîðèòåëè, èçâåñòíûå êàê îïàñíûå äëÿ çäîðîâüÿ ÷åëîâåêà â êîíöåíòðàöèÿõ, êîòî- ðûå îáû÷íî äîïóñêàþòñÿ â ëåêàðñòâåííûõ ïðå- ïàðàòàõ. Îäíàêî äëÿ ìíîãèõ ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 3 íå ïðîâîäèëîñü äîëãîñðî÷íîå èçó÷åíèå òîêñè÷íîñòè èëè êàíöåðîãåííîñòè. Äîñòóïíûå äàííûå óêàçûâàþò íà òî, ÷òî îíè ìåíåå òîêñè÷- íû â îñòðûõ èëè êðàòêîñðî÷íûõ èñïûòàíèÿõ è äàþò îòðèöàòåëüíûé ðåçóëüòàò â èñïûòàíèÿõ íà ãåíîòîêñè÷íîñòü (íå ïðîÿâëÿþò ãåíîòîêñè÷- íîñòü). Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî ñîäåðæàíèå ýòèõ îñòà- òî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðèòåëåé, ðàâíîå 50 ìã/ñóò èëè ìåíüøå (ñîîòâåòñòâóåò 5000 ppm èëè 0,5 % ïî Ñïîñîáó 1) ïðèåìëåìî áåç îáîñíî- âàíèÿ. Áîëåå âûñîêèå çíà÷åíèÿ òàêæå ìîãóò áûòü äîïóñòèìû ïðè óñëîâèè, ÷òî îíè îïðåäå- ëÿþòñÿ âîçìîæíîñòÿìè ïðîèçâîäñòâà, êîòîðîå îòâå÷àåò òðåáîâàíèÿì íàäëåæàùåé ïðîèçâîäñò- âåííîé ïðàêòèêè (GMP). 522 Òàáëèöà 2.3.2.0.-4.
— Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 2 â ëåêàð- ñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ è ñóáñòàíöèÿõ äëÿ ôàðìàöåâ- òè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ Ðàñòâîðèòåëü ÄÑÂ, ìã/ñóò Êîíöåíòðàöèîí- íûé ïðåäåë, ppm Àöåòîíèòðèë 4,1 410 Ãåêñàí 2,9 290 N,N-Äèìåòèëàöåòàìèä 10,9 1090 N,N-Äèìåòèëôîðìàìèä 8,8 880 1,2-Äèìåòîêñèýòàí 1,0 100 1,4-Äèîêñàí 3,8 380 Äèõëîðìåòàí 6,0 600 1,2-Äèõëîðýòåí 18,7 1870 Êñèëîë* 21,7 2170 Êóìîë 0,7 70 Ìåòàíîë 30,0 3000 Ìåòèëáóòèëêåòîí 0,5 50 Ìåòèëèçîáóòèëêåòîí 45,0 4500 N-Ìåòèëïèððîëèäîí 5,3 530 Ìåòèëöèêëîãåêñàí 11,8 1180 2-Ìåòîêñèýòàíîë 0,5 50 Íèòðîìåòàí 0,5 50 Ïèðèäèí 2,0 200 Ñóëüôîëàí 1,6 160 Òåòðàãèäðîôóðàí 7,2 720 Òåòðàëèí 1,0 100 Òîëóîë 8,9 890 1,1,2-Òðèõëîðýòåí 0,8 80 Ôîðìàìèä 2,2 220 Õëîðáåíçîë 3,6 360 Õëîðîôîðì 0,6 60 Öèêëîãåêñàí 38,8 3880 Ýòèëåíãëèêîëü 6,2 620 2-Ýòîêñèýòàíîë 1,6 160 * Îáû÷íî 60 % ì-êñèëîëà, 14 % ï-êñèëîëà, 9 % î-êñè- ëîëà è 17 % ýòèëáåíçîëà. Òàáëèöà 2.3.2.0.-5. — Ðàñòâîðèòåëè êëàññà 3, êîòî- ðûå äîëæíû áûòü îãðàíè÷åíû òðåáîâàíèÿìè GMP èëè äðóãèìè òðåáîâàíèÿìè ê êà÷åñòâó Àíèçîë 2-Ìåòèë-1-ïðîïàíîë Àöåòîí Ìóðàâüèíàÿ êèñëîòà 1-Áóòàíîë Ïåíòàí 2-Áóòàíîë 1-Ïåíòàíîë Áóòèëàöåòàò 1-Ïðîïàíîë òðåò-Áóòèëìåòèëîâûé ýôèð 2-Ïðîïàíîë Ãåïòàí Ïðîïèëàöåòàò Äèìåòèëñóëüôîêñèä Òðèýòèëàìèí Èçîáóòèëàöåòàò Óêñóñíàÿ êèñëîòà Èçîïðîïèëàöåòàò Ýòàíîë Ìåòèëàöåòàò Ýòèëàöåòàò 3-Ìåòèë-1-áóòàíîë Ýòèëîâûé ýôèð Ìåòèëýòèëêåòîí Ýòèëôîðìèàò Òàáëèöà 2.3.2.0.-6. — Ðàñòâîðèòåëè, äëÿ êîòîðûõ îòñóòñòâóþò îáîñíîâàííûå äàííûå î òîêñè÷íîñòè 1,1-Äèìåòîêñèìåòàí Ìåòèëèçîïðîïèëêåòîí 2,2-Äèìåòîêñèïðîïàí Ìåòèëòåòðàãèäðîôóðàí 1,1-Äèýòîêñèïðîïàí Ïåòðîëåéíûé ýôèð Èçîîêòàí Òðèôòîðóêñóñíàÿ êèñëîòà Èçîïðîïèëîâûé ýôèð Òðèõëîðóêñóñíàÿ êèñëîòà 4.4. ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÈ, ÄËß ÊÎÒÎÐÛÕ ÎÒÑÓÒÑÒÂÓÞÒ ÍÅÎÁÕÎÄÈÌÛÅ ÄÀÍÍÛÅ Î ÒÎÊÑÈ×ÍÎÑÒÈ, ÍÀ ÎÑÍÎÂÀÍÈÈ ÊÎÒÎÐÛÕ ÓÑÒÀÍÀÂËÈÂÀÞÒ ÄÑ Ðàñòâîðèòåëè, ïðåäñòàâëåííûå â òàáëèöå 2.3.2.0.-6, ìîãóò òàêæå ïðåäñòàâëÿòü èíòåðåñ äëÿ ïðîèçâîäèòåëåé âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ, àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé èëè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Îäíàêî äëÿ íèõ îò- ñóòñòâóþò îáîñíîâàííûå äàííûå î òîêñè÷íî- ñòè. Ïðîèçâîäèòåëè äîëæíû ñàìè îáîñíîâûâàòü îñòàòî÷íûå ñîäåðæàíèÿ ýòèõ ðàñòâîðèòåëåé â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ. 523 ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ 1.
ÑÏÈÑÎÊ ÐÀÑÒÂÎÐÈÒÅËÅÉ, ÂÊËÞ×ÅÍÍÛÕ Â ÎÁÙÓÞ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÉÍÓÞ ÑÒÀÒÜÞ Ðàñòâîðèòåëü Âòîðîå íàçâàíèå Ñòðóêòóðà Êëàññ Àíèçîë Ìåòîêñèáåíçîë Êëàññ 3 Àöåòîí 2-Ïðîïàíîí, ïðîïàí-2-îí CH3COCH3 Êëàññ 3 Àöåòîíèòðèë CH3CN Êëàññ 2 Áåíçîë Êëàññ 1 1-Áóòàíîë í-Áóòèëîâûé ñïèðò, áóòàí-1-îë CH3[CH2]3OH Êëàññ 3 2-Áóòàíîë âòîð-Áóòèëîâûé ñïèðò, áóòàí-2-îë CH3CH2CH(OH)CH3 Êëàññ 3 Áóòèëàöåòàò Áóòèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COO[CH2]3CH3 Êëàññ 3 òðåò-Áóòèëìåòèëîâûé ýôèð 2-Ìåòîêñè-2-ìåòèëïðîïàí (CH3)3COCH3 Êëàññ 3 Ãåêñàí í-Ãåêñàí CH3[CH2]4CH3 Êëàññ 2 Ãåïòàí í-Ãåïòàí CH3[CH2]5CH3 Êëàññ 3 N,N-Äèìåòèëàöåòàìèä ÄÌÀ CH3CON(CH3)2 Êëàññ 2 Äèìåòèëñóëüôîêñèä Ìåòèëñóëüôèíèëìåòàí, ìåòèëñóëüôîê- ñèä, ÄÌÑÎ (CH3)2SO Êëàññ3 N,N-Äèìåòèëôîðìàìèä ÄÌÔÀ HCON(CH3)2 Êëàññ 2 1,2-Äèìåòîêñèýòàí Äèìåòèëîâûé ýôèð ýòèëåíãëèêîëÿ, ìîíîãëèì, äèìåòèëöåëëîçîëüâ H3COCH2CH2OCH3 Êëàññ 2 1,4-Äèîêñàí ï-Äèîêñàí, [1,4]äèîêñàí Êëàññ 2 Äèõëîðìåòàí Ìåòèëåíõëîðèä CH2Cl2 Êëàññ 2 1,2-Äèõëîðýòàí ñèì-Äèõëîðýòàí, ýòèëåíäèõëîðèä, ýòèëåíõëîðèä CH2ClCH2Cl Êëàññ 1 1,1-Äèõëîðýòåí 1,1-Äèõëîðýòèëåí, âèíèëèäåíõëîðèä H2C=CCl2 Êëàññ 1 1,2-Äèõëîðýòåí 1,2-Äèõëîðýòèëåí, àöåòèëåíäèõëîðèä ClHC=CHCl Êëàññ 2 Èçîáóòèëàöåòàò Èçîáóòèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COOCH2CH(CH3)2 Êëàññ 3 Èçîïðîïèëàöåòàò Èçîïðîïèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COOCH(CH3)2 Êëàññ 3 Êñèëîë* Äèìåòèëáåíçîë Êëàññ 2 524 Ðàñòâîðèòåëü Âòîðîå íàçâàíèå Ñòðóêòóðà Êëàññ Êóìîë Èçîïðîïèëáåíçîë, (1-ìåòèëýòèë)áåíçîë Êëàññ2 Ìåòàíîë Ìåòèëîâûé ñïèðò CH3OH Êëàññ 2 Ìåòèëàöåòàò Ìåòèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COOCH3 Êëàññ 3 3-Ìåòèë-1-áóòàíîë Èçîàìèëîâûé ñïèðò, èçîïåíòèëîâûé ñïèðò, 3-ìåòèëáóòàí-1-îë (CH3)2CHCH2CH2OH Êëàññ 3 Ìåòèëáóòèëêåòîí 2-Ãåêñàíîí, ãåêñàí-2-îí CH3[CH2]3COCH3 Êëàññ 2 Ìåòèëèçîáóòèëêåòîí 4-Ìåòèëïåíòàí-2-îí, 4-ìåòèë- 2-ïåíòàíîí, ÌÈÁÊ CH3COCH2CH(CH3)2 Êëàññ 3 N-Ìåòèëïèððîëèäîí 1-Ìåòèëïèððîëèäèí-2-îí, 1-ìåòèë- 2-ïèððîëèäèíîí Êëàññ 2 2-Ìåòèë-1-ïðîïàíîë Èçîáóòèëîâûé ñïèðò, 2-ìåòèëïðîïàí-1-îë (CH3)2CHCH2OH Êëàññ 3 Ìåòèëöèêëîãåêñàí Öèêëîãåêñèëìåòàí Êëàññ 2 Ìåòèëýòèëêåòîí 2-Áóòàíîí, ÌÝÊ, áóòàí-2-îí CH3CH2COCH3 Êëàññ 3 2-Ìåòîêñèýòàíîë Ìåòèëöåëëîçîëüâ CH3OCH2CH2OH Êëàññ 2 Ìóðàâüèíàÿ êèñëîòà HCOOH Êëàññ 3 Íèòðîìåòàí CH3NO2 Êëàññ 2 Ïåíòàí í-Ïåíòàí CH3[CH2]3CH3 Êëàññ 3 1-Ïåíòàíîë Àìèëîâûé ñïèðò, ïåíòàí-1-îë, ïåíòèëîâûé ñïèðò CH3[CH2]3CH2OH Êëàññ 3 Ïèðèäèí Êëàññ 2 1-Ïðîïàíîë Ïðîïàí-1-îë, Ïðîïèëîâûé ñïèðò CH3CH2CH2OH Êëàññ 3 2-Ïðîïàíîë Ïðîïàí-2-îë, Èçîïðîïèëîâûé ñïèðò (CH3)CHOH Êëàññ 3 Ïðîïèëàöåòàò Ïðîïèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COOCH2CH2CH3 Êëàññ 3 Ñóëüôîëàí Òåòðàãèäðîòèîôåí-1,1-äèîêñèä Êëàññ 2 Òåòðàãèäðîôóðàí Òåòðàìåòèëåíîêñèä, Îêñàöèêëîïåíòàí Êëàññ 2 Òåòðàëèí 1,2,3,4-Òåòðàãèäðîíàôòàëèí Êëàññ 2 Òîëóîë Ìåòèëáåíçîë Êëàññ 2 ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ 2. ÄÎÏÎËÍÈÒÅËÜÍÛÅ ÄÀÍÍÛÅ À2.1. Âëèÿíèå îðãàíè÷åñêèõ ëåòó÷èõ ðàñòâîðèòåëåé íà îêðóæàþùóþ ñðåäó Íåêîòîðûå èç îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷åñêèõ ðàñ- òâîðèòåëåé, ÷àñòî èñïîëüçóåìûõ â ôàðìàöåâòè- ÷åñêîì ïðîèçâîäñòâå, âíåñåíû â ïåðå÷åíü òîê- ñè÷íûõ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé â ìîíîãðàôèÿõ «Êðèòåðèè çäîðîâüÿ îêðóæàþùåé ñðåäû» (EnvironmentalHealthCriteria, ÅÍÑ) è «Îáúåäè- íåííàÿ èíôîðìàöèîííàÿ ñèñòåìà ðèñêà» (Integrated Risk Information System, IRIS).  çà- äà÷è òàêèõ ãðóïï, êàê Ìåæäóíàðîäíàÿ ïðîãðàì- ìà ïî õèìè÷åñêîé áåçîïàñíîñòè (International Programme on Chemical Safety, IPCS), Óïðàâëå- íèå ïî îõðàíå îêðóæàþùåé ñðåäû ÑØÀ (United States Environmental Protection Agency, USEPA), Óïðàâëåíèå ïî êîíòðîëþ çà êà÷åñòâîì ïèùåâûõ ïðîäóêòîâ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ÑØÀ (United States Foodand Drug Administration, USFDA) âõîäèò îïðåäåëåíèå äîïóñòèìûõ óðîâ- íåé âîçäåéñòâèÿ õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ.
Îñíîâ- íàÿ èõ öåëü — çàùèòà ÷åëîâå÷åñêîãî çäîðîâüÿ è îêðóæàþùåé ñðåäû îò âîçìîæíîãî íåãàòèâíîãî âëèÿíèÿ õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé â ðåçóëüòàòå äëèòåëüíîãî âîçäåéñòâèÿ. Ìåòîäû, èñïîëüçóå- ìûå äëÿ îöåíêè ìàêñèìàëüíûõ, áåçîïàñíûõ äîïóñòèìûõ íîðì âîçäåéñòâèÿ, îáû÷íî îñíîâû- âàþòñÿ íà äîëãîñðî÷íûõ èññëåäîâàíèÿõ. Êîãäà äàííûå äîëãîñðî÷íûõ èñïûòàíèé íåäîñòóïíû, ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû äàííûå êðàòêîñðî÷- íûõ èñïûòàíèé ñ ìîäèôèêàöèåé ïîäõîäà, íà- ïðèìåð, èñïîëüçîâàíèå áîëåå âûñîêèõ êîýôôè- öèåíòîâ êîððåëÿöèè. Ïîäõîä, îïèñàííûé â äàí- íîé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå, îòíîñèòñÿ, ïðåæäå âñåãî, ê äîëãîñðî÷íûì âîçäåéñòâèÿì èëè ïîæèçíåííûì âîçäåéñòâèÿì íà íàñåëåíèå îêðóæàþùåé ñðåäû, â ÷àñòíîñòè, âîçäóõà, ïðî- äîâîëüñòâèÿ, ïèòüåâîé âîäû è äð. À2.2. Îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè â ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâàõ Äîïóñòèìûå íîðìû âîçäåéñòâèÿ â ýòîé îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå óñòàíîâëåíû â ñîîò- âåòñòâèè ñ ìåòîäîëîãèåé è äàííûìè òîêñè÷íî- ñòè, ïðèâåäåííûìè â ìîíîãðàôèÿõ ECH è IRIS. Îäíàêî ïðè óñòàíîâëåíèè äîïóñòèìûõ íîðì âîçäåéñòâèÿ äîëæíû áûòü ïðèíÿòû íåêîòîðûå äîïóùåíèÿ îòíîñèòåëüíî îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷å- ñêèõ ðàñòâîðèòåëåé, êîòîðûå èñïîëüçóþòñÿ â ïðîöåññå ñèíòåçà è èçãîòîâëåíèÿ ëåêàðñòâåí- íûõ ñðåäñòâ, à èìåííî: 525 Ðàñòâîðèòåëü Âòîðîå íàçâàíèå Ñòðóêòóðà Êëàññ 1,1,1-Òðèõëîðýòàí Ìåòèëõëîðîôîðì CH3CCl3 Êëàññ 1 1,1,2-Òðèõëîðýòåí Òðèõëîðýòåí HClC=CCl2 Êëàññ 2 Óãëåðîä ÷åòûðåõõëîðè- ñòûé Òåòðàõëîðìåòàí CCl4 Êëàññ 1 Óêñóñíàÿ êèñëîòà Ýòàíîâàÿ êèñëîòà CH3COOH Êëàññ 3 Ôîðìàìèä Ìåòàíàìèä HCONH2 Êëàññ 2 Õëîðîáåíçîë Êëàññ 2 Õëîðîôîðì Òðèõëîðìåòàí CHCl3 Êëàññ 2 Öèêëîãåêñàí Ãåêñàìåòèëåí Êëàññ 2 Ýòàíîë Ýòèëîâûé ñïèðò CH3CH2OH Êëàññ 3 Ýòèëàöåòàò Ýòèëîâûé ýôèð óêñóñíîé êèñëîòû CH3COOCH2CH3 Êëàññ 3 Ýòèëåíãëèêîëü 1,2-Äèãèäðîêñèýòàí, 1,2-ýòàíäèîë HOCH2CH2OH Êëàññ 2 Ýòèëîâûé ýôèð Äèýòèëîâûé ýôèð, ýòîêñèýòàí, 1,1¢-îêñèáèñýòàí CH3CH2OCH2CH3 Êëàññ 3 Ýòèëôîðìèàò Ýòèëîâûé ýôèð ìóðàâüèíîé êèñëîòû HCOOCH2CH3 Êëàññ 3 2-Ýòîêñèýòàíîë Öåëëîçîëüâ CH3CH2OCH2CH2OH Êëàññ 2 * Îáû÷íî 60 % ì-êñèëîëà, 14 % ï-êñèëîëà, 9 % î-êñèëîëà è 17 % ýòèëáåíçîëà. 1) ïàöèåíòû (íå âñå íàñåëåíèå) èñïîëüçóþò ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíåé èëè äëÿ ïðîôèëàêòèêè ñ öåëüþ ïðåäîòâðàùåíèÿ âîçíèêíîâåíèÿ èíôåêöèè èëè áîëåçíè; 2) ïðåäïîëîæåíèå î âîçäåéñòâèè íà ïðîäîë- æèòåëüíîñòü æèçíè ïàöèåíòà íå îáÿçàòåëüíî äëÿ áîëüøèíñòâà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, íî ìî- æåò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ðàáî÷àÿ ãèïîòåçà, ÷òî- áû óìåíüøèòü ðèñê äëÿ çäîðîâüÿ ÷åëîâåêà; 3) îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè — íåèçáåæíûå êîìïîíåíòû ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðîèçâîäñòâà è çà÷àñòóþ ÿâëÿþòñÿ ñîñòàâíîé ÷àñòüþ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ; 4) îñòàòî÷íûå îðãàíè÷åñêèå ðàñòâîðèòåëè íå äîëæíû ïðåâûøàòü ðåêîìåíäóåìûå êîíöåí- òðàöèè, êðîìå èñêëþ÷èòåëüíûõ îáñòîÿòåëüñòâ; 5) äàííûå î òîêñèêîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíè- ÿõ, êîòîðûå èñïîëüçóþòñÿ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ïðè- åìëåìûõ êîíöåíòðàöèé îñòàòî÷íûõ îðãàíè÷å- ñêèõ ðàñòâîðèòåëåé, äîëæíû áûòü çàôèêñèðîâà- íû ñ èñïîëüçîâàíèåì ñîîòâåòñòâóþùèõ ïðîòîêîëîâ, îïèñàííûõ, íàïðèìåð, â äîêóìåí- òàõ Îðãàíèçàöèè ýêîíîìè÷åñêîãî ñîòðóäíè÷å- ñòâà è ðàçâèòèÿ (ÎÝÑÐ) è Êðàñíîé Êíèãå USFDA. ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ 3. ÌÅÒÎÄÛ ÓÑÒÀÍÎÂËÅÍÈß ÄÎÏÓÑÒÈÌÛÕ ÍÎÐÌ ÂÎÇÄÅÉÑÒÂÈß Äëÿ îöåíêè ñòåïåíè ðèñêà êàíöåðîãåííûõ ðàñòâîðèòåëåé Êëàññà 1 èñïîëüçóþò ìåòîä Ãåé- ëîðà-Êîäåëëà. Äëÿ óñòàíîâëåíèÿ äîïóñòèìûõ íîðì âîçäåéñòâèÿ ýêñòðàïîëÿöèþ ñ èñïîëüçîâà- íèåì ìàòåìàòè÷åñêèõ ìîäåëåé ñëåäóåò ïðèìå- íÿòü òîëüêî â òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà åñòü äîñòîâåð- íûå äàííûå î êàíöåðîãåííîñòè.
Ïðåäåëû âîç- äåéñòâèÿ äëÿ ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 1 ìîãëè áûòü îïðåäåëåíû ñ èñïîëüçîâàíèåì âûñîêîãî çíà÷åíèÿ êîýôôèöèåíòà êîððåëÿöèè (íàïðèìåð, îò 10 000 äî 100 000) äëÿ îïðåäåëåíèÿ óðîâíÿ, ïðè êîòîðîì íå íàáëþäàåòñÿ ýôôåêò. Îáíàðóæå- íèå è êîëè÷åñòâåííîå îïðåäåëåíèå ýòèõ ðàñòâî- ðèòåëåé ñëåäóåò ïðîâîäèòü âàëèäèðîâàííûìè àíàëèòè÷åñêèìè ìåòîäèêàìè. Ïðåäåëû âîçäåéñòâèÿ äëÿ ðàñòâîðèòåëåé êëàññà 2 â ýòîé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå áûëè óñòàíîâëåíû ïóòåì âû÷èñëåíèÿ çíà÷åíèé ÄÑ ñîãëàñíî ìåòîäèêàì îïðåäåëåíèÿ äîïóñòè- ìûõ íîðì âîçäåéñòâèÿ â ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñò- âàõ (Pharmacopeial Forum, íîÿáðü-äåêàáðü 1989 ã.) è ìåòîäàì, ïðèíÿòûì IPCS äëÿ îöåíêè ðèñêà õèìè÷åñêèõ âåùåñòâ â îòíîøåíèè çäîðî- âüÿ ÷åëîâåêà (Environmental Health Criteria 170, ÂÎÇ, 1994). Ýòè ìåòîäû ïîäîáíû òåì, êîòîðûå èñïîëüçóþò USEPA (IRIS), USFDA (Êðàñíàÿ Êíèãà) è äð. Ìåòîä îïèñàí íèæå, ÷òîáû ïîÿñ- íèòü ïðîèñõîæäåíèå çíà÷åíèé ÄÑÂ. ×òîáû èñ- ïîëüçîâàòü çíà÷åíèÿ ÄÑÂ, ïðèâåäåííûå â òàá- ëèöå Ðàçäåëà 4 ýòîãî äîêóìåíòà, íåò íåîáõîäè- ìîñòè ïðîèçâîäèòü ýòè âû÷èñëåíèÿ.  ýêñïåðèìåíòàõ íà æèâîòíûõ çíà÷åíèÿ ÄÑ ðàññ÷èòûâàþò èñõîäÿ èç óðîâíÿ, ïðè êîòî- ðîì ýôôåêò íå íàáëþäàåòñÿ (ÓÍÍÝ) èëè óðîâ- íÿ, ïðè êîòîðîì íàáëþäàåòñÿ ñàìûé íèçêèé ýô- ôåêò (ÌÓÍÝ) ïî ôîðìóëå: ÄÑ ÓÍÍÝ Ìàññà òåëà = × × × × ×F F F F F1 2 3 4 5 . Çíà÷åíèå ÄÑ ïðåèìóùåñòâåííî ïîëó÷àþò íà îñíîâàíèè ÓÍÍÝ. Åñëè çíà÷åíèÿ ÓÍÍÝ íå- èçâåñòíû, ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû çíà÷åíèÿ ÌÓÍÝ. Êîýôôèöèåíòû êîððåëÿöèè, ïðåäëî- æåííûå çäåñü äëÿ ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàííûõ, ïîëó÷åííûõ íà æèâîòíûõ, — ýòî òå æå «êîýôôèöèåíòû íåîïðåäåëåííîñòè», êîòîðûå èñïîëüçîâàëèñü â ìîíîãðàôèè «Êðèòåðèè çäî- ðîâüÿ îêðóæàþùåé ñðåäû» (Environmental Health Criteria 170, ÂÎÇ, Æåíåâà, 1994) è «êîýô- ôèöèåíòû êîððåëÿöèè» èëè «êîýôôèöèåíòû áåçîïàñíîñòè» — â «Pharmacopeial Forum». Âî âñåõ ðàñ÷åòàõ ïðèíèìàåòñÿ ïðåäïîëîæåíèå î 100% ñèñòåìíîì âîçäåéñòâèè íåçàâèñèìî îò ñïîñîáà ïðèìåíåíèÿ ëåêàðñòâ. Êîýôôèöèåíòû êîððåëÿöèè: F1 — êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè äëÿ ðàñ÷åòà ýêñòðàïîëÿöèè ìåæäó âèäàìè; F1 = 5 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà êðûñàõ; F1 = 12 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà ìûøàõ; F1 = 2 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà ñîáàêàõ; F1 = 2,5 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà êðîëèêàõ; F1 = 3 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà îáåçüÿíàõ; F1 = 10 ïðè ýêñòðàïîëÿöèè íà ÷åëîâåêà äàí- íûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà äðóãèõ æèâîòíûõ. F1 ïðèíèìàåò âî âíèìàíèå îòíîøåíèå ïëî- ùàäè ïîâåðõíîñòè òåëà ê ìàññå òåëà ñîîòâåòñò- âóþùèõ âèäîâ æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà. Ïëîùàäü ïîâåðõíîñòè ðàññ÷èòûâàåòñÿ ñëåäóþùèì îáðà- çîì: S km= 0 67, , ãäå: m — ìàññà òåëà; k — êîíñòàíòà, ïðèíÿòà ðàâíîé 10. 526 Ìàññû òåëà, èñïîëüçóåìûå â óðàâíåíèè, ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 2.3.2.0.-7. F2 — êîýôôèöèåíò 10, ó÷èòûâàþùèé èíäè- âèäóàëüíóþ èçìåí÷èâîñòü. Êîýôôèöèåíò, ðàâ- íûé 10, îáû÷íî ïðèíèìàþò äëÿ âñåõ îðãàíè÷å- ñêèõ ðàñòâîðèòåëåé è èñïîëüçóþò â äàííîé îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå. F3 — ïåðåìåííûé êîýôôèöèåíò äëÿ ðàñ÷åòà â èññëåäîâàíèÿõ òîêñè÷íîñòè ïðè êðàòêîâðå- ìåííûõ âîçäåéñòâèÿõ. F3 = 1 äëÿ èñïûòàíèé, êîòîðûå äëÿòñÿ, ïî ìåíüøåé ìåðå, â òå÷åíèå ïåðèîäà, ðàâíîãî ïî- ëîâèíå ïðîäîëæèòåëüíîñòè æèçíè æèâîòíûõ (1 ãîä äëÿ ãðûçóíîâ è êðîëèêîâ; 7 ëåò äëÿ ñîáàê, êîòîâ è îáåçüÿí). F3 = 1 äëÿ ðåïðîäóêòèâíûõ (âîñïðîèçâîäè- òåëüíûõ) èñïûòàíèé, êîòîðûå îõâàòûâàþò âåñü ïåðèîä îðãàíîãåíåçà. F3 = 2 äëÿ èñïûòàíèé â òå÷åíèå 6 ìåñÿöåâ íà ãðûçóíàõ, èëè 3,5 ëåò — íå íà ãðûçóíàõ.
F3 = 5 äëÿ 3-õ ìåñÿ÷íûõ èñïûòàíèé íà ãðû- çóíàõ, èëè 2-õ ëåòíèõ — íå íà ãðûçóíàõ. F3 = 10 äëÿ èñïûòàíèé áîëåå êîðîòêîé ïðî- äîëæèòåëüíîñòè. Äëÿ âñåõ ïðîìåæóòî÷íûõ èñïûòàíèé íåîá- õîäèìî èñïîëüçîâàòü áîëåå âûñîêèé êîýôôèöè- åíò (íàïðèìåð, äëÿ 9-ìåñÿ÷íûõ èñïûòàíèé íà ãðûçóíàõ èñïîëüçóåòñÿ êîýôôèöèåíò = 2). F4 — êîýôôèöèåíò, êîòîðûé ìîæåò ïðèìå- íÿòüñÿ ïðè âûñîêîé òîêñè÷íîñòè ðàñòâîðèòåëÿ, íàïðèìåð, íåãåíîòîêñè÷íîé êàíöåðîãåííîñòè, íåéðîòîêñè÷íîñòè èëè òåðàòîãåííîñòè.  èñïû- òàíèÿõ ðåïðîäóêòèâíîé òîêñè÷íîñòè èñïîëüçó- þòñÿ ñëåäóþùèå êîýôôèöèåíòû: F4 = 1 äëÿ ýìáðèîíàëüíîé òîêñè÷íîñòè, ñâÿ- çàííîé ñ ìàòåðèíñêîé òîêñè÷íîñòüþ (èíòîêñè- êàöèåé); F4 = 5 äëÿ ýìáðèîíàëüíîé òîêñè÷íîñòè (èí- òîêñèêàöèåé), íå ñâÿçàííîé ñ ìàòåðèíñêîé; F4 = 5 äëÿ òåðàòîãåííîãî ýôôåêòà, ñâÿçàííî- ãî ñ ìàòåðèíñêîé èíòîêñèêàöèåé; F4 = 10 äëÿ òåðàòîãåííîãî ýôôåêòà, íå ñâÿ- çàííîãî ñ ìàòåðèíñêîé èíòîêñèêàöèåé. F5 — ïåðåìåííûé êîýôôèöèåíò, êîòîðûé ìîæåò ïðèìåíÿòüñÿ, åñëè ÓÍÍÝ (óðîâåíü, íå âûçûâàþùèé ýôôåêòà) íå áûë óñòàíîâëåí. Êî- ãäà äîñòóïíû òîëüêî äàííûå óðîâíÿ ÌÓÍÝ (óðîâåíü, âûçûâàþùèé ìèíèìàëüíûé ýôôåêò) òî, â çàâèñèìîñòè îò óðîâíÿ òîêñè÷íîñòè, ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ êîýôôèöèåíò âïëîòü äî 10. Äîïóñêàåòñÿ, ÷òî ìàññà òåëà âçðîñëîãî ÷åëî- âåêà ëþáîãî ïîëà ðàâíà 50 êã. Ýòà îòíîñèòåëüíî íåáîëüøàÿ âåëè÷èíà îáåñïå÷èâàåò äîïîëíè- òåëüíûé êîýôôèöèåíò áåçîïàñíîñòè ñòàíäàðò- íîé ìàññå ÷åëîâåêà 60 èëè 70 êã, êîòîðûé ÷àñòî èñïîëüçóåòñÿ â òàêèõ âû÷èñëåíèÿõ. Èçâåñòíî, ÷òî ìíîãèå âçðîñëûå ïàöèåíòû âåñÿò ìåíåå 50 êã, ïîýòîìó â ýòîì ñëó÷àå ïðè îïðåäåëåíèè ÄÑ èñïîëüçóþòñÿ äðóãèå êîýôôèöèåíòû. Åñëè ëåêàðñòâåííîå ñðåäñòâî, ñîäåðæàùåå ðàñòâîðè- òåëü, ïðåäíàçíà÷åíî äëÿ ïåäèàòðèè, òî íåîáõî- äèìî ñäåëàòü êîððåêòèðîâêó íà áîëåå ìåíüøóþ ìàññó òåëà. Êàê ïðèìåð ïðèìåíåíèÿ ýòîãî óðàâíåíèÿ ðàññìîòðèì èñïûòàíèå òîêñè÷íîñòè àöåòîíèò- ðèëà íà ìûøàõ. Óñòàíîâëåíî, ÷òî çíà÷åíèå ÓÍÍÝ — 50,7 ìã/(êã·ñóò). ÄÑ äëÿ àöåòîíèòðè- ëà ïðè ýòîì ðàññ÷èòûâàëè ñëåäóþùèì îáðàçîì: ÄÑ ìã êã ñóò êã ìã ñóò= × × × × × × × = × - - -50 7 50 12 10 5 1 1 4 22 1 1 1, , .  ýòîì ïðèìåðå: F1 = 12, ó÷èòûâàåò ýêñòðàïîëÿöèþ íà ÷åëî- âåêà äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èññëåäîâàíèÿõ íà ìûøàõ; F2 = 10, ó÷èòûâàåò èíäèâèäóàëüíóþ èçìåí- ÷èâîñòü; 527 Òàáëèöà 2.3.2.0.-7. — Çíà÷åíèÿ, èñïîëüçîâàííûå ïðè ðàñ÷åòàõ â äàííîì äîêóìåíòå Ìàññà êðûñû 425 ã Ìàññà áåðåìåííîé êðûñû 330 ã Ìàññà ìûøè 28 ã Ìàññà áåðåìåííîé ìûøè 30 ã Ìàññà ìîðñêîé ñâèíêè 500 ã Ìàññà ìàêàêè-ðåçóñ 2,5 êã Ìàññà êðîëèêà (áåðåìåííîãî èëè íåò) 4 êã Ìàññà ãîí÷åé ñîáàêè (áèãëü) 11,5 êã Äûõàòåëüíûé îáúåì êðûñû 290 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì ìûøè 43 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì êðîëèêà 1440 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì ìîðñêîé ñâèíêè 430 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì ÷åëîâåêà 28800 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì ñîáàêè 9000 ë/ñóò Äûõàòåëüíûé îáúåì îáåçüÿíû 1150 ë/ñóò Ïîòðåáëåíèå âîäû ìûøüþ 5 ìë/ñóò Ïîòðåáëåíèå âîäû êðûñîé 30 ìë/ñóò Ïîòðåáëåíèå ïèùè êðûñîé 30 ã/ñóò F3 = 5, òàê êàê ïðîäîëæèòåëüíîñòü èñïûòà- íèé ñîñòàâèëà òîëüêî 13 íåäåëü; F4 = 1, òàê êàê ñ ñåðüåçíîé òîêñè÷íîñòüþ íå ñòàëêèâàëèñü; F5 = 1, òàê êàê áûë îïðåäåëåí óðîâåíü, íå âûçûâàþùèé ýôôåêòà. Äëÿ ïåðåðàñ÷åòà êîíöåíòðàöèé ãàçîâ, èñ- ïîëüçóåìûõ â äûõàòåëüíûõ (èíãàëÿòîðíûõ) èñ- ïûòàíèÿõ èç ppm â ìã/ë èëè ìã/ì3, èñïîëüçîâàëè óðàâíåíèå äëÿ èäåàëüíîãî ãàçà: PV = nRT. Ðàñ- ñìîòðèì â êà÷åñòâå ïðèìåðà èñïûòàíèå ðåïðî- äóêòèâíîé òîêñè÷íîñòè êðûñû â ðåçóëüòàòå âäûõàíèÿ ÷åòûðåõõëîðèñòîãî óãëåðîäà (Ì.ì. 153,84), îïèñàííîå â Pharmeuropa, ò.9, ¹1, Äî- ïîëíåíèå, àïðåëü 1997, ñòð. S9. n V P RT K = = × × × × × × - - - 300 10 153840 0 082 6 1 1 àòì ìã ìîëü ë àòì ì, îëü K- × =1 298 = = 4615 24 45 189 , , , .
ìã ë ìã/ë Äëÿ ïåðåâîäà â ìã/ì3 èñïîëüçóþò îòíîøåíèå 1000 ë = 1 ì3. 528 203030000-2019 2.3.3.0. Ïðèìåíåíèå àëêîãîëåìåòðè÷åñêèõ òàáëèö Ïðè îïðåäåëåíèè êîíöåíòðàöèè ýòàíîëà â ñïèðòå ýòèëîâîì ðóêîâîäñòâóþòñÿ àëêîãîëåìåò- ðè÷åñêîé òàáëèöåé 4.1.-1. «Ñîîòíîøåíèå ìåæ- äó ïëîòíîñòüþ âîäíî-ñïèðòîâîãî ðàñòâîðà è ñîäåðæàíèåì ýòàíîëà â ðàñòâîðå». Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïîëó÷åíèÿ ñïèðòà ýòè- ëîâîãî îïðåäåëåííîé êîíöåíòðàöèè èç èìåþùå- ãîñÿ ñïèðòà ýòèëîâîãî ðàçëè÷íûõ êîíöåíòðàöèé è âîäû î÷èùåííîé ñëåäóåò ðóêîâîäñòâîâàòüñÿ àëêîãîëåìåòðè÷åñêèìè òàáëèöàìè: òàáëèöà 4.1.-2. «Êîëè÷åñòâî (â ãðàììàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîí- öåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 êã ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % è 92 %»; òàáëèöà 4.1.-3. «Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %»; òàáëèöà 4.1.-4. «Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %»; òàáëèöà 4.1.-5. «Òàáëèöà äëÿ ïîëó÷åíèÿ ñïèð- òà ðàçëè÷íîé êîíöåíòðàöèè ïðè 20 °Ñ»; òàáëèöà 4.1.-6. Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà êîíöåí- òðàöèè îò 96,6 % äî 97,0 %, êîòîðûå íåîáõî- äèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë (ïðè òåìïå- ðàòóðå 20°Ñ) ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 40 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %. Àëêîãîëåìåòðè÷åñêèå òàáëèöû 4.1.-1.-5 ïðèâåäåíû â Ïðèëîæåíèè 4.1 ê ôàðìàêîïåå. 529 203040000-2019 2.3.4.0. Ïîëèìîðôèçì Ïîëèìîðôèçì (èëè êðèñòàëëè÷åñêèé ïîëè- ìîðôèçì) — ýòî ÿâëåíèå, õàðàêòåðíîå äëÿ òâåð- äûõ âåùåñòâ; ýòî ñïîñîáíîñòü âåùåñòâà â òâåð- äîì ñîñòîÿíèè ñóùåñòâîâàòü â ðàçëè÷íûõ êðè- ñòàëëè÷åñêèõ ôîðìàõ ïðè îäíîì è òîì æå õèìè÷åñêîì ñîñòàâå. Òâåðäûå âåùåñòâà, íàõîäÿ- ùèåñÿ â íåêðèñòàëëè÷åñêîé ôîðìå, íàçûâàþòñÿ àìîðôíûìè.  ñëó÷àå åñëè ýòî ÿâëåíèå íàáëþäàåòñÿ ó õè- ìè÷åñêîãî ýëåìåíòà (íàïðèìåð, ñåðû), âìåñòî òåðìèíà «ïîëèìîðôèçì» èñïîëüçóåòñÿ òåðìèí «àëëîòðîïèÿ». Ïðè îïèñàíèè ñîëüâàòîâ (âêëþ÷àÿ ãèäðàòû), â êîòîðûõ ðàñòâîðèòåëü ïðèñóòñòâóåò â êðè- ñòàëëè÷åñêîé ðåøåòêå â ñòåõèîìåòðè÷åñêîé ïðîïîðöèè, èñïîëüçóþò òåðìèí «ïñåâäîïîëè- ìîðôèçì»; ýòîò òåðìèí òàêæå ìîæåò áûòü ïðè- ìåíåí ê âåùåñòâàì, â êîòîðûõ ðàñòâîðèòåëü ïðèñóòñòâóåò â íåïîñòîÿííûõ ïðîïîðöèÿõ. Òàê êàê òåðìèí «ïñåâäîïîëèìîðôèçì» äîïóñêàåò äâîÿêîå òîëêîâàíèå â çàâèñèìîñòè îò îáñòîÿ- òåëüñòâ, ïðè îïèñàíèè òàêèõ âåùåñòâ ïðåäïî÷- òèòåëüíåå èñïîëüçîâàòü òîëüêî òåðìèíû «ñîëü- âàòû» è «ãèäðàòû».  òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåé- íîé ñòàòüå óêàçàíî, ÷òî ñóáñòàíöèÿ îáëàäàåò ïî- ëèìîðôèçìîì, ýòî îçíà÷àåò, ÷òî íàáëþäàåòñÿ èñòèííûé êðèñòàëëè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì, ëèáî íàëè÷èå ñîëüâàòîâ, ëèáî àëëîòðîïèÿ, ëèáî íà- ëè÷èå àìîðôíîé ôîðìû. Èäåíòè÷íîñòü õèìè÷åñêîãî ñîñòàâà ïðåäïî- ëàãàåò, ÷òî âñå êðèñòàëëè÷åñêèå è àìîðôíûå ôîðìû äàííîãî âåùåñòâà ïðîÿâëÿþò îäèíàêî- âûå õèìè÷åñêèå ñâîéñòâà â ðàñòâîðàõ è ðàñïëà- âàõ, îäíàêî â òâåðäîì ñîñòîÿíèè èõ ôèçèêî-õè- ìè÷åñêèå è ôèçè÷åñêèå ñâîéñòâà (ðàñòâîðè- ìîñòü, òâåðäîñòü, ñæèìàåìîñòü, ïëîòíîñòü, òåìïåðàòóðà ïëàâëåíèÿ è äð.), à ñîîòâåòñòâåííî è èõ ðåàêöèîííàÿ ñïîñîáíîñòü è áèîäîñòóï- íîñòü, ìîãóò áûòü ðàçëè÷íûìè. Ïðè íàëè÷èè ó ñîåäèíåíèÿ ïîëèìîðôèçìà ôîðìà ñ íàèáîëåå íèçêîé ñâîáîäíîé ýíòàëüïèåé ïðè äàííûõ òåìïåðàòóðå è äàâëåíèè ÿâëÿåòñÿ òåðìîäèíàìè÷åñêè íàèáîëåå ñòàáèëüíîé. Äðó- ãèå ôîðìû ñîåäèíåíèÿ ïðè ýòîì íàçûâàþò ìåòà- ñòàáèëüíûìè.
Ïðè íîðìàëüíûõ òåìïåðàòóðå è äàâëåíèè ìåòàñòàáèëüíàÿ ôîðìà ìîæåò îñòà- âàòüñÿ íåèçìåííîé èëè ïðåâðàùàòüñÿ â òåðìî- äèíàìè÷åñêè áîëåå ñòàáèëüíóþ. Ïðè ñóùåñòâîâàíèè íåñêîëüêèõ êðèñòàëëè- ÷åñêèõ ôîðì îäíà èç íèõ ïðè äàííûõ òåìïåðà- òóðå è äàâëåíèè ÿâëÿåòñÿ òåðìîäèíàìè÷åñêè áîëåå ñòàáèëüíîé. Äàííàÿ êðèñòàëëè÷åñêàÿ ôîðìà ìîæåò îáðàçîâàòü ôàçó, ñïîñîáíóþ ê äîñ- òèæåíèþ ðàâíîâåñèÿ ñ äðóãèìè òâåðäûìè ôàçà- ìè, æèäêîé è ãàçîâîé ôàçàìè. Åñëè êàæäàÿ êðèñòàëëè÷åñêàÿ ôîðìà áîëåå ñòàáèëüíà â äàííîì òåìïåðàòóðíîì äèàïàçîíå, ïðåâðàùåíèå îäíîé ôîðìû â äðóãóþ ÿâëÿåòñÿ îáðàòèìûì è íàçûâàåòñÿ ýíàíòèîòðîïíûì. Òà- êîé ïåðåõîä õàðàêòåðèçóåòñÿ åäèíûì ðàâíîâå- ñèåì è îïðåäåëåííîé òåìïåðàòóðîé ïåðåõîäà ïðè äàííîì äàâëåíèè. Åñëè òîëüêî îäíà èç ôîðì ïðîÿâëÿåò ñòàáèëüíîñòü ñâûøå ïðåäåëîâ äàííî- ãî òåìïåðàòóðíîãî äèàïàçîíà, ïðåâðàùåíèå ÿâ- ëÿåòñÿ íåîáðàòèìûì èëè ìîíîòðîïíûì. Åñëè ïðåâðàùåíèå îäíîé ïîëèìîðôíîé ôîðìû â äðóãóþ ñîïðîâîæäàåòñÿ íåçíà÷èòåëü- íûì èçìåíåíèåì ýíòàëüïèè, òî â óñëîâèÿõ in vivo ýòè ôîðìû ëåãêî ïåðåõîäÿò äðóã â äðóãà. Ïîýòîìó çàìåíà îäíîé ïîëèìîðôíîé ìîäèôèêà- öèè íà äðóãóþ íå ïðèâîäèò ê ñóùåñòâåííîìó èçìåíåíèþ ñêîðîñòè àáñîðáöèè, à áèîäîñòóï- íîñòü äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà íå ïðåòåðïåâàåò çíà÷èìûõ èçìåíåíèé. Çíà÷èòåëüíûå ðàçëè÷èÿ â ñâîáîäíîé ýíåðãèè ïîëèìîðôíûõ ìîäèôèêàöèé âûçûâàþò çàìåòíûå èçìåíåíèÿ áèîäîñòóïíî- ñòè. Ïðè êðèñòàëëèçàöèè âåùåñòâà èç ðàñòâîðà èëè ðàñïëàâà ïåðâîé îáðàçóåòñÿ íàèìåíåå óñ- òîé÷èâàÿ ôàçà, íàèáîëåå áëèçêàÿ ê ðàñòâîðó ïî âåëè÷èíå ñâîáîäíîé ýíåðãèè. Ïî ýòîé ïðè÷èíå ìåòàñòàáèëüíûå ôîðìû îáëàäàþò ìåíüøèì âíóòðåííèì ñöåïëåíèåì ìîëåêóë, ÷òî îòðàæàåò- ñÿ íà èõ ôèçè÷åñêèõ ñâîéñòâàõ, â ÷àñòíîñòè, â ïîâûøåííîé ðàñòâîðèìîñòè. Òàê êàê ðàñòâî- ðåíèå ÿâëÿåòñÿ ëèìèòèðóþùåé ñòàäèåé â àá- ñîðáöèè äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà èç æåëó- äî÷íî-êèøå÷íîãî òðàêòà, ìåòàñòàáèëüíûå ôîð- ìû îáëàäàþò áîëüøåé áèîäîñòóïíîñòüþ, ÷åì ñòàáèëüíûå ôîðìû, è áîëåå öåëåñîîáðàçíû ïðè ïîëó÷åíèè àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóá- ñòàíöèé. Ê îäíîìó èç ýôôåêòèâíûõ ñðåäñòâ, èí- ãèáèðóþùèõ ïåðåõîä ìåòàñòàáèëüíûõ ôîðì â ñòàáèëüíûå è ïîâûøàþùèõ òåì ñàìûì èõ óñ- òîé÷èâîñòü, îòíîñèòñÿ èñïîëüçîâàíèå ðÿäà âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ (ìåòèëöåëëþëîçà, ïîëèâèíèëïèððîëèäîí, íàòðèÿ àëüãèíàò, ïðîïè- ëåíãëèêîëüàëüãèíàò è äð.). Ïðè èçìåíåíèè óñëîâèé êðèñòàëëèçàöèè (òåìïåðàòóðà, äàâëåíèå, ðàñòâîðèòåëü, êîíöåí- 530 òðàöèÿ, ñêîðîñòü êðèñòàëëèçàöèè, îáðàçîâàíèå çàðîäûøåé êðèñòàëëèçàöèè, ïðèñóòñòâèå ïðè- ìåñåé è èõ êîíöåíòðàöèÿ è ò.ï.) ìîãóò îáðàçî- âûâàòüñÿ ðàçëè÷íûå êðèñòàëëè÷åñêèå ôîðìû èëè ñîëüâàòû. Äëÿ èçó÷åíèÿ ïîëèìîðôèçìà ìîãóò áûòü èñ- ïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå ìåòîäû: – ðåíòãåíîâñêàÿ ïîðîøêîâàÿ äèôðàêòîìåò- ðèÿ; – ðåíòãåíîâñêàÿ äèôðàêòîìåòðèÿ íà îòäåëü- íûõ êðèñòàëëàõ; – òåðìè÷åñêèé àíàëèç (äèôôåðåíöèàëüíàÿ ñêàíèðóþùàÿ êàëîðèìåòðèÿ, òåðìîãðàâèìåò- ðèÿ, òåðìîìèêðîñêîïèÿ); – ìèêðîêàëîðèìåòðèÿ; – àíàëèç ïîãëîùåíèÿ âëàãè; – îïòè÷åñêàÿ è ýëåêòðîííàÿ ìèêðîñêîïèÿ; – ÿäåðíûé ìàãíèòíûé ðåçîíàíñ â òâåðäîì òåëå; – èíôðàêðàñíàÿ ñïåêòðîôîòîìåòðèÿ; – ðàìàíîâñêàÿ ñïåêòðîìåòðèÿ; – èçìåðåíèå ðàñòâîðèìîñòè è õàðàêòåðè- ñòè÷åñêîé ñêîðîñòè ðàñòâîðåíèÿ; – èçìåðåíèå ïëîòíîñòè. Ýòè ìåòîäû ÷àñòî äîïîëíÿþò äðóã äðóãà, ïî- ýòîìó ïðè èññëåäîâàíèè âàæíî èñïîëüçîâàòü íåñêîëüêî èç íèõ. Äèàãðàììû äàâëåíèå/òåìïåðàòóðà è ýíåð- ãèÿ/òåìïåðàòóðà, îñíîâàííûå íà àíàëèòè÷åñêèõ äàííûõ, ÿâëÿþòñÿ öåííûìè èíñòðóìåíòàìè äëÿ áîëåå ïîëíîãî ïîíèìàíèÿ ýíåðãåòè÷åñêèõ âçàè- ìîäåéñòâèé (ýíàíòèîòðîïèÿ, ìîíîòðîïèÿ) è òåðìîäèíàìè÷åñêîé ñòàáèëüíîñòè îòäåëüíûõ ìîäèôèêàöèé ïîëèìîðôíîãî âåùåñòâà.
Äëÿ èññëåäîâàíèé ñîëüâàòîâ ïðåäïî÷òè- òåëüíû äèôôåðåíöèàëüíàÿ ñêàíèðóþùàÿ êàëî- ðèìåòðèÿ è òåðìîãðàâèìåòðèÿ, èñïîëüçóåìûå âìåñòå ñ îïðåäåëåíèåì ðàñòâîðèìîñòè, õàðàêòå- ðèñòè÷åñêîé ñêîðîñòè ðàñòâîðåíèÿ è ðåíòãåíî- ãðàôèåé. Ïðè èññëåäîâàíèè ãèäðàòîâ äëÿ îáíàðóæå- íèÿ çîí îòíîñèòåëüíîé ñòàáèëüíîñòè îïðåäåëÿ- þò èçîòåðìû ñîðáöèè/äåñîðáöèè âîäû.  îáùåì ñëó÷àå ãèäðàòû ìåíüøå ðàñòâîðè- ìû, ÷åì áåçâîäíûå ôîðìû, ïîäîáíî êàê è ñîëü- âàòû ìåíüøå ðàñòâîðèìû â èõ ðàñòâîðèòåëå, ÷åì íåñîëüâàòèðîâàííûå ôîðìû. Óñòàíîâëåíèå âçàèìîñâÿçè êðèñòàëëè÷åñêîé ôîðìû âåùåñòâà è óñëîâèÿìè åå ïîëó÷åíèÿ ÿâ- ëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì ýòàïîì ðàçðàáîòêè òåõíî- ëîãèè ïðîèçâîäñòâà àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷å- ñêîé ñóáñòàíöèè. Íåçíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ óñëîâèé ìîãóò ïðèâåñòè ê ïîëó÷åíèþ ñóáñòàí- öèè ñ ðàçëè÷íûì ñîîòíîøåíèåì ïîëèìîðôíûõ ôîðì èëè íîâûõ ïîëèìîðôíûõ ôîðì. Öåëåíàïðàâëåííîå ïîëó÷åíèå ïîëèìîðô- íûõ ôîðì äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ îñóùåñòâëÿþò ñ ïîìîùüþ ìåòîäîâ ðàâíîâåñíîé è íåðàâíîâåñ- íîé êðèñòàëëèçàöèè. Ìåòîä ðàâíîâåñíîé êðèñòàëëèçàöèè îñíî- âàí íà èçîòåðìè÷åñêîì è èçîêîíöåíòðàöèîííîì èñïàðåíèè ðàñòâîðèòåëÿ èç ðàñòâîðà, íàõîäÿùå- ãîñÿ â ðàâíîâåñèè ñ êðèñòàëëàìè äàííîé ïîëè- ìîðôíîé ôîðìû. Åñëè öåëåâûì ïðîäóêòîì ÿâ- ëÿåòñÿ âûñîêîòåìïåðàòóðíàÿ ìîäèôèêàöèÿ âå- ùåñòâà, òî îáÿçàòåëüíîå óñëîâèå åå ïîëó÷åíèÿ çàêëþ÷àåòñÿ â ïîääåðæàíèè òåìïåðàòóðû êðè- ñòàëëèçàöèè âûøå òåìïåðàòóðû ïåðåõîäà âûñî- êîòåìïåðàòóðíîé ìîäèôèêàöèè â íèçêîòåìïåðà- òóðíóþ. Ïðè ïîëó÷åíèè íèçêîòåìïåðàòóðíîé ôîðìû òåìïåðàòóðó êðèñòàëëèçàöèè ïîääåðæè- âàþò íèæå òåìïåðàòóðû äàííîãî ïðåâðàùåíèÿ. Ñóùåñòâåííîå çíà÷åíèå â ìåòîäå ðàâíîâåñíîé êðèñòàëëèçàöèè èìååò òèï ðàñòâîðèòåëÿ.  ìåòîäå íåðàâíîâåñíîé êðèñòàëëèçàöèè ïðîöåññ îñóùåñòâëÿþò ïðè âûñîêîé òåìïåðàòó- ðå êðèñòàëëèçàöèè, ò.å. ïðè çíà÷èòåëüíûõ ïåðå- ñûùåíèÿõ â ñèñòåìå. Ñ ýòîé öåëüþ îáû÷íî èñ- ïîëüçóþò ñëåäóþùèå ñïîñîáû: – ïîëèòåðìè÷åñêàÿ êðèñòàëëèçàöèÿ; – çàìåíà ðàñòâîðèòåëÿ; – ðàñïûëèòåëüíàÿ ñóøêà; – ñóáëèìàöèîííàÿ ñóøêà. Ïî ñïîñîáó ïîëèòåðìè÷åñêîé êðèñòàëëèçà- öèè ïîëó÷àþò íàñûùåííûé ðàñòâîð àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè ñíà÷àëà ïðè ôèêñèðîâàííîé òåìïåðàòóðå ðàñòâîðèòåëÿ (êàê ïðàâèëî, ïîâûøåííîé), à çàòåì ðåçêî îõëàæäà- þò åãî äî îïðåäåëåííîé òåìïåðàòóðû, âûäåðæè- âàÿ ïðè íåé íåêîòîðîå âðåìÿ. Ïî ñïîñîáó çàìåíû ðàñòâîðèòåëÿ ïîëó÷àþò íàñûùåííûé ðàñòâîð àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷å- ñêîé ñóáñòàíöèè â îðãàíè÷åñêîì ðàñòâîðèòåëå èëè âîäå, à çàòåì äîáàâëÿþò ñîîòâåòñòâåííî âîäó èëè îðãàíè÷åñêèé ðàñòâîðèòåëü.  ðåçóëü- òàòå ðåçêîãî ñíèæåíèÿ ðàñòâîðèìîñòè âåùåñòâà â âîäíî-îðãàíè÷åñêîé ñìåñè èç ðàñòâîðà âûïà- äàþò êðèñòàëëû öåëåâîé ôîðìû. Ïîðÿäîê ââåäåíèÿ ðàñòâîðèòåëÿ îïðåäåëÿåòñÿ ðàñòâîðè- ìîñòüþ âûäåëÿåìîé ïîëèìîðôíîé ôîðìû. Âàæ- íûì óñëîâèåì ÿâëÿåòñÿ òàêæå âûáîð òåìïåðàòó- ðû êðèñòàëëèçàöèè â çàâèñèìîñòè îò õàðàêòåðà 531 ïîëèìîðôíîé ìîäèôèêàöèè (âûñîêî- èëè íèç- êîòåìïåðàòóðíàÿ ìîäèôèêàöèÿ). Ñïîñîá ðàñïûëèòåëüíîé ñóøêè çàêëþ÷àåòñÿ â äèñïåðãèðîâàíèè èñõîäíîãî ðàñòâîðà â ïîòîê ãàçîòåïëîíîñèòåëÿ.  çàâèñèìîñòè îò òåìïåðà- òóðû òåïëîíîñèòåëÿ, ñêîðîñòè åãî ïîäà÷è è òèïà ðàñòâîðèòåëÿ ñîçäàþò îïðåäåëåííóþ ñêî- ðîñòü èñïàðåíèÿ ðàñòâîðèòåëÿ, îáåñïå÷èâàþ- ùóþ çàäàííóþ ñòåïåíü ïåðåñûùåíèÿ ðàñòâîðà. Ïðè óêàçàííûõ óñëîâèÿõ ëåãêî îáðàçóþòñÿ ìå- òàñòàáèëüíûå ìîäèôèêàöèè â ìîíîòðîïíûõ ñèñòåìàõ. Îäíàêî äëÿ ïðåäîòâðàùåíèÿ óñòàíîâ- ëåíèÿ òåðìîäèíàìè÷åñêîãî ðàâíîâåñèÿ ïðîöåññ ïðîâîäÿò äîñòàòî÷íî áûñòðî, èñïîëüçóÿ íåáîëü- øèå êîëè÷åñòâà èñõîäíîãî ðàñòâîðà. Ñïîñîá ñóáëèìàöèîííîé ñóøêè îñíîâàí íà ñóáëèìàöèè ðàñòâîðèòåëÿ èç ïðåäâàðèòåëüíî çàìîðîæåííîãî ðàñòâîðà. Îïðåäåëÿþùåå çíà÷å- íèå èìåþò òèï ðàñòâîðèòåëÿ, ñêîðîñòü çàìîðà- æèâàíèÿ, êîíöåíòðàöèÿ èñõîäíîãî ðàñòâîðà è óñëîâèÿ ëèîôèëèçàöèè.
Òàêèì îáðàçîì, ïðè ïîëó÷åíèè ïîëèìîðô- íûõ ôîðì ñ îïòèìàëüíûìè òåðàïåâòè÷åñêèìè ïàðàìåòðàìè ïðåäïî÷òåíèå îòäàþò òåì ìåòî- äàì, êîòîðûå îáåñïå÷èâàþò ëó÷øóþ ðàñòâîðè- ìîñòü è ñïîñîáíîñòü ê âñàñûâàíèþ, ïðåâðàùå- íèþ è âçàèìîäåéñòâèþ â îðãàíèçìå, ïðèäàþò èì ñïåöèôè÷åñêóþ àäñîðáöèþ â íåêîòîðûõ îð- ãàíàõ è òêàíÿõ, à òàêæå îïðåäåëåííóþ ñêîðîñòü è ñòåïåíü ýëèìèíàöèè èç îðãàíèçìà. 532 203050000-2019 2.3.5.0. Êîíòðîëü ïðèìåñåé â ñóáñòàíöèÿõ äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ÂÂÅÄÅÍÈÅ ×àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè íà ñóáñòàí- öèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ðàçðà- áîòàíû ñ öåëüþ îáåñïå÷åíèÿ èõ ïðèåìëåìîãî êà÷åñòâà äëÿ ïîòðåáèòåëåé. Ðîëü Ôàðìàêîïåè â çàùèòå îáùåñòâåííîãî çäîðîâüÿ çàêëþ÷àåòñÿ â ñîîòâåòñòâóþùåì êîíòðîëå ïðèìåñåé, ðåãëà- ìåíòèðóåìîì ÷àñòíûìè ôàðìàêîïåéíûìè ñòàòüÿìè. Ôàðìàêîïåéíîå êà÷åñòâî îñíîâàíî íà äîñòèæåíèÿõ íàó÷íîãî ïðîãðåññà, òåõíè÷åñêîé îáåñïå÷åííîñòè è ðåãóëÿòîðíûõ òðåáîâàíèÿõ. Òðåáîâàíèÿ, êàñàþùèåñÿ ïðèìåñåé, äàþòñÿ â ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ è â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìà- öåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, êîòîðûå äîïîëíÿþò äðóã äðóãà: ÷àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè îï- ðåäåëÿþò êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè äëÿ ïðèìå- ñåé, à îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ óêàçûâàåò íà íåîáõîäèìîñòü êâàëèôèêàöèè, èäåíòèôèêà- öèè è îïèñàíèÿ ëþáûõ îðãàíè÷åñêèõ ïðèìåñåé, êîòîðûå ïðèñóòñòâóþò â àêòèâíûõ ñóáñòàíöèÿõ (ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèÿõ). Ïîðîãè èíôîðìèðîâàíèÿ, èäåíòèôèêàöèè è êâàëèôèêàöèè, ñîäåðæàùèåñÿ â îáùåé ôàðìà- êîïåéíîé ñòàòüå Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè- ÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, ïðèìåíÿþòñÿ êî âñåì ðîä- ñòâåííûì ïðèìåñÿì. Îäíàêî åñëè ÷àñòíàÿ ôàð- ìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ íå ñîäåðæèò èñïûòàíèÿ ïî êîëè÷åñòâåííîìó îïðåäåëåíèþ ðîäñòâåííûõ ïðèìåñåé, ëþáûå íîâûå ïðèìåñè, ïðèñóòñòâóþ- ùèå âûøå óñòàíîâëåííîãî ïîðîãà, ìîãóò áûòü íå âûÿâëåíû, òàê êàê èñïûòàíèå íå ïîçâîëÿåò èõ îïðåäåëÿòü. Òðåáîâàíèÿ ðàçäåëà «Ðîäñòâåííûå ïðèìå- ñè» îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, îñîáåííî êàñàþùèåñÿ ïðåäåëüíîãî ñîäåðæàíèÿ ïðèìå- ñåé, íå ïðèìåíÿþòñÿ ê âñïîìîãàòåëüíûì âåùå- ñòâàì; òàêæå ýòè òðåáîâàíèÿ íå ðàñïðîñòðàíÿ- þòñÿ íà: áèîëîãè÷åñêèå è áèîòåõíîëîãè÷åñêèå ïðîäóêòû; ïåïòèäû; îëèãîíóêëåîòèäû; ðàäèî- ôàðìàöåâòè÷åñêèå ïðåïàðàòû; ïðîäóêòû ôåð- ìåíòàöèè è ïîëó÷åííûå èç íèõ ïîëóñèíòåòè÷å- ñêèå ïðîäóêòû; ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà íà îñ- íîâå ëåêàðñòâåííîãî ðàñòèòåëüíîãî ñûðüÿ è íåî÷èùåííûå ïðîäóêòû æèâîòíîãî è ðàñòèòåëü- íîãî ïðîèñõîæäåíèÿ. Íåñìîòðÿ íà íåïðèìåíè- ìîñòü ê íèì ïîðîãîâ ñîäåðæàíèÿ ïðèìåñåé, óñòàíîâëåííûõ â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå, îáùàÿ êîíöåïöèÿ èíôîðìèðîâàíèÿ, èäåíòèôè- êàöèè (ïî âîçìîæíîñòè) è êâàëèôèêàöèè ïðè- ìåñåé â ðàâíîé ñòåïåíè ïðèãîäíà äëÿ âñåõ êëàñ- ñîâ óêàçàííûõ ïðîäóêòîâ. ÎÑÍÎÂÀÍÈß ÄËß ÐÀÇÐÀÁÎÒÊÈ ×ÀÑÒÍÛÕ ÑÒÀÒÅÉ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÈ ÑÎÞÇÀ ×àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè ðàçðàáîòà- íû äëÿ ñóáñòàíöèé, êîòîðûå âõîäÿò â ñîñòàâ ëå- êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, çàðåãèñòðèðîâàííûõ êîìïåòåíòíûì óïîëíîìî÷åííûì îðãàíîì, ïî- ýòîìó ýòè ñòàòüè íå îáÿçàòåëüíî îõâàòûâàþò âñå ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíå- íèÿ, ïðåäñòàâëåííûå íà ìèðîâîì ðûíêå. Îðãàíè÷åñêèå è íåîðãàíè÷åñêèå ïðèìåñè â ñóáñòàíöèÿõ, îöåíêà êîòîðûõ ïðîâåäåíà êîìïå- òåíòíûì óïîëíîìî÷åííûì îðãàíîì, êâàëèôè- öèðóþò íà îñíîâàíèè äàííûõ î áåçîïàñíîñòè ìàêñèìàëüíîãî äîïóñòèìîãî ñîäåðæàíèÿ (ìàê- ñèìàëüíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà), çà èñêëþ÷åíèåì íî- âûõ äàííûõ î áåçîïàñíîñòè, êîòîðûå ñòàíîâÿò- ñÿ äîñòóïíûìè ïîñëå ïîäòâåðæäåíèÿ ðåçóëüòà- òîâ îöåíêè áîëåå íèçêèõ äîïóñòèìûõ íîðì.
Îñíîâíàÿ ÷àñòü ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòåé íà ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ãàðìîíèçèðîâàíà ñ òðåáîâàíèÿìè ÷àñòíûõ ñòàòåé Åâðîïåéñêîé Ôàðìàêîïåè, êîòî- ðûå, â ñâîþ î÷åðåäü, ðàçðàáàòûâàþòñÿ ãðóïïà- ìè ýêñïåðòîâ è ðàáî÷èìè ãðóïïàìè, ñîòðóäíè- ÷àþùèìè ñ åâðîïåéñêèìè íàöèîíàëüíûìè ôàð- ìàêîïåéíûìè îðãàíàìè, êîìïåòåíòíûìè îðãàíàìè ïî ìàðêåòèíãó, íàöèîíàëüíûìè êîí- òðîëüíûìè ëàáîðàòîðèÿìè è ëàáîðàòîðèåé Åâ- ðîïåéñêîé Ôàðìàêîïåè ïðè ñîäåéñòâèè èñïîëü- çóþùèõ ýòè ñóáñòàíöèè ïðîèçâîäèòåëåé è/èëè ïîñòàâùèêîâ. ÊÎÍÒÐÎËÜ ÏÐÈÌÅÑÅÉ Â ÑÓÁÑÒÀÍÖÈßÕ ÄËß ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÎÃÎ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß Êà÷åñòâî ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêî- ãî ïðèìåíåíèÿ, ñâÿçàííîå ñ ñîäåðæàíèåì ïðè- ìåñåé, êîíòðîëèðóþò íàáîðîì èñïûòàíèé, ïðè- âåäåííûõ â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå. Äàííûå èñïûòàíèÿ ïðåäíàçíà÷åíû äëÿ îöåíêè 533 êàê îðãàíè÷åñêèõ, òàê è íåîðãàíè÷åñêèõ ïðèìå- ñåé, âàæíûõ ñ òî÷êè çðåíèÿ èñòî÷íèêîâ ïðîèñ- õîæäåíèÿ àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàí- öèé äëÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Êîíòðîëü îñòàòî÷íûõ ðàñòâîðèòåëåé ïðåäó- ñìàòðèâàåòñÿ â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíå- íèÿ è îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.3.2.0. Îñ- òàòî÷íûå êîëè÷åñòâà îðãàíè÷åñêèõ ðàñòâîðè- òåëåé. Ñóáñòàíöèÿ äîëæíà ñîïðîâîæäàòüñÿ èí- ôîðìàöèåé î êîíòðîëèðóåìûõ îñòàòî÷íûõ ðàñòâîðèòåëÿõ, óñòàíîâëåííûõ êðèòåðèÿõ ïðè- åìëåìîñòè è âàëèäèðîâàííûõ ìåòîäèêàõ êîí- òðîëÿ (åñëè îíè îòëè÷àþòñÿ îò îïèñàííûõ â îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.1.4.19. Èäåíòèôè- êàöèÿ è êîíòðîëü îñòàòî÷íûõ ðàñòâîðèòåëåé). Êàê ïðàâèëî, ÷àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòà- òüè íà îðãàíè÷åñêèå õèìè÷åñêèå ñóáñòàíöèè âêëþ÷àþò èñïûòàíèå «Ðîäñòâåííûå ïðèìåñè», êîòîðîå ïðîâîäèòñÿ â îòíîøåíèè ñîîòâåòñòâóþ- ùèõ îðãàíè÷åñêèõ ïðèìåñåé. Åñëè èñïûòàíèå «Ðîäñòâåííûå ïðèìåñè» íå ïîçâîëÿåò êîíòðîëè- ðîâàòü êîíêðåòíóþ ïðèìåñü èëè åñòü îñîáûå ïðè÷èíû (íàïðèìåð, áåçîïàñíîñòü), òðåáóþùèå ñïåöèàëüíîãî êîíòðîëÿ, òî îíî ìîæåò äîïîë- íÿòüñÿ ñïåöèôè÷åñêèìè èñïûòàíèÿìè. Åñëè â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå îò- ñóòñòâóåò èñïûòàíèå «Ðîäñòâåííûå ïðèìåñè» (èëè ýêâèâàëåíòíîå èñïûòàíèå), íî ïðè ýòîì ïðèâåäåíû ñïåöèôè÷åñêèå èñïûòàíèÿ, ïîòðåáè- òåëü ñóáñòàíöèè äîëæåí, òåì íå ìåíåå, îáåñïå- ÷èòü ñîîòâåòñòâóþùèé êîíòðîëü îðãàíè÷åñêèõ ïðèìåñåé. Ïðèìåñè, ïðèñóòñòâóþùèå â êîëè÷å- ñòâå âûøå ïîðîãà èäåíòèôèêàöèè äîëæíû áûòü èäåíòèôèöèðîâàíû (ïî âîçìîæíîñòè), è, ïðè îòñóòñòâèè äðóãîãî îáîñíîâàíèÿ, ïðèìåñè, ïðè- ñóòñòâóþùèå â êîëè÷åñòâå âûøå ïîðîãà êâàëè- ôèêàöèè —äîëæíû áûòü êâàëèôèöèðîâàíû (ñì. òàêæå ðàçäåë äàííîé ñòàòüè «Ðåêîìåíäàöèè ïî èñïîëüçîâàíèþ ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòåé íà àêòèâíûå ôàðìàöåâòè÷åñêèå ñóáñòàíöèè»).  òåõ ñëó÷àÿõ, êîãäà ÷àñòíàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ îõâàòûâàåò ñóáñòàíöèè ñ ðàçëè÷íûìè ïðîôèëÿìè ïðèìåñåé, òî îíà ìîæåò âêëþ÷àòü ëèáî åäèíñòâåííîå èñïûòàíèå äëÿ êîíòðîëÿ âñåõ ðîäñòâåííûõ ïðèìåñåé, óïîìèíàåìûõ â ðàçäåëå «Ïðèìåñè», ëèáî íåñêîëüêî èñïûòàíèé äëÿ êîíòðîëÿ âñåõ èçâåñòíûõ ïðîôèëåé ïðèìå- ñåé. Ñîîòâåòñòâèå òðåáîâàíèÿì ìîæåò áûòü óñ- òàíîâëåíî òîëüêî ïóòåì âûïîëíåíèÿ èñïûòà- íèé, ñîîòâåòñòâóþùèõ èçâåñòíîìó ïðîôèëþ ïðèìåñåé â ñóáñòàíöèè äàííîãî èñòî÷íèêà ïðî- èñõîæäåíèÿ. Óêàçàíèÿ ïî êîíòðîëþ ïðèìåñåé ìîãóò áûòü âêëþ÷åíû â ðàçäåë «Ïðîèçâîäñòâî» ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè, íàïðèìåð, êîãäà îäíà àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà, ïîäõîäÿùàÿ äëÿ êîí- òðîëÿ äàííîé ïðèìåñè, äîëæíà âûïîëíÿòüñÿ ïðîèçâîäèòåëåì, ââèäó åå ÷ðåçâû÷àéíîé òåõíè- ÷åñêîé ñëîæíîñòè äëÿ îáùåãî èñïîëüçîâàíèÿ, èëè íåïðèìåíèìîñòè ê êîíòðîëþ ãîòîâîé ïðî- äóêöèè àêòèâíîé ñóáñòàíöèè è/èëè êîãäà âàëè- äàöèÿ ïðîèçâîäñòâåííîãî ïðîöåññà (âêëþ÷àÿ ñòàäèþ î÷èñòêè) áóäåò îáåñïå÷èâàòü äîñòàòî÷- íûé êîíòðîëü.
ÐÀÇÄÅË «ÏÐÈÌÅÑÈ»  ×ÀÑÒÍÛÕ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÉÍÛÕ ÑÒÀÒÜßÕ ÍÀ ÀÊÒÈÂÍÛÅ ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÓÁÑÒÀÍÖÈÈ Ðàçäåë ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè «Ïðèìåñè» âêëþ÷àåò ïðèìåñè (ñ óêàçàíèåì ñòðóêòóðíîé ôîðìóëû è õèìè÷åñêîãî íàçâàíèÿ, åñëè ýòî âîçìîæíî) îáû÷íî îðãàíè÷åñêîãî ïðî- èñõîæäåíèÿ, îáíàðóæèâàåìûå â èñïûòàíèè, îïèñàííîì â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå. Ðàçäåë îñíîâàí íà èíôîðìàöèè, äîñòóïíîé íà âðåìÿ ðàçðàáîòêè èëè ïåðåñìîòðà ÷àñòíîé ôàð- ìàêîïåéíîé ñòàòüè, è íå îáÿçàòåëüíî ÿâëÿåòñÿ èñ÷åðïûâàþùèì. Ðàçäåë âêëþ÷àåò ñïåöèôèöè- ðîâàííûå è, ãäå ýòî óêàçàíî, äðóãèå îáíàðóæè- âàåìûå ïðèìåñè. Ñïåöèôèöèðîâàííûå ïðèìåñè èìåþò êðèòå- ðèè ïðèåìëåìîñòè, íå ïðåâûøàþùèå òàêîâûõ, óòâåðæäåííûõ êîìïåòåíòíûì óïîëíîìî÷åííûì îðãàíîì. Äðóãèå îáíàðóæèâàåìûå ïðèìåñè ïðåäñòàâ- ëÿþò ñîáîé ïîòåíöèàëüíûå ïðèìåñè ñ óñòàíîâ- ëåííîé õèìè÷åñêîé ñòðóêòóðîé, íî îáû÷íî íå îáíàðóæèâàåìûå â êîëè÷åñòâàõ âûøå ïîðîãà èäåíòèôèêàöèè â ñóáñòàíöèÿõ, èñïîëüçóåìûõ ïðè ïðîèçâîäñòâå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ.  ðàçäåëå «Ïðèìåñè» îíè ïðèâîäÿòñÿ äëÿ èíôîð- ìàöèè. Åñëè â àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí- öèè îáíàðóæåíà ïðèìåñü, îòëè÷íàÿ îò ñïåöèôè- öèðîâàííîé ïðèìåñè, ïîòðåáèòåëü ñóáñòàíöèè äîëæåí ïðîâåðèòü, ïîäëåæèò ëè íàéäåííàÿ ïðè- ìåñü èäåíòèôèêàöèè/êâàëèôèêàöèè ïðèìåñåé â çàâèñèìîñòè îò åå ñîäåðæàíèÿ, ïðèðîäû, ìàêñè- ìàëüíî äîïóñòèìîé ñóòî÷íîé äîçû è ñîîòâåòñò- 534 âóþùåãî ïîðîãà èäåíòèôèêàöèè/êâàëèôèêàöèè ñîãëàñíî ðàçäåëó «Ðîäñòâåííûå ïðèìåñè» îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ. ÈÍÒÅÐÏÐÅÒÀÖÈß ÈÑÏÛÒÀÍÈß ÍÀ ÐÎÄÑÒÂÅÍÍÛÅ ÏÐÈÌÅÑÈ Â ×ÀÑÒÍÛÕ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÉÍÛÕ ÑÒÀÒÜßÕ ÍÀ ÀÊÒÈÂÍÛÅ ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÓÁÑÒÀÍÖÈÈ ×àñòíóþ ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ íà ñóá- ñòàíöèþ äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ñëåäóåò ÷èòàòü è èíòåðïðåòèðîâàòü âî âçàèìî- ñâÿçè ñ îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüåé Ñóá- ñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ.  ñëó÷àå, åñëè óêàçûâàåòñÿ îáùèé êðèòåðèé ïðèåìëåìîñòè äëÿ ïðèìåñåé («ëþáàÿ äðóãàÿ ïðèìåñü», «äðóãèå ïðèìåñè», «ëþáàÿ ïðè- ìåñü»), ýêâèâàëåíòíûé íîìèíàëüíîìó ñîäåðæà- íèþ, áîëüøèé ÷åì ñîîòâåòñòâóþùèé ïîðîã èäåíòèôèêàöèè (ñì. îáùèé ðàçäåë Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ), òî îí ïðè- ìåíèì òîëüêî äëÿ ñïåöèôèöèðîâàííûõ ïðèìå- ñåé, óêàçàííûõ â ðàçäåëå «Ïðèìåñè». Íåîáõîäè- ìîñòü èäåíòèôèêàöèè (êîãäà ýòî ïðåäñòàâëÿåò- ñÿ âîçìîæíûì), îïèñàíèÿ, ñïåöèôèêàöèè è êâàëèôèêàöèè äðóãèõ ïðèìåñåé, êîòîðûå ïðè- ñóòñòâóþò â ñóáñòàíöèè, äîëæíà ðàññìàòðèâàòü- ñÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ òðåáîâàíèÿìè îáùåé ôàðìà- êîïåéíîé ñòàòüè. Îòâåòñòâåííîñòü çà îáîñíî- âàííîñòü êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè äëÿ ïðèìåñåé, íå óêàçàííûõ â ðàçäåëå «Ïðèìåñè», è äëÿ ïðèìåñåé, îáîçíà÷åííûõ êàê «äðóãèå îáíà- ðóæèâàåìûå ïðèìåñè», íåñåò èñïîëüçóþùàÿ ýòó ñóáñòàíöèþ îðãàíèçàöèÿ. Êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè äëÿ èñïûòàíèÿ íà ðîäñòâåííûå ïðèìåñè ïðåäñòàâëåíû â ðàçëè÷- íûõ âàðèàíòàõ â ñóùåñòâóþùèõ ÷àñòíûõ ñòà- òåé.  êà÷åñòâå âñïîìîãàòåëüíîãî ñðåäñòâà ïðè èíòåðïðåòàöèè îáùèõ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè è èõ îòíîøåíèÿ ê ðàçäåëó «Ïðèìåñè» ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ñõåìà ïðèíÿòèÿ ðåøåíèé (ðèñóíîê 2.3.5.0.-1). Îáùèå êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè äëÿ «äðó- ãèõ» ïðèìåñåé â ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòü- ÿõ âûðàæàþòñÿ ðàçëè÷íûìè ñïîñîáàìè: «ëþáàÿ äðóãàÿ ïðèìåñü», «äðóãèå ïðèìåñè», «ëþáàÿ ïðèìåñü», «ëþáîå ïÿòíî», è ò.ä. Îáùèå êðèòå- ðèè ïðèåìëåìîñòè ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ ëèáî òîëüêî ê îïðåäåëåííûì ñïåöèôèöèðîâàííûì ïðèìåñÿì — ëèáî ê íåñïåöèôèöèðîâàííûì è îïðåäåëåííûì ñïåöèôèöèðîâàííûì ïðèìåñÿì â çàâèñèìîñòè îò ïðèðîäû àêòèâíîé ôàðìàöåâ- òè÷åñêîé ñóáñòàíöèè è ïðèìåíÿåìîãî ïîðîãà èäåíòèôèêàöèè.
ÐÅÊÎÌÅÍÄÀÖÈÈ ÏÎ ÈÑÏÎËÜÇÎÂÀÍÈÞ ×ÀÑÒÍÛÕ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÉÍÛÕ ÑÒÀÒÅÉ ÍÀ ÀÊÒÈÂÍÛÅ ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÑÓÁÑÒÀÍÖÈÈ ×àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè ðåãëàìåíòè- ðóþò ïîäõîäÿùåå êà÷åñòâî ñóáñòàíöèé ñ òåìè ïðîôèëÿìè ïðèìåñåé, êîòîðûå ó÷èòûâàëèñü â ïðîöåññå èõ ðàçðàáîòêè è/èëè ïåðåñìîòðà. Ïðî- âåðêà òîãî, ÷òî ÷àñòíàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ îáåñïå÷èâàåò ñîîòâåòñòâóþùèõ êîíòðîëü ïðè- ìåñåé â ñóáñòàíöèÿõ äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ èç äàííîãî èñòî÷íèêà ïðîèñõîæäå- íèÿ, âõîäèò â îáÿçàííîñòè ïîòðåáèòåëÿ. ×àñòíàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ ñ èñïûòàíè- åì «Ðîäñòâåííûå ïðèìåñè», îñíîâàííûì íà êî- ëè÷åñòâåííîì ìåòîäå îïðåäåëåíèÿ (íàïðèìåð, æèäêîñòíàÿ õðîìàòîãðàôèÿ, ãàçîâàÿ õðîìàòî- ãðàôèÿ è êàïèëëÿðíûé ýëåêòðîôîðåç) îáåñïå÷è- âàåò ñîîòâåòñòâóþùèé êîíòðîëü ïðèìåñåé â ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ èç äàííîãî èñòî÷íèêà ïðîèñõîæäåíèÿ, åñëè ïðè- ìåñè, ïðèñóòñòâóþùèå â êîëè÷åñòâàõ, ïðåâû- øàþùèõ ñîîòâåòñòâóþùèé ïîðîã èäåíòèôèêà- öèè, ÿâëÿþòñÿ ñïåöèôèöèðîâàííûìè ïðèìåñÿ- ìè, óêàçàííûìè â ðàçäåëå «Ïðèìåñè». Åñëè ñóáñòàíöèÿ ñîäåðæèò ïðèìåñè, îòëè÷- íûå îò óêàçàííûõ â ðàçäåëå «Ïðèìåñè», íåîáõî- äèìî ïðîâåðèòü âîçìîæíîñòü îáíàðóæåíèÿ ýòèõ ïðèìåñåé ïðè ïîìîùè ìåòîäèêè, îïèñàííîé â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå; â ïðîòèâíîì ñëó÷àå íåîáõîäèìî ðàçðàáîòàòü íîâóþ ìåòîäè- êó îïðåäåëåíèÿ è âíåñòè ïðåäëîæåíèå î ïåðå- ñìîòðå ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè.  çàâè- ñèìîñòè îò íàéäåííîãî ñîäåðæàíèÿ è ïðåäëî- æåííûõ ïðåäåëüíûõ çíà÷åíèé íåîáõîäèìî ðàññìîòðåòü âîïðîñ îá èäåíòèôèêàöèè è/èëè êâàëèôèêàöèè ýòèõ ïðèìåñåé. Åñëè îäíà ìåòîäèêà èñïûòàíèÿ íàðîäñòâåí- íûå ïðèìåñè ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ ðàçëè÷íûõ ïðî- ôèëåé ïðèìåñåé, òî â ñåðòèôèêàòå àíàëèçà íå- îáõîäèìî óêàçûâàòü ïðèìåñè òîëüêî èçâåñòíîãî ïðîôèëÿ ñóáñòàíöèè èç îäíîãî èñòî÷íèêà, çà èñ- êëþ÷åíèåì ñëó÷àåâ, êîãäà äåðæàòåëü ðåãèñòðà- 535 öèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ èñïîëüçóåò àêòèâíûå ôàðìàöåâòè÷åñêèå ñóáñòàíöèè ñ ðàçëè÷íûìè ïðîôèëÿìè ïðèìåñåé. ÈÄÅÍÒÈÔÈÊÀÖÈß ÏÐÈÌÅÑÅÉ (ÑÎÎÒÍÅÑÅÍÈÅ ÏÈÊÎÂ) Åñëè äëÿ ïðèìåñè â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå óêàçàíî èíäèâèäóàëüíîå ïðåäåëüíîå çíà- ÷åíèå, ÷àñòî íåîáõîäèìî ïðèâåñòè îïèñàíèå ñïîñîáà åå èäåíòèôèêàöèè, íàïðèìåð, ñ èñïîëü- çîâàíèåì ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà, ðåïðåçåíòàòèâ- íîãî îáðàçöà õðîìàòîãðàììû èëè îòíîñèòåëü- íîãî óäåðæèâàíèÿ. Ïîòðåáèòåëü ñóáñòàíöèè ìî- æåò, ïðè íåîáõîäèìîñòè, èäåíòèôèöèðîâàòü ïðèìåñè, îòëè÷íûå îò òåõ, äëÿ êîòîðûõ â ÷àñò- íîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå ïðåäóñìîòðåíû ñïî- ñîáû èäåíòèôèêàöèè, íàïðèìåð, ïðîâåðèòü 536 Ðèñóíîê 2.3.5.0.-1. — Ñõåìà ïðèíÿòèÿ ðåøåíèé äëÿ òðàêòîâêè îáùèõ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè äëÿ «äðóãèõ» ïðèìåñåé â ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ * Òðåáîâàíèÿ ýòîãî ðàçäåëà ïðèìåíÿþòñÿ ê àêòèâíûì ôàðìàöåâòè÷åñêèì ñóáñòàíöèÿì, çà èñêëþ÷åíèåì áèî- ëîãè÷åñêèõ è áèîòåõíîëîãè÷åñêèõ ïðîäóêòîâ; ïåïòèäîâ; îëèãîíóêëåîòèäîâ; ðàäèîôàðìàöåâòè÷åñêèõ ïðåïàðà- òîâ; ïðîäóêòîâ ôåðìåíòàöèè è ïîëó÷åííûõ èç íèõ ïîëóñèíòåòè÷åñêèõ ïðîäóêòîâ; íåî÷èùåííûõ ïðîäóêòîâ æèâîòíîãî è ðàñòèòåëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ; ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ íà îñíîâå ëåêàðñòâåííîãî ðàñòèòåëüíîãî ñûðüÿ. ïðèãîäíîñòü ñïåöèôèêàöèè äëÿ äàííîãî ïðîôè- ëÿ ïðèìåñåé ïðè ñðàâíåíèè ñ ïðèâåäåííûì â ðàçäåëå «Ïðèìåñè». Òàê êàê Ôàðìàêîïåÿ íå ïðå- äóñìàòðèâàåò èñïîëüçîâàíèå äëÿ ýòèõ öåëåé ñòàíäàðòíûõ îáðàçöîâ, ðåïðåçåíòàòèâíûõ îá- ðàçöîâ õðîìàòîãðàìì èëè èíôîðìàöèè îá îòíî- ñèòåëüíîì óäåðæèâàíèè, êðîìå óêàçàííûõ â ÷à- ñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå, ïîòðåáèòåëè ñóá- ñòàíöèè äîëæíû èñïîëüçîâàòü äëÿ èäåíòèôèêà- öèè äîñòóïíûå íàó÷íûå ìåòîäû/ñïîñîáû.
ÍÎÂÛÅ ÏÐÈÌÅÑÈ/ÑÏÅÖÈÔÈÖÈÐÎÂÀÍÍ ÛÅ ÏÐÈÌÅÑÈ Ñ ÑÎÄÅÐÆÀÍÈÅÌ ÂÛØÅ ÑÏÅÖÈÔÈÖÈÐÎÂÀÍÍÎÃÎ ÏÐÅÄÅËÀ  ñëó÷àå åñëè íîâûé ïðîèçâîäñòâåííûé ïðîöåññ èëè èçìåíåíèå â óòâåðæäåííîì ïðî- öåññå âåäóò ê âîçíèêíîâåíèþ íîâîé ïðèìåñè, íåîáõîäèìî âûïîëíèòü óñëîâèÿ îáùåé ôàðìà- êîïåéíîé ñòàòüè Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìàöåâòè- ÷åñêîãî èñïîëüçîâàíèÿ îòíîñèòåëüíî èäåíòèôè- êàöèè è êâàëèôèêàöèè, à òàêæå ïðîâåðèòü ïðè- ãîäíîñòü ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè äëÿ êîíòðîëÿ òàêîé ïðèìåñè. Ñåðòèôèêàò ñîîòâåò- ñòâèÿ ñóáñòàíöèè èç äàííîãî èñòî÷íèêà ÿâëÿåò- ñÿ ïîäòâåðæäåíèåì òîãî, ÷òî íîâóþ ïðèìåñü êîíòðîëèðóþò íàäëåæàùèì îáðàçîì èëè ñåðòè- ôèêàò ñîäåðæèò ìåòîäèêó êîíòðîëÿ ñ óñòàíîâ- ëåííûìè êðèòåðèÿìè ïðèåìëåìîñòè. Ïîñëåä- íèé ñëó÷àé òðåáóåò ïåðåñìîòðà ÷àñòíîé ôàðìà- êîïåéíîé ñòàòüè.  ñëó÷àå åñëè íîâûé ïðîèçâîäñòâåííûé ïðîöåññ èëè èçìåíåíèå â óòâåðæäåííîì ïðî- öåññå ïðèâîäÿò ê óâåëè÷åíèþ ñîäåðæàíèÿ ñïå- öèôèöèðîâàííîé ïðèìåñè âûøå çàäàííîãî ïðå- äåëà, íåîáõîäèìî ïðèìåíèòü òðåáîâàíèÿ îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè Ñóáñòàíöèè äëÿ ôàðìà- öåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ îòíîñèòåëüíî êâàëè- ôèêàöèè. ÂÛÐÀÆÅÍÈÅ ÊÐÈÒÅÐÈÅ ÏÐÈÅÌËÅÌÎÑÒÈ Êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè ïî ñîäåðæàíèþ ðîäñòâåííûõ ïðèìåñåé â ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåé- íûõ ñòàòüÿõ âûðàæàþòñÿ ëèáî â âèäå ñðàâíåíèÿ ïëîùàäåé ïèêîâ (ñðàâíèòåëüíûå èñïûòàíèÿ), ëèáî â âèäå ÷èñëîâûõ çíà÷åíèé ÕÐÎÌÀÒÎÃÐÀÔÈ×ÅÑÊÈÅ ÌÅÒÎÄÛ Ðàçëè÷íûå âîïðîñû êîíòðîëÿ ïðèìåñåé îñ- âåùåíû â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.1.2.36 Õðîìàòîãðàôè÷åñêèå ìåòîäû ðàçäåëåíèÿ. 537 203060000-2019 2.3.6.0. Ðàçäåë «Ñâîéñòâà» â ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ Ñâåäåíèÿ â ðàçäåëå «Ñâîéñòâà» íå äîëæíû ðàññìàòðèâàòüñÿ â êà÷åñòâå òðåáîâàíèé è, êàê ïðàâèëî, íîñÿò èíôîðìàöèîííûé õàðàêòåð, õîòÿ îíè è ìîãóò îïîñðåäîâàííî ñïîñîáñòâîâàòü ïðåäâàðèòåëüíîé îöåíêå êà÷åñòâà ëåêàðñòâåí- íîãî ñðåäñòâà. Óêàçàííûå ñâåäåíèÿ ìîãóò ñëó- æèòü îñíîâàíèåì äëÿ íåïîñðåäñòâåííîé îöåíêè äîáðîêà÷åñòâåííîñòè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà òîëüêî ïðè óñëîâèè òàêîâîãî óêàçàíèÿ â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå è íàëè÷èÿ ñîîòâåòñòâóþ- ùåé ìåòîäèêè. Ïðè îïèñàíèè ñâîéñòâ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ óêàçûâàþò ñëåäóþùèå õàðàêòåðèñòèêè: âíåøíèé âèä, çàïàõ, ãèãðîñêîïè÷íîñòü, êðè- ñòàëëè÷íîñòü, ðàñòâîðèìîñòü è, ïðè íåîáõîäè- ìîñòè, èíûå ïîêàçàòåëè. Ïðè îïèñàíèè âíåøíåãî âèäà âèçóàëüíî îöåíèâàþò ôîðìó, öâåò, áëåñê, ïðîçðà÷íîñòü è äðóãèå ñâîéñòâà èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ, ïðè ýòîì íåæèäêèå îáðàçöû ïîìåùàþò íà ëèñò áå- ëîé áóìàãè, à æèäêèå îáðàçöû èññëåäóþò â ïðî- çðà÷íûõ áåñöâåòíûõ ïðîáèðêàõ è ïðîñìàòðèâà- þò ïðè ðàññåÿííîì äíåâíîì îñâåùåíèè. Çàïàõ ëèáî åãî îòñóòñòâèå, ïðè íåîáõîäèìî- ñòè, îïðåäåëÿþò, êàê óêàçàíî â îáùåé ôàðìàêî- ïåéíîé ñòàòüå 2.1.3.2. Îïðåäåëåíèå çàïàõà. Íèæå ïðèâåäåíû ìåòîäèêè îïðåäåëåíèÿ ãèãðîñêîïè÷íîñòè, êðèñòàëëè÷íîñòè è ðàñòâî- ðèìîñòè. ÃÈÃÐÎÑÊÎÏÈ×ÍÎÑÒÜ Ãèãðîñêîïè÷íîñòü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñâîé- ñòâî âåùåñòâ ïîãëîùàòü âîäÿíûå ïàðû èç âîçäó- õà. Ãèãðîñêîïè÷íîñòüþ îáëàäàþò ñìà÷èâàåìûå ãèäðîôèëüíûå âåùåñòâà êàïèëëÿðíî-ïîðèñòîé ñòðóêòóðû è âåùåñòâà, õîðîøî ðàñòâîðèìûå â âîäå, îñîáåííî ñîåäèíåíèÿ, îáðàçóþùèå ñ âî- äîé êðèñòàëëîãèäðàòû. Äàííàÿ ìåòîäèêà èñïîëüçóåòñÿ äëÿ ñóáñòàí- öèé, êîòîðûå âûäåðæèâàþò èñïûòàíèå «Ïîòåðÿ â ìàññå ïðè âûñóøèâàíèè» èëè «Âîäà», óêàçàí- íûå â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå. Ìåòîäèêà ïîçâîëÿåò îïðåäåëèòü ñòåïåíü ãèãðîñêîïè÷íî- ñòè, à íå åå âåëè÷èíó.  ïðåäâàðèòåëüíî âçâåøåííûé ñòåêëÿííûé ñîñóä (âíåøíèé äèàìåòð — 50 ìì, âûñîòà — 15 ìì) ñ ïîäõîäÿùåé ïðîáêîé ïîìåùàþò èñïû- òóåìûé îáðàçåö â êîëè÷åñòâå, óêàçàííîì â èñ- ïûòàíèè «Ïîòåðÿ â ìàññå ïðè âûñóøèâàíèè» èëè «Âîäà», è âçâåøèâàþò.
Îòêðûòûé ñîñóä ïî- ìåùàþò â ýêñèêàòîð ïðè òåìïåðàòóðå 25 °Ñ, ñî- äåðæàùèé íàñûùåííûé ðàñòâîð àììîíèÿ õëîðèäà èëè àììîíèÿ ñóëüôàòà, ëèáî â êëèìàòè- ÷åñêóþ êàìåðó ïðè òåìïåðàòóðå (25 ± 1) °Ñ è îòíîñèòåëüíîé âëàæíîñòè (80 ± 2) %. Âûäåð- æèâàþò â òå÷åíèå 24 ÷. Ñîñóä óêóïîðèâàþò ïðîáêîé è âçâåøèâàþò. Óâåëè÷åíèå ìàññû ñóáñòàíöèè â ïðîöåíòàõ ðàññ÷èòûâàþò ïî ôîðìóëå: m m m m 3 2 2 1 100 - - × , ãäå: m1 — ìàññà ïóñòîãî ñòåêëÿííîãî ñîñóäà, â ãðàììàõ; m2 — ìàññà ñòåêëÿííîãî ñîñóäà ñ èñïûòóå- ìûì îáðàçöîì äî ýêñïîçèöèè âî âëàæíîé ñðåäå, â ãðàììàõ; m3 — ìàññà ñòåêëÿííîãî ñîñóäà ñ èñïûòóå- ìûì îáðàçöîì ïîñëå ýêñïîçèöèè âî âëàæíîé ñðåäå, â ãðàììàõ. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû òðàêòóþò ñëåäóþ- ùèì îáðàçîì: – ðàñïëûâàåòñÿ íà âîçäóõå: ïîãëîùàåò äîñ- òàòî÷íîå êîëè÷åñòâî âîäû äëÿ îáðàçîâàíèÿ æèäêîñòè; – î÷åíü ãèãðîñêîïè÷íà: óâåëè÷åíèå â ìàññå ñîñòàâëÿåò 15 % è áîëåå; – ãèãðîñêîïè÷íà: óâåëè÷åíèå â ìàññå ñî- ñòàâëÿåò 2 % è áîëåå, íî ìåíåå 15 %; – ñëåãêà ãèãðîñêîïè÷íà: óâåëè÷åíèå â ìàññå ñîñòàâëÿåò 0,2 % è áîëåå, íî ìåíåå 2 %. ÊÐÈÑÒÀËËÈ×ÍÎÑÒÜ Ìåòîäèêà èñïîëüçóåòñÿ äëÿ óñòàíîâëåíèÿ êðèñòàëëè÷åñêîé èëè àìîðôíîé ïðèðîäû èñïû- òóåìîãî îáðàçöà. Íåñêîëüêî ÷àñòèö èñïûòóåìîãî îáðàçöà â ìèíåðàëüíîì ìàñëå ïîìåùàþò íà ÷èñòîå ïðåäìåòíîå ñòåêëî è ïðîñìàòðèâàþò ñ ïîìî- ùüþ ïîëÿðèçàöèîííîãî ìèêðîñêîïà. Êðèñòàë- ëè÷åñêèå ÷àñòèöû ïðîÿâëÿþò äâîéíîå ëó÷åïðå- ëîìëåíèå è èçìåíåíèå íàïðàâëåíèÿ ïëîñêîñòè ïîëÿðèçîâàííîãî ñâåòà ïðè âðàùåíèè ïðåäìåò- íîãî ñòîëèêà ìèêðîñêîïà. ÐÀÑÒÂÎÐÈÌÎÑÒÜ Äëÿ óêàçàíèÿ ñòåïåíè ðàñòâîðèìîñòè èñ- ïîëüçóþò òåðìèíû, óêàçàííûå â òàáëèöå 2.3.6.0.-1. Äëÿ îïðåäåëåíèÿ ðàñòâîðèìîñòè èñïîëüçó- þò íå áîëåå 111 ìã èñïûòóåìîãî îáðàçöà (äëÿ êàæäîãî ðàñòâîðèòåëÿ) è íå áîëåå 30 ìë êàæäî- ãî ðàñòâîðèòåëÿ. 538 Ìåòîäèêà ðàñòâîðåíèÿ Ïðîáèðêó ýíåðãè÷íî âñòðÿõèâàþò â òå÷åíèå 1 ìèí è ïîìåùàþò â òåðìîñòàò ñ òåìïåðàòóðîé (25,0 ± 0,5) °Ñ íà 15 ìèí. Åñëè èñïûòóåìûé îá- ðàçåö íå ïîëíîñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, ïîâòîðÿþò âñòðÿõèâàíèå â òå÷åíèå 1 ìèí è âûäåðæèâàþò ïðè òåìïåðàòóðå (25,0 ± 0,5) °Ñâ òå÷åíèå 15 ìèí. Ìåòîäèêà îïðåäåëåíèÿ 100 ìã òîíêî èçìåëü÷åííîãî (90) èñïûòóå- ìîãî îáðàçöà ïîìåùàþò â ïðîáèðêó (âíóòðåí- íèé äèàìåòð — 16 ìì, äëèíà — 160 ìì) ñ ïðîá- êîé, ïðèáàâëÿþò 0,1 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâî- ðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíîñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ î÷åíü ëåãêî ðàñòâî- ðèìûì. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ðàñòâîðèëñÿ íå ïîëíîñòüþ, ïðèáàâëÿþò 0,9 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíî- ñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ ëåãêîðàñòâîðè- ìûì. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ðàñòâîðèëñÿ íå ïîëíîñòüþ, ïðèáàâëÿþò 2,0 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíî- ñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ ðàñòâîðèìûì. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ðàñòâîðèëñÿ íå ïîëíîñòüþ, ïðèáàâëÿþò 7,0 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíî- ñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ óìåðåííî ðàñ- òâîðèìûì. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ðàñòâîðèëñÿ íå ïîëíîñòüþ, 10 ìã òîíêî èçìåëü÷åííîãî (90) èñ- ïûòóåìîãî îáðàçöà ïîìåùàþò â ïðîáèðêó ñ ïðîáêîé, ïðèáàâëÿþò 10,0 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíî- ñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ ìàëîðàñòâîðè- ìûì. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ðàñòâîðèëñÿ íå ïîëíîñòüþ, 1 ìã òîíêî èçìåëü÷åííîãî (90) èñ- ïûòóåìîãî îáðàçöà ïîìåùàþò â ïðîáèðêó ñ ïðîáêîé, ïðèáàâëÿþò 10,0 ìë ðàñòâîðèòåëÿ è äàëåå ïîñòóïàþò â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäèêîé ðàñòâîðåíèÿ. Åñëè èñïûòóåìûé îáðàçåö ïîëíî- ñòüþ ðàñòâîðèëñÿ, îí ñ÷èòàåòñÿ î÷åíü ìàëî ðàñ- òâîðèìûì.
 ñëó÷àå èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ ñ èçâåñòíîé ðàñòâîðèìîñòüþ äîïóñêàåòñÿ ïðîâîäèòü èñïû- òàíèå íå â ïîëíîì îáúåìå, îïèñàííîì âûøå, à òîëüêî äëÿ êðàéíèõ çíà÷åíèé óêàçàííîé ñòåïå- íè ðàñòâîðèìîñòè. Íàïðèìåð, åñëè ñóáñòàíöèÿ ðàñòâîðèìà, òî 100 ìã ðàñòåðòîé ñóáñòàíöèè íå äîëæíû ðàñòâîðÿòüñÿ â 1,0 ìë ðàñòâîðèòåëÿ, íî äîëæíû ðàñòâîðèòüñÿ ïîëíîñòüþ â 3,0 ìë ðàñ- òâîðèòåëÿ. Åñëè â ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå ïðè îïèñàíèè ñâîéñòâ óêàçûâàþòñÿ èíûå õàðàêòåðè- ñòèêè, òî äëÿ èõ îïðåäåëåíèÿ ïðîâîäÿò èñïûòà- íèÿ, êàê óêàçàíî â ñîîòâåòñòâóþùèõ îáùèõ èëè ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ. 539 Òàáëèöà 2.3.6.0.-1. — Çíà÷åíèÿ òåðìèíîâ, õàðàêòåðèçóþùèõ ðàñòâîðèìîñòü âåùåñòâ ïðè òåìïåðàòóðå îò 15 °Ñ äî 25 °Ñ. Òåðìèí Ïðèìåðíûé îáúåì ðàñòâîðèòåëÿ (ìë), íåîáõîäèìûé äëÿ ðàñòâîðåíèÿ 1 ã âåùåñòâàÍà ðóññêîì ÿçûêå Íà àíãëèéñêîì ÿçûêå Î÷åíü ëåãêî ðàñòâîðèì Very soluble ìåíåå 1 Ëåãêî ðàñòâîðèì Freely soluble îò 1 äî 10 Ðàñòâîðèì Soluble îò 10 äî 30 Óìåðåííî ðàñòâîðèì Sparingly soluble îò 30 äî 100 Ìàëî ðàñòâîðèì Slightly soluble îò 100 äî 1000 Î÷åíü ìàëî ðàñòâîðèì Very slightly soluble îò 1000 äî 10 000 Ïðàêòè÷åñêè íåðàñòâîðèì Practically insoluble áîëåå 10 000 Òåðìèí «÷àñòè÷íî ðàñòâîðèì» («partlysoluble») èñïîëüçóþò äëÿ õàðàêòåðèñòèêè ñìåñè, ñîäåðæàùåé êàê ðàñ- òâîðèìûå, òàê è íåðàñòâîðèìûå êîìïîíåíòû. Òåðìèí «ñìåøèâàåòñÿ ñ ...» («miscible») èñïîëüçóþò äëÿ õàðàêòåðèñòèêè æèäêîñòè, ñìåøèâàþùåéñÿ ñ óêàçàí- íûì ðàñòâîðèòåëåì âî âñåõ ñîîòíîøåíèÿõ. 203070000-2019 2.3.7.0. Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ Äàííàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ è ðàç- äåëû ÷àñòíûõ ñòàòåé «Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàê- òåðèñòèêè» íå ÿâëÿþòñÿ îáÿçàòåëüíûìè è ïóá- ëèêóþòñÿ äëÿ èíôîðìàöèè è ðåêîìåíäàöèé. ÂÂÅÄÅÍÈÅ Âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà, áåçîïàñíîñòü êîòîðûõ áûëà îöåíåíà ðàíåå, èñïîëüçóþòñÿ â ñîñòàâå ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ ïðèäà- íèÿ èì îïðåäåëåííûõ ôóíêöèé. Îñíîâíîå íà- çíà÷åíèå âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà çàêëþ÷à- åòñÿ â îáåñïå÷åíèè òðåáóåìûõ ôèçèêî-õèìè÷å- ñêèõ è áèîôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñâîéñòâ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè âñïîìîãà- òåëüíûõ âåùåñòâ îïðåäåëÿþòñÿ èõ ôèçè÷åñêè- ìè è õèìè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè è, â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ, ñîäåðæàíèåì ïîáî÷íûõ ïðîäóêòîâ èëè äîáàâîê, èñïîëüçîâàííûõ äëÿ óëó÷øåíèÿ æå- ëàåìûõ ôóíêöèîíàëüíûõ õàðàêòåðèñòèê. Êðîìå òîãî, ýòè õàðàêòåðèñòèêè ìîãóò çàâèñåòü îò ñëîæíûõ âçàèìîäåéñòâèé ìåæäó ñîñòàâëÿþùè- ìè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà è îò âíåøíèõ âîç- äåéñòâèé âî âðåìÿ ïðîèçâîäñòâåííîãî ïðîöåñ- ñà. Ïîýòîìó ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ ìîãóò áûòü óñòàíîâ- ëåíû òîëüêî â êîíòåêñòå êîíêðåòíîãî ñîñòàâà è ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà, çà÷àñòóþ ñ èñïîëüçî- âàíèåì íåñêîëüêèõ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê. Íåêîòîðûå ñâîéñòâà âñïîìîãàòåëüíûõ âå- ùåñòâ (òàêèå, êàê ðàçìåð ÷àñòèö âñïîìîãàòåëü- íîãî âåùåñòâà ïðè åãî èñïîëüçîâàíèè â ïðîèç- âîäñòâå, èëè ìîëåêóëÿðíàÿ ìàññà ïîëèìåðíîãî ìàòåðèàëà, èñïîëüçóåìîãî â êà÷åñòâå êîìïîíåí- òà, óâåëè÷èâàþùåé âÿçêîñòü ïðåïàðàòà) ìîãóò îòíîñèòüñÿ ê ôóíêöèîíàëüíûì õàðàêòåðèñòè- êàì â áîëåå øèðîêîì ïîíèìàíèè. Åñëè íà ýòàïå ôàðìàöåâòè÷åñêîé ðàçðàáîòêè áûëà ïðîäåìîí- ñòðèðîâàíà êðèòè÷åñêàÿ ðîëü òàêèõ ôóíêöèî- íàëüíûõ õàðàêòåðèñòèê (ÔÕ) äëÿ ïðîöåññà ïðî- èçâîäñòâà è ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííî- ãî ïðåïàðàòà, ýòè õàðàêòåðèñòèêè ìîãóò ïîäëåæàòü êîíòðîëþ è âêëþ÷àòüñÿ â ñïåöèôèêà- öèþ êà÷åñòâà ãîòîâîãî ïðîäóêòà. Òàêèå êðèòè- ÷åñêèå ÔÕ ìîãóò ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê êðèòè÷å- ñêèå ïîêàçàòåëè êà÷åñòâà (ÊÏÊ) ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Çíàíèå ýòèõ õàðàêòåðèñòèê ìîæåò îáëåã÷èòü ïðèìåíåíèå ïðîöåññíî-àíàëèòè÷åñêîé òåõíîëî- ãèè (ÏÀÒ).
ÔÕ âêëþ÷àþò â ÷àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè íà âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà äëÿ ïîìî- ùè ïðîèçâîäèòåëÿì ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ â óñòàíîâëåíèè òðåáîâàíèé ñïåöèôèêàöèè ê êà- ÷åñòâó, îñíîâàííûõ íà ñòàíäàðòíûõ àíàëèòè÷å- ñêèõ ìåòîäèêàõ. Ýòè õàðàêòåðèñòèêè ïîçâîëÿþò íàéòè âçàèìîïîíèìàíèå ìåæäó ïðîèçâîäèòåëÿ- ìè è ïîòðåáèòåëÿìè âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ ñ öåëüþ îñóùåñòâëåíèÿ ïîñòàâîê âñïîìîãàòåëü- íûõ âåùåñòâ ñî ñïåöèôèöèðîâàííûìè ñâîéñò- âàìè. ÔÕ ìîãóò áûòü óêàçàíû (íàïðèìåð, â ñåð- òèôèêàòå) ïðîèçâîäèòåëåì âñïîìîãàòåëüíûõ âå- ùåñòâ ñî ññûëêîé íà ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ, êîòîðàÿ ñîäåðæèò îïèñàíèå ìåòîäà, èñïîëüçóå- ìîãî äëÿ êîíòðîëÿ îïðåäåëåííîãî ïàðàìåòðà. Ðàçäåë «Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè» ÷à- ñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòåé âêëþ÷àåò ïàðà- ìåòðû, äëÿ êîòîðûõ óñòàíîâëåíî âëèÿíèå íà ôóíêöèîíàëüíîñòü âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà äëÿ ïðåäïîëàãàåìîãî èñïîëüçîâàíèÿ. Èç-çà ìíî- ãîöåëåâîãî ïðèìåíåíèÿ ìíîãèõ âñïîìîãàòåëü- íûõ âåùåñòâ è ðàçðàáîòêè íîâûõ ñïîñîáîâ èõ èñïîëüçîâàíèÿ, ïåðå÷èñëåííûå ÔÕ è ñïîñîáû èõ ïðèìåíåíèÿ íå ÿâëÿþòñÿ èñ÷åðïûâàþùèìè. ÊËÀÑÑÛ ÂÅÙÅÑÒ ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ ÔÈÇÈ×ÅÑÊÈÕ ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊ Ñûïó÷èå òâåðäûå âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñò- âà ìîãóò áûòü äîñòóïíû â âèäå áîëüøîãî êîëè- ÷åñòâà ðàçëè÷íûõ êëàññîâ ñ ðàçíîîáðàçíûìè ôèçè÷åñêèìè õàðàêòåðèñòèêàìè (íàïðèìåð, ðàñïðåäåëåíèåì ÷àñòèö ïî ðàçìåðàì), êîòîðûå îáû÷íî êîíòðîëèðóþòñÿ ïîñòàâùèêîì. Îäíàêî ÔÕ ýòèõ âåùåñòâ ìîãóò çàòðàãèâàòü äðóãèå ñâîéñòâà, îáóñëîâëåííûå òâåðäûì ñîñòîÿíèåì âåùåñòâà, à òàêæå îáóñëîâëåííûå ñûïó÷èì ñî- ñòîÿíèåì òâåðäîãî âåùåñòâà, êîòîðûå ìîãóò íå êîíòðîëèðîâàòüñÿ ïîñòàâùèêîì âñïîìîãàòåëü- íîãî âåùåñòâà. Ê ñâîéñòâàì ñûïó÷èõ òâåðäûõ âåùåñòâ îò- íîñÿòñÿ, íàïðèìåð, ðàñïðåäåëåíèå ÷àñòèö ïî ðàçìåðàì, óäåëüíàÿ ïëîùàäü ïîâåðõíîñòè, íà- ñûïíàÿ ïëîòíîñòü, òåêó÷åñòü, ñìà÷èâàåìîñòü è âîäîïîãëîùåíèå.  çàâèñèìîñòè îò äèàïàçîíà ðàçìåðîâ, ðàñïðåäåëåíèå ÷àñòèö ïî ðàçìåðàì ìîæåò îïðåäåëÿòüñÿ ñ ïîìîùüþ ñèòîâîãî àíà- ëèçà (îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ Îïðåäåëå- íèå ðàçìåðà ÷àñòèö ìåòîäîì àíàëèòè÷åñêîãî ïðîñåèâàíèÿ) èëè èíñòðóìåíòàëüíûõ ìåòîäîâ, íàïðèìåð, Îïðåäåëåíèå ðàçìåðà ÷àñòèö ìåòî- äîì äèôðàêöèè ëàçåðíîãî èçëó÷åíèÿ. Ìåòîä, îïèñàííûé â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå Îï- 540 ðåäåëåíèå óäåëüíîé ïëîùàäè ïîâåðõíîñòè ìå- òîäîì ãàçîâîé àäñîðáöèè, îñíîâàí íà ìåòîäèêå Áðóíàóýðà-Ýììåòòà-Òåëëåðà (ÁÝÒ). Ìåòîäû îöåíêè òåêó÷åñòè è íàñûïíîé ïëîòíîñòè ïî- ðîøêîâ îïèñàíû â îáùèõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ Òåêó÷åñòü ïîðîøêîâ è Íàñûïíàÿ ïëîò- íîñòü è ïëîòíîñòü ïîñëå óñàäêè. Ñâîéñòâà, îáó- ñëîâëåííûå òâåðäûì ñîñòîÿíèåì âåùåñòâà, ìî- ãóò âîçäåéñòâîâàòü íà ñìà÷èâàåìîñòü (îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ Ñìà÷èâàåìîñòü ïîðèñ- òûõ òâåðäûõ ìàòåðèàëîâ, âêëþ÷àÿ ïîðîøêè) è âçàèìîäåéñòâèå ÷àñòèö òâåðäîãî âåùåñòâà ñ âîäîé (îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ Âçàèìî- äåéñòâèÿ òâåðäîãî âåùåñòâà ñ âîäîé: ïîñòðîå- íèå èçîòåðì ñîðáöèè–äåñîðáöèè è îïðåäåëåíèå àêòèâíîñòè âîäû) ñûïó÷èõ òâåðäûõ âåùåñòâ. Ïðèìåðàìè ñâîéñòâ, ó÷èòûâàåìûõ ïðè ðàç- ðàáîòêå òâåðäîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû è îáó- ñëîâëåííûõ òâåðäûì ñîñòîÿíèåì âåùåñòâà, ìî- ãóò ñëóæèòü ïîëèìîðôèçì, ïñåâäîïîëèìîð- ôèçì, êðèñòàëëè÷íîñòü è ïëîòíîñòü. Ìåòîäèêè èõ îöåíêè ïðèâåäåíû â îáùèõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ 2.3.4.0 Ïîëèìîðôèçì, 2.3.8.0 Êðèñòàë- ëè÷íîñòü è Ïëîòíîñòü òâåðäûõ òåë. ÊËÀÑÑÛ ÂÅÙÅÑÒ ÍÀ ÎÑÍÎÂÅ ÕÈÌÈ×ÅÑÊÈÕ ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊ Äîñòóïíûå âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà ïðåäñòàâëåíû â âèäå êëàññîâ ñ ðàçëè÷íûìè õè- ìè÷åñêèìè õàðàêòåðèñòèêàìè è èìåþò ïðèðîä- íîå, ïîëóñèíòåòè÷åñêîå èëè ñèíòåòè÷åñêîå ïðî- èñõîæäåíèå.
 ÷àñòíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ îáû÷íî êîíòðîëèðóåòñÿ õèìè÷åñêèé ñîñòàâ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ, êîòîðûå ïðåäñòàâëÿ- þò ñîáîé ñìåñü ðîäñòâåííûõ ñîåäèíåíèé, íà- ïðèìåð, ñîñòàâ æèðíûõ êèñëîò ðàñòèòåëüíûõ ìàñåë èëè ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âåùåñòâ. Ïðè ýòîì â Ôàðìàêîïåå ïðèñóòñòâóþò ÷àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè, îïèñûâàþùèå êëàññ ïî- ëèìåðíûõ ìàòåðèàëîâ, êîòîðûå ìîãóò ðàçëè- ÷àòüñÿ ïî ñîñòàâó â çàâèñèìîñòè îò ñòðóêòóðû ãîìîïîëèìåðîâ, áëîêîâ ïîëèìåðîâ è ñîïîëèìå- ðîâ, ñòåïåíè ïîëèìåðèçàöèè, à, ñëåäîâàòåëüíî, ïî ìàññå è ìîëåêóëÿðíî-ìàññîâîìó ðàñïðåäåëå- íèþ, ñòåïåíè çàìåùåíèÿ è, â íåêîòîðûõ ñëó÷à- ÿõ, äàæå ïî çàìåñòèòåëÿì â ïîëèìåðíîé öåïè. Ýòè èçìåíåíèÿ ìîãóò îêàçûâàòü ñóùåñòâåííîå âëèÿíèå íà ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è äîëæíû ó÷èòûâàòü- ñÿ ïðè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ðàçðàáîòêå; ïðåäïî÷- òèòåëüíî óñòàíîâèòü äèàïàçîí äîïóñòèìûõ çíà- ÷åíèé äëÿ êàæäîãî ïàðàìåòðà, êðèòè÷åñêîãî êàê äëÿ ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà, òàê è äëÿ õàðàêòå- ðèñòèê ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. ÐÀÇÄÅË «ÔÓÍÊÖÈÎÍÀËÜÍÛÅ ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÈ»  ×ÀÑÒÍÛÕ ÔÀÐÌÀÊÎÏÅÉÍÛÕ ÑÒÀÒÜßÕ ×àñòíûå ôàðìàêîïåéíûå ñòàòüè íà âñïîìî- ãàòåëüíûå âåùåñòâà ìîãóò ñîäåðæàòü ðàçäåë «Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè», êîòîðûé ïðèâîäèòñÿ äëÿ èíôîðìàöèè è íå ÿâëÿåòñÿ îáÿ- çàòåëüíûì.  ýòîì ðàçäåëå ïåðå÷èñëÿþòñÿ õà- ðàêòåðèñòèêè, ñîîòâåòñòâóþùèå îïðåäåëåííî- ìó ïðèìåíåíèþ âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà. Ïðè ýòîì óêàçûâàþò ïðèìåíåíèå, äëÿ êîòîðîãî äàííàÿ õàðàêòåðèñòèêà âàæíà, äëÿ äðóãèõ öåëåé ïåðå÷èñëåííûå õàðàêòåðèñòèêè ìîãóò áûòü íå- ïðèåìëåìûìè. Ïî ýòîé ïðè÷èíå íàñòîÿùèé ðàç- äåë íå äîëæåí ðàññìàòðèâàòüñÿ êàê ïðîñòî äî- ïîëíåíèå ê ÷àñòíîé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå. Ïðîèçâîäèòåëü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà íåñåò îòâåòñòâåííîñòü çà ïðèíÿòèå ðåøåíèÿ î òîì, êàê ïðèâåäåííàÿ â ðàçäåëå «Ôóíêöèîíàëüíûå õà- ðàêòåðèñòèêè» èíôîðìàöèÿ áóäåò èñïîëüçîâàíà â ïðîöåññå ïðîèçâîäñòâà ñ ó÷åòîì ïðèìåíåíèÿ âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà è äàííûõ, ïîëó÷åí- íûõ ïðè ôàðìàöåâòè÷åñêîé ðàçðàáîòêå. Èíôîðìàöèÿ î ôóíêöèîíàëüíûõ õàðàêòåðè- ñòèêàõ ìîæåò áûòü ïðåäñòàâëåíà ðàçëè÷íûìè ñïîñîáàìè: – óêàçàíèåì íàçâàíèÿ ÔÕ; – óêàçàíèåì íàçâàíèÿ ÔÕ è ðåêîìåíäóåìî- ãî ìåòîäà åå îïðåäåëåíèÿ, ñî ññûëêîé, ãäå ýòî âîçìîæíî, íà îáùóþ ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ; – óêàçàíèåì íàçâàíèÿ ÔÕ, ðåêîìåíäóåìîãî ìåòîäà åå îïðåäåëåíèÿ è òèïè÷íûìè çíà÷åíèÿ- ìè, êîòîðûå ìîãóò áûòü ïðåäñòàâëåíû â âèäå îòêëîíåíèé îò íîìèíàëüíîãî çíà÷åíèÿ. Äàííàÿ õàðàêòåðèñòèêà ìîæåò âêëþ÷àòüñÿ â ÷àñòíóþ ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ êàê îáÿçà- òåëüíîå òðåáîâàíèå. Åñëè ÔÕ ÿâëÿåòñÿ âàæíîé äëÿ êîíêðåòíîãî èñïîëüçîâàíèÿ, òî åå ïðèâîäÿò â ðàçäåëå «Ôóíêöèîíàëüíûå õàðàêòåðèñòèêè» êàê âàæíóþ õàðàêòåðèñòèêó, êîòîðóþ ïðîèçâî- äèòåëü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà èìååò ïðàâî âêëþ÷èòü â ñïåöèôèêàöèþ êà÷åñòâà äëÿ êëàññà âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà, èñïîëüçóåìîãî êîíêðåòíîãî ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ðàçäåë, âêëþ÷àþùèé ÔÕ, ïðåäíàçíà÷åí äëÿ îòðàæåíèÿ òåêóùèõ çíàíèé, ñâÿçàííûõ ñ îñíîâ- íûì ïðèìåíåíèåì âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ.  âèäó ìíîãîîáðàçèÿ ïðèìåíåíèÿ íåêîòîðûõ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ è ïîñòîÿííî ïîÿâ- ëÿþùèõñÿ íîâûõ ñïîñîáîâ èõ èñïîëüçîâàíèÿ, äàííûé ðàçäåë ìîæåò áûòü íå ïîëíûì. Êðîìå ýòîãî, ìåòîäû îïðåäåëåíèÿ íåêîòîðûõ õàðàêòå- ðèñòèê, ïðèâåäåíû â êà÷åñòâå ðåêîìåíäàöèè è íå èñêëþ÷àþò âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ äðóãèõ ìåòîäîâ. 541 203080000-2019 2.3.8.0. Êðèñòàëëè÷íîñòü  äàííîé ñòàòüå ïðèâåäåíà îáùàÿ èíôîð- ìàöèÿ î êðèñòàëëè÷íîñòè è óêàçàíû ññûëêè íà ðàçëè÷íûå ôàðìàêîïåéíûå ìåòîäû, èñïîëüçóå- ìûå äëÿ åå îïðåäåëåíèÿ.
ÂÂÅÄÅÍÈÅ — ÊÎÍÖÅÏÖÈß ÊÐÈÑÒÀËËÈ×ÍÎÑÒÈ Áîëüøèíñòâî îðãàíè÷åñêèõ è íåîðãàíè÷å- ñêèõ âåùåñòâ, îòíîñÿùèõñÿ ê ñóáñòàíöèÿì äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ, ÿâëÿþòñÿ òâåð- äûìè âåùåñòâàìè, êîòîðûå ìîãóò áûòü îïèñàíû ñòðóêòóðàìè, íàõîäÿùèìèñÿ â äèàïàçîíå îò èäåàëüíîãî êðèñòàëëà äî àìîðôíîãî âåùåñòâà. Ðåàëüíûå êðèñòàëëû èìåþò ñòðóêòóðû, çà- íèìàþùèå ïîëîæåíèÿ ìåæäó èäåàëüíûì êðè- ñòàëëîì è àìîðôíûì ñîñòîÿíèåì. Ìåñòî êðè- ñòàëëà íà øêàëå, ðàñïîëîæåííîé ìåæäó ýòèìè äâóìÿ ïðîòèâîïîëîæíûìè ñîñòîÿíèÿìè, íàçû- âàåòñÿ êðèñòàëëè÷íîñòüþ. Èäåàëüíûé êðèñòàëë — ýòî èäåàëüíîå ñî- ñòîÿíèå âåùåñòâà, êîòîðîå äîñòèãàåòñÿ ðåäêî, åñëè âîîáùå äîñòèãàåòñÿ. Ñòðóêòóðíûå åäèíè- öû êðèñòàëëà, íàçûâàåìûå ýëåìåíòàðíûìè ÿ÷åéêàìè, ðàâíîìåðíî è íåîãðàíè÷åííî ïîâòî- ðÿþòñÿ â òðåõ èçìåðåíèÿõ ïðîñòðàíñòâà. Ýëå- ìåíòàðíàÿ ÿ÷åéêà èìååò îïðåäåëåííóþ îðèåí- òàöèþ è ôîðìó, êîòîðûå îïðåäåëÿþòñÿ âåêòîðà- ìè òðàíñëÿöèè a, b è c è óãëàìè á, â è ã, è, ñëåäî- âàòåëüíî, îíà èìååò îïðåäåëåííûé îáúåì V, â êîòîðîì íàõîäÿòñÿ àòîìû è ìîëåêóëû, íåîáõî- äèìûå äëÿ ôîðìèðîâàíèÿ êðèñòàëëà. Êðèñòàë- ëè÷åñêàÿ ñèñòåìà îïðåäåëÿòñÿ òðåìÿ îïåðàòîðà- ìè ñèììåòðèè äàëüíåãî ïîðÿäêà (òðàíñëÿöèîí- íûì, îðèåíòàöèîííûì è êîíôîðìàöèîííûì); ðàçëè÷íûå ìåçîôàçû (æèäêèå êðèñòàëëû, êðè- ñòàëëû è ïëàñòè÷íûå êðèñòàëëû) èìåþò îäèí èëè äâà îïåðàòîðà ñèììåòðèè äàëüíåãî ïîðÿäêà; à èäåàëüíîå àìîðôíîå ñîñòîÿíèå îïðåäåëÿåòñÿ îòñóòñòâèåì âñåõ òðåõ îïåðàòîðîâ. Êàæäûé êðèñòàëë ìîæåò áûòü êëàññèôèöè- ðîâàí êàê ïðåäñòàâèòåëü îäíîé èç ñåìè âîçìîæ- íûõ êðèñòàëëè÷åñêèõ ñèñòåì, êîòîðûå îïðåäå- ëÿþòñÿ îòíîøåíèåì ìåæäó èíäèâèäóàëüíûìè ðàçìåðàìè a, b è c, à òàêæå ìåæäó èíäèâèäóàëü- íûìè óãëàìè á, â è ã ýëåìåíòàðíîé ÿ÷åéêè. Ñòðóêòóðà äàííîãî êðèñòàëëà ìîæåò áûòü êëàñ- ñèôèöèðîâàíà â ñîîòâåòñòâèè ñ îäíîé èç ñåìè ñèñòåì, â ñîîòâåòñòâèè ñ îäíîé èç 14 ïðîñòðàí- ñòâåííûõ ðåøåòîê Áðàâå è â ñîîòâåòñòâèè ñ îä- íîé èç 230 ïðîñòðàíñòâåííûõ ãðóïï. Âñå 230 âîçìîæíûõ ïðîñòðàíñòâåííûõ ãðóïï, âèäîâ èõ ñèììåòðèè è ñèììåòðèè èõ äèôðàêòîãðàìì ñîá- ðàíû â Ìåæäóíàðîäíûõ êðèñòàëëîãðàôè÷åñêèõ òàáëèöàõ (International Tables for Crystallo- graphy). Ïðè êðèñòàëëèçàöèè ìíîãèå âåùåñòâà ìîãóò èìåòü áîëåå ÷åì îäíîãî òèïà êðèñòàëëè÷åñêîé ðåøåòêè; ýòî ÿâëåíèå íàçûâàåòñÿ ïîëèìîðôèç- ìîì. Ïîëèìîðôèçì ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îáùåå ÿâëåíèå ñðåäè îðãàíè÷åñêèõ ìîëåêóë, îáóñëîâ- ëèâàÿ ðàçëè÷èå èõ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ. Êðèñòàëëè÷åñêèå ïîëèìîðôíûå ìîäèôèêàöèè èìåþò òîò æå õèìè÷åñêèé ñîñòàâ, íî ðàçëè÷íóþ âíóòðåííþþ ñòðóêòóðó êðèñòàëëîâ è, êàê ñëåä- ñòâèå, îáëàäàþò ðàçëè÷íûìè ôèçèêî-õèìè÷å- ñêèìè ñâîéñòâàìè. Ðàçëè÷èå êðèñòàëëè÷åñêîé ñòðóêòóðû ïîëèìîðôíûõ ìîäèôèêàöèé îáó- ñëîâëåíî ðàçëè÷íûì ðàñïîëîæåíèåì àòîìîâ â óïàêîâêå è/èëè ðàçëè÷íûìè êîíôîðìàöèÿìè ìîëåêóë(ñì. îáùóþ ôàðìàêîïåéíóþ ñòàòüþ 2.3.4.0 Ïîëèìîðôèçì). Åùå îäíî êðàéíåå êðèñòàëëè÷åñêîå ñîñòîÿ- íèå — ýòî èäåàëüíîå èëè èñòèííîå àìîðôíîå ñîñòîÿíèå, ïðè êîòîðîì îòñóòñòâóåò ñèììåòðèÿ äàëüíåãî ïîðÿäêà. Äëÿ áîëüøèíñòâà îðãàíè÷å- ñêèõ ñèñòåì ñîõðàíÿåòñÿ îïðåäåëåííûé áëèæ- íèé ïîðÿäîê, ÷òî, îäíàêî, íå ïðåäïîëàãàåò åãî ïðîäëåíèÿ íàìíîãî äàëüøå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ áëèæàéøèì ñîñåäîì (ÁÑ) èëè ñëåäóþùèì áëè- æàéøèì ñîñåäîì (ÑÁÑ), ò.å. îáû÷íî íà ðàññòîÿ- íèå ìåíåå 2 – 2,5 íì â íåáîëüøèõ îðãàíè÷åñêèõ ìîëåêóëàõ. Àìîðôíîå âåùåñòâî õàðàêòåðèçóåòñÿ îòñóò- ñòâèåì îò÷åòëèâûõ îòðàæåíèé íà ðåíòãåíîâ- ñêèõ äèôðàêòîãðàììàõ ïîðîøêà. Êðèñòàëëè÷íîñòü ðåàëüíûõ ïîðîøêîâ ìî- æåò áûòü ðàññìîòðåíà ñ èñïîëüçîâàíèåì äâóõ ìîäåëåé êðèñòàëëè÷íîñòè.
 îäíîôàçíîé ìîäå- ëè âñå ÷àñòèöû èìåþò îäèíàêîâóþ êðèñòàëëè÷- íîñòü, à â äâóõôàçíîé ìîäåëè êàæäàÿ ÷àñòèöà ìîæåò áûòü êðèñòàëëè÷åñêîé ëèáî àìîðôíîé, è, òàêèì îáðàçîì, ðåàëüíàÿ êðèñòàëëè÷íîñòü ïî- ðîøêà ÿâëÿåòñÿ ñðåäíåâçâåøåííûì äâóõ óêà- çàííûõ êðàéíèõ ñîñòîÿíèé. Òàêîé ïîðîøîê ïîëó÷àþò ïðè ôèçè÷åñêîì ïåðåìåøèâàíèè ÷èñ- òî êðèñòàëëè÷åñêîé è àìîðôíîé ôàç.  äåéñòâè- òåëüíîñòè ïîðîøîê ìîæåò ñîäåðæàòü ÷àñòèöû ñ ðàçëè÷íîé ñòåïåíüþ êðèñòàëëè÷íîñòè, òàêæå, êàê è ÷àñòèöû ðàçëè÷íûõ ðàçìåðîâ è ôîðì. 542 Ñòåïåíü íåóïîðÿäî÷åííîñòè â êðèñòàëëè÷å- ñêîì òâåðäîì âåùåñòâå ìîæåò âëèÿòü íà ìíîãèå ôèçèêî-õèìè÷åñêèå ñâîéñòâà ñóáñòàíöèé äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ. Áîëüøîå çíà- ÷åíèå óêàçàííûõ ñâîéñòâ îáîñíîâûâàåò âàæ- íîñòü ïðîâåäåíèÿ îöåíêè ñòåïåíè íåóïîðÿäî- ÷åííîñòè èëè êðèñòàëëè÷íîñòè òâåðäîãî âåùå- ñòâà ïîäõîäÿùèì êîëè÷åñòâåííûì ìåòîäîì. ÌÅÒÎÄÛ ÌÎÍÈÒÎÐÈÍÃÀ È ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈß ÊÐÈÑÒÀËËÈ×ÍÎÑÒÈ Äëÿ îïðåäåëåíèÿ êðèñòàëëè÷íîñòè òâåðäûõ âåùåñòâ èñïîëüçóþò ðàçëè÷íûå ìåòîäû. Ìíî- ãèå ìåòîäû íå ïîçâîëÿþò ñàìîñòîÿòåëüíî îñó- ùåñòâèòü îáíàðóæåíèå èëè êîëè÷åñòâåííîå îïðåäåëåíèå óêàçàííîãî ñâîéñòâà, ÷òî îáîñíî- âûâàåò öåëåñîîáðàçíîñòü êîìáèíèðîâàíèÿ íå- ñêîëüêèõ ìåòîäîâ, îïèñàííûõ íèæå. Ýòè ìåòî- äû ÷àñòî íå äàþò òî÷íûõ ðåçóëüòàòîâ è ïðåäåëû êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ îáû÷íî çíà÷è- òåëüíî âûøå, ÷åì â ñëó÷àå õèìè÷åñêèõ ïðèìå- ñåé. Êðîìå òîãî, äîëæíû áûòü ñäåëàíû îïðåäå- ëåííûå äîïóùåíèÿ â îòíîøåíèè çàâèñèìîñòè ìåæäó ñòàíäàðòíûìè îáðàçöàìè, èñïîëüçóåìû- ìè äëÿ êàëèáðîâàíèÿ îáû÷íî ïðåäñòàâëÿþùè- ìè ñîáîé ñìåñè êðèñòàëëè÷åñêèõ è àìîðôíûõ ÷àñòèö (äâóõôàçíàÿ ìîäåëü), è èñïûòóåìûìè îáðàçöàìè, êîòîðûå ìîãóò ñîäåðæàòü íåáîëü- øóþ ÷àñòü âåùåñòâà, âåäóùóþ ñåáÿ â ñîîòâåòñò- âèè ñ îäíîôàçíîé ìîäåëüþ.  èòîãå, îòñóòñòâèå âïîëíå îïðåäåëåííûõ ñòàíäàðòíûõ îáðàçöîâ, ñîñòîÿùèõ íà 100 % èç êðèñòàëëè÷åñêîãî âåùå- ñòâà èëè íà 100 % èç àìîðôíîãî âåùåñòâà, çà- òðóäíÿåò âàëèäàöèþ òàêèõ ìåòîäîâ. Êàê ñëåäóåò èç îáúÿñíåíèé, ïðèâåäåííûõ âûøå, î÷åâèäíî, ÷òî â òâåðäîì ïîðîøêå ñóùåñòâóþò è äàæå ñî- ñóùåñòâóþò ðàçëè÷íûå àìîðôíûå è íåêðèñòàë- ëè÷åñêèå ôàçû. Óêàçàííûå ðàçëè÷íûå íåêðè- ñòàëëè÷åñêèå ôîðìû òâåðäîãî âåùåñòâà ìîãóò ïî-ðàçíîìó ïðîÿâëÿòüñÿ â çàâèñèìîñòè îò ìåòî- äèê, èñïîëüçóåìûõ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ñòåïåíè êðèñòàëëè÷íîñòè. Ðåíòãåíîâñêàÿ ïîðîøêîâàÿ äèôðàêòî- ìåòðèÿ. Íàñòîÿùèé ìåòîä ÷àùå âñåãî èñïîëüçó- åòñÿ äëÿ îïðåäåëåíèÿ ñòåïåíè êðèñòàëëè÷íî- ñòè, õîòÿ îí èìååò íåêîòîðûå îãðàíè÷åíèÿ, ñâÿ- çàííûå ñ óøèðåíèåì ïèêîâ, àìîðôíûì ãàëî è ïðåäïî÷òèòåëüíîé îðèåíòàöèåé, ÷òî çàòðóäíÿåò èíòåðïðåòàöèþ è êîëè÷åñòâåííîå îïðåäåëåíèå. Èñïîëüçîâàíèå òîëüêî ðåíòãåíîâñêîé ïî- ðîøêîâîé äèôðàêòîìåòðèè ÷àñòî ÿâëÿåòñÿ íå- äîñòàòî÷íûì äëÿ òîãî, ÷òîáû ðàçëè÷èòü îòëè- ÷àþùèåñÿ íåêðèñòàëëè÷åñêèå ôàçû. Äèôðàêòî- ãðàììà ðåíòãåíîâñêîãî èçëó÷åíèÿ ÷èñòî àìîðôíîé è íàíîêðèñòàëëè÷åñêîé ôàçû ïðåä- ñòàâëÿåò ñîáîé øèðîêîå äèôôóçíîå ãàëî. Òùà- òåëüíûé àíàëèç äèôðàêòîãðàììû ðåíòãåíîâñêî- ãî èçëó÷åíèÿ ïîêàçûâàåò, ÷òî äèôôóçíîå ãàëî íà äèôðàêòîãðàììå íàíîêðèñòàëëè÷åñêîãî ìàòå- ðèàëà ïðîÿâëÿåò íåêîòîðóþ êîððåëÿöèþ ñ äè- ôðàêòîãðàììîé ðîäèòåëüñêîé êðèñòàëëè÷åñêîé ôàçîé, òîãäà êàê â ñëó÷àå ÷èñòîé àìîðôíîé ôàçû òàêîé êîððåëÿöèè íå ñóùåñòâóåò. Äëÿ óñ- òàíîâëåíèÿ èñòèííîé ïðèðîäû ìàòåðèàëà, îïðå- äåëåííîé ñ ïîìîùüþ ðåíòãåíîâñêîãî èçëó÷åíèÿ êàê àìîðôíàÿ, ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ äîïîëíè- òåëüíàÿ ïðîöåäóðà. Òåðìè÷åñêèé àíàëèç. Òåðìè÷åñêèé àíàëèç êðèñòàëëè÷åñêèõ ìàòåðèàëîâ ïîêàçûâàåò ïåðå- õîäû ïðè ïëàâëåíèè, ñîïðîâîæäàþùèåñÿ ðàçëî- æåíèåì èëè èñïàðåíèåì ðàñòâîðèòåëåé.
 ñëó- ÷àå èñòèííûõ àìîðôíûõ âåùåñòâ òåðìè÷åñêèé àíàëèç îáíàðóæèâàåò ïåðåõîä â ñòåêëîîáðàçíîå ñîñòîÿíèå, â òî âðåìÿ êàê äëÿ íàíîêðèñòàëëè÷å- ñêèõ âåùåñòâ áóäåò íàáëþäàòüñÿ òîëüêî ïëàâëå- íèå. Ìèêðîêàëîðèìåòðèÿ. Ìèêðîêàëîðèìåò- ðèÿ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûé ìåòîä, ïîçâîëÿþùèé ïðîâîäèòü îïðåäåëåíèå ñêîðîñòè è ñòåïåíè ïðåâðàùåíèÿ õèìè÷åñêèõ ðåàêöèé, èçìåíåíèÿ ôàç èëè èçìåíåíèÿ ñòðóêòó- ðû. Àìîðôíûå ÷àñòè âåùåñòâà ìîãóò áûòü ðåê- ðèñòàëëèçîâàíû ïóòåì âîçäåéñòâèÿ íà îáðàçåö âûñîêîé îòíîñèòåëüíîé âëàæíîñòè èëè àòìî- ñôåðû, ñîäåðæàùåé ïàðû îðãàíè÷åñêèõ âå- ùåñòâ. Èçìåðåíèå òåïëîòû ðåêðèñòàëëèçàöèè ïîçâîëÿåò îïðåäåëèòü ñîäåðæàíèå àìîðôíîãî âåùåñòâà ïî âåëè÷èíå ýíòàëüïèè ðåêðèñòàëëè- çàöèè. Ñ ïîìîùüþ ñîîòíåñåíèÿ äàííûõ ìèêðî- êàëîðèìåòðà äëÿ èñïûòóåìîãî îáðàçöà ñ äàííû- ìè, ïîëó÷åííûìè äëÿ àìîðôíîãî ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà, ñòàíîâèòñÿ âîçìîæíûì êîëè÷åñòâåí- íîå îïðåäåëåíèå àìîðôíîé ÷àñòè â èñïûòóåìîì îáðàçöå. Äèàïàçîí ñîäåðæàíèÿ àìîðôíîãî âå- ùåñòâà, îõâàòûâàåìûé äàííûì ìåòîäîì, çàâè- ñèò îò èñïûòóåìîãî âåùåñòâà; â áëàãîïðèÿòíûõ ñëó÷àÿõ ìîãóò áûòü äîñòèãíóòû ïðåäåëû îáíà- ðóæåíèÿ íèæå 1 %. Êàëîðèìåòðèÿ ðàñòâîðîâ. Êðèñòàëëè÷- íîñòü èñïûòóåìîãî òâåðäîãî îáðàçöà ðàññ÷èòû- âàþò ïî ðàçíîñòè ýíòàëüïèè ðàñòâîðà òâåðäîãî 543 îáðàçöà (DH x s ) è ýíòàëüïèè ðàñòâîðà âûáðàííî- ãî ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà òîãî æå âåùåñòâà (DH r s ), îïðåäåëåííûõ â îäèíàêîâûõ óñëîâèÿõ. Òàê êàê ñòàíäàðòíûé îáðàçåö îáû÷íî âûáèðàþò â ïðåäïîëîæåíèè åãî âûñîêîé êðèñòàëëè÷íî- ñòè, ýíòàëüïèÿ åãî ðàñòâîðà, êàê ïðàâèëî, àëãåá- ðàè÷åñêè áîëüøå (áîëåå ýíäîòåðìè÷åñêàÿ èëè ìåíåå ýêçîòåðìè÷åñêàÿ), ÷åì äëÿ èñïûòóåìîãî òâåðäîãî îáðàçöà â òîì æå ðàñòâîðèòåëå. Ñëåäî- âàòåëüíî, îïðåäåëÿåìàÿ êðèñòàëëè÷íîñòü ÿâëÿ- åòñÿ îòðèöàòåëüíîé âåëè÷èíîé, âûðàæåííîé â åäèíèöàõ Ìåæäóíàðîäíîé ñèñòåìû êÄæ/ìîëü èëè Äæ/ã (ñëåäóåò èçáåãàòü èñïîëüçîâàíèÿ åäè- íèöû Äæ/êã ââèäó åå ãðîìîçäêîñòè è âîçìîæíî- ñòè ïîòåíöèàëüíîé îøèáêè). Ïðåäïî÷òèòåëü- íûé âûáîð îòðèöàòåëüíîé âåëè÷èíû â îòíîøå- íèè âûñîêî êðèñòàëëè÷åñêîãî ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà ïîäòâåðæäàåò òîò ôàêò, ÷òî áîëüøèíñò- âî îáðàçöîâ èìååò áîëåå íèçêóþ êðèñòàëëè÷- íîñòü, ÷åì äàííûé ñòàíäàðòíûé îáðàçåö. Ñïåêòðîñêîïèÿâ áëèæíåé èíôðàêðàñíîé îáëàñòè (ÁÈÊ). Äðóãèì ìåòîäîì, èñïîëüçóå- ìûì äëÿ èçìåðåíèÿ ñòåïåíè êðèñòàëëè÷íîñòè, ÿâëÿåòñÿ ñïåêòðîñêîïèÿ ÁÈÊ (2.1.2.34), ïîä- òâåðäèâøàÿ ïðèìåíèìîñòü òàêæå â èññëåäîâà- íèÿõ ïîëèìîðôèçìà. ÁÈÊ-ñïåêòð îáðàçöà ñî- äåðæèò è ôèçè÷åñêóþ, è õèìè÷åñêóþ èíôîðìà- öèþ. Áóäó÷è íå èíâàçèâíûì, íå äåñòðóêòèâíûì è ïðèåìëåìûì ïðè êîìíàòíîé òåìïåðàòóðå ìå- òîä ÿâëÿåòñÿ öåííûì èíñòðóìåíòîì äëÿ îöåíêè èçìåíåíèé â àìîðôíîì è êðèñòàëëè÷åñêîì ñî- ñòîÿíèÿõ. Àáñîðáöèîííàÿ ñïåêòðîôîòîìåòðèÿ â èí- ôðàêðàñíîé îáëàñòè è Ðàìàíîâñêàÿ ñïåêòðî- ìåòðèÿ. Äðóãèìè ìåòîäàìè, èñïîëüçóåìûìè äëÿ èçìåðåíèÿ ñòåïåíè êðèñòàëëè÷íîñòè, ÿâëÿ- þòñÿ àáñîðáöèîííàÿ ñïåêòðîôîòîìåòðèÿ â èí- ôðàêðàñíîé îáëàñòè (2.1.2.23) è Ðàìàíîâñêàÿ ñïåêòðîìåòðèÿ, ïîäòâåðäèâøèå ïðèìåíèìîñòü òàêæå â èññëåäîâàíèÿõ ïîëèìîðôèçìà. ßÌÐ âåùåñòâ â òâåðäîì ñîñòîÿíèè. Ñïåê- òðîìåòðèÿ ÿäåðíîãî ìàãíèòíîãî ðåçîíàíñà (ßÌÐ) âåùåñòâ â òâåðäîì ñîñòîÿíèè ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà äëÿ ïîëó÷åíèÿ èíôîðìàöèè î ïîëèìîðôèçìå è ðîäñòâåííûõ ìîëåêóëÿðíûõ êîíôîðìàöèÿõ. Îäíàêî èíòåðïðåòàöèÿ ðåçóëü- òàòîâ òðåáóåò ñîáëþäåíèÿ îïðåäåëåííîé îñòî- ðîæíîñòè, òàê êàê íå âñåãäà ïðîñòî óñòàíîâèòü ðàçëè÷èå ìåæäó îáðàçöàìè, êîòîðûå âêëþ÷àþò ñìåñü ðàçëè÷íûõ ôèçè÷åñêèõ ôîðì (äâóõôàçíàÿ ìîäåëü) è òåìè èç íèõ, êîòîðûå âêëþ÷àþò êðè- ñòàëëû, èìåþùèå íåóïîðÿäî÷åííîñòü è çàìå- ùåííîñòü, ìåäëåííî ïðîÿâëÿþùèåñÿ íà øêàëå âðåìåíè ßÌÐ.
Ïîäîáíî ýòîìó, îáðàçöû, ñîäåð- æàùèå äåôåêòû, âîçíèêàþùèå èç-çà ðàçëè÷íûõ ìîëåêóëÿðíûõ êîíôîðìàöèé èëè íåìíîãî îòëè- ÷àþùèõñÿ ìîëåêóëÿðíûõ óïàêîâîê (îäíîôàçíàÿ ìîäåëü), ìîãóò äàâàòü äîïîëíèòåëüíûå ñèãíà- ëû. Ñïåêòðîìåòðèÿ ßÌÐ âåùåñòâ â òâåðäîì ñî- ñòîÿíèè ìîæåò áûòü äîñòàòî÷íî ÷óâñòâèòåëüíà ê óêàçàííûì ÿâëåíèÿì, äàæå åñëè ïàðàìåòðû êðèñòàëëè÷åñêîé ðåøåòêè åäâà ïîäâåðãëèñü âîçäåéñòâèþ è, ïîýòîìó, ñ ïîìîùüþ ðåíòãåíîâ- ñêîé ïîðîøêîâîé äèôðàêòîìåòðèè èçìåíåíèÿ íå íàáëþäàþòñÿ èëè íàáëþäàþòñÿ î÷åíü ñëàáî. Î÷åâèäíî, ÷òî êðèñòàëëè÷íîñòü ñóáñòàíöèé äëÿ ôàðìàöåâòè÷åñêîãî ïðèìåíåíèÿ ìîæåò áûòü ñëîæíîé, ïðè ýòîì êðèñòàëëè÷åñêèå äåôåêòû è àìîðôíîå âåùåñòâî ìîãóò ïðèñóòñòâîâàòü îäíî- âðåìåííî. Îïòè÷åñêàÿ ìèêðîñêîïèÿ. Ìåòîä îáíàðó- æåíèÿ êðèñòàëëè÷íîñòè ÷àñòèö çàêëþ÷àåòñÿ â ïðèìåíåíèè ïîëÿðèçàöèîííîãî ìèêðîñêîïà (2.1.9.13), ïðè ýòîì ÷àñòèöû ïðîÿâëÿþò äâîéíîå ëó÷åïðåëîìëåíèå è çîíû ýêñòèíêöèè ïðè âðà- ùåíèè ïðåäìåòíîãî ñòîëèêà ìèêðîñêîïà. 544 2.3.9.0. Ïðèìåíåíèå îòäåëüíûõ èñïûòàíèé ëåêàðñòâåííûõ ôîðì 2030900001-2019 2.3.9.1. Ðåêîìåíäàöèè ïî ïðîâåäåíèþ èñïûòàíèÿ íà ðàñòâîðåíèå Äàííàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ íå ÿâëÿåòñÿ îáÿçàòåëüíîé; â íåé ïðèâîäèòñÿ èí- ôîðìàöèÿ ïî ïðîâåäåíèþ èñïûòàíèÿ íà ðàñ- òâîðåíèå, ðåêîìåíäóåìûì ñðåäàì ðàñòâîðåíèÿ è âûðàæåíèþ òðåáîâàíèé â ñïåöèôèêàöèÿõ äîçèðîâàííûõ ôîðì äëÿ ïðèåìà âíóòðü ïî èñïû- òàíèþ íà ðàñòâîðåíèå (ñì. îáùóþ ôàðìàêî- ïåéíóþ ñòàòüþ 2.1.9.3. Èñïûòàíèå íà ðàñòâî- ðåíèå äëÿ òâåðäûõ äîçèðîâàííûõ ëåêàðñòâåí- íûõ ôîðì). Äàííàÿ èíôîðìàöèÿ ñîäåðæèò îáùåïðèíÿòûå ïàðàìåòðû êàñàòåëüíî èñïû- òàíèÿ íà ðàñòâîðåíèå. Ïðè îïèñàíèè ìåòîäà îïðåäåëåíèÿ ñêîðîñòè ðàñòâîðåíèÿ äåéñòâóþùåãî(èõ) âåùåñòâà(â) â òâåðäîé äîçèðîâàííîé ôîðìå äîëæíû áûòü óêà- çàíû ñëåäóþùèå ïàðàìåòðû: – èñïîëüçóåìûé ïðèáîð è, â ñëó÷àå ïðèáîðà ñ ïðîòî÷íîé ÿ÷åéêîé, èñïîëüçóåìóþ ÿ÷åéêó; – ñîñòàâ, îáúåì è òåìïåðàòóðó ñðåäû ðàñ- òâîðåíèÿ; – ñêîðîñòü âðàùåíèÿ èëè ñêîðîñòü ïîòîêà ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ; – âðåìÿ, ñïîñîá è êîëè÷åñòâî îòáèðàåìîãî èñïûòóåìîãî ðàñòâîðà èëè óñëîâèÿ íåïðåðûâ- íîãî íàáëþäåíèÿ; – ìåòîä àíàëèçà; – êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè. Âûáîð èñïîëüçóåìîãî ïðèáîðà çàâèñèò îò ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ äîçèðîâàííîé ôîð- ìû. Ïðè íåîáõîäèìîñòè èñïîëüçîâàíèÿ áîëü- øîãî îáúåìà ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ äëÿ ñîáëþäå- íèÿ óñëîâèé ïîãðóæåíèÿ èëè ïðè íåîáõîäèìî- ñòè ñìåíû ðÍ ïðåäïî÷òèòåëüíåå èñïîëüçîâàòü ïðèáîð ñ ïðîòî÷íîé ÿ÷åéêîé. ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÀËÜÍÛÅ ÓÑËÎÂÈß ÏÐÎÂÅÄÅÍÈß ÈÑÏÛÒÀÍÈÉ Èñïîëüçîâàíèå ïðèáîðà ñ âðàùàþùåéñÿ êîðçèíêîé èëè ñ ëîïàñòíîé ìåøàëêîé, è òàêæå ïðèáîðà ñ ïîðøíåâûì öèëèíäðîì, îáû÷íî îñ- íîâàíî íà ïðèíöèïå ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèÿ â óñëîâèÿõ íå íàñûùåíèÿ, òî åñòü â òàêèõ óñëîâè- ÿõ, êîãäà âåùåñòâî óæå íàõîäÿùååñÿ â ðàñòâîðå íå îêàçûâàåò çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ñêîðîñòü ðàñòâîðåíèÿ âåùåñòâà, îñòàâøåãîñÿ â ëåêàðñò- âåííîì ïðåïàðàòå. Ýòè óñëîâèÿ îáû÷íî ïîäðà- çóìåâàþò èñïîëüçîâàíèå êîëè÷åñòâà ñðåäû ðàñ- òâîðåíèÿ, êàê ìèíèìóì â 3 – 10 ðàç áîëüøå íåîáõîäèìîãî äëÿ ïîëó÷åíèÿ íàñûùåííîãî ðàñ- òâîðà. Îáû÷íî èñïîëüçóþò âîäíóþ ñðåäó. Ñîñòàâ ñðåäû âûáèðàþò íà îñíîâàíèè ôèçèêî-õèìè÷å- ñêèõ ñâîéñòâ äåéñòâóþùåãî(èõ) âåùåñòâà(â) è âñïîìîãàòåëüíîãî(ûõ) âåùåñòâà(â) â óñëîâèÿõ, â êîòîðûõ ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò ïðåäïîëî- æèòåëüíî áóäåò íàõîäèòüñÿ ïîñëå åãî ïðèåìà.  ÷àñòíîñòè ýòî êàñàåòñÿ ðÍ è èîííîé ñèëû ñðå- äû ðàñòâîðåíèÿ. Îáû÷íî èñïîëüçóþò ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ ñî çíà÷åíèÿìè ðÍ îò 1 äî 8. Ïðè ñîîòâåòñòâóþùåì îáîñíîâàíèè ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ ñðåäà ðàñ- òâîðåíèÿ ñ áîëåå âûñîêèì çíà÷åíèåì ðÍ. Äëÿ ïîëó÷åíèÿ íèçêèõ çíà÷åíèé ðÍ â êèñëîé ñðåäå îáû÷íî èñïîëüçóþò 0,1 Ì õëîðîâîäîðîäíóþ êè- ñëîòó. Ðåêîìåíäîâàííûå ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ ïðèâåäåíû äàëåå â íàñòîÿùåì ðàçäåëå.
Èñïîëüçîâàíèå âîäû â êà÷åñòâå ñðåäû ðàñ- òâîðåíèÿ ìîæåò áûòü ðåêîìåíäîâàíî, òîëüêî åñëè äîêàçàíî, ÷òî èçìåíåíèå ðÍ íå âëèÿåò íà õàðàêòåðèñòèêè ðàñòâîðåíèÿ.  îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ, è ïðè óñëîâèè ñîãëà- ñîâàíèÿ ñ êîìïåòåíòíûì óïîëíîìî÷åííûì îð- ãàíîì, ñðåäà ðàñòâîðåíèÿ ìîæåò ñîäåðæàòü ôåð- ìåíòû, ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà, äðó- ãèå íåîðãàíè÷åñêèå è îðãàíè÷åñêèå âåùåñòâà. Ïðè èñïûòàíèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ, ñî- äåðæàùèõ ïëîõî ðàñòâîðèìûå â âîäå äåéñòâóþ- ùèå âåùåñòâà, ìîæåò áûòü íåîáõîäèìà ìîäèôè- êàöèÿ ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ðåêî- ìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü íèçêóþ êîíöåíòðàöèþ ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíîãî âåùåñòâà; ðåêîìåíäó- åòñÿ èçáåãàòü èñïîëüçîâàíèÿ îðãàíè÷åñêèõ ðàñ- òâîðèòåëåé. Ãàçû, ðàñòâîðåííûå â ñðåäå ðàñòâîðåíèÿ, ìîãóò âëèÿòü íà ðåçóëüòàòû èñïûòàíèÿ. Ýòî ñïðàâåäëèâî, â ÷àñòíîñòè, äëÿ ïðèáîðà ñ ïðî- òî÷íîé ÿ÷åéêîé, ãäå äåãàçàöèÿ ñðåäû íåîáõîäè- ìà âî èçáåæàíèå îáðàçîâàíèÿ ïóçûðüêîâ ãàçà â ÿ÷åéêå. Ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí ñëåäóþùèé ñïîñîá äåàýðàöèè: ñðåäó íàãðåâàþò ïðè àêêó- ðàòíîì ïåðåìåøèâàíèè äî òåìïåðàòóðû îêîëî 41 °Ñ, ñðàçó ôèëüòðóþò ïîä âàêóóìîì ÷åðåç 545 ôèëüòð ñ ðàçìåðîì ïîð 0,45 ìêì èëè ìåíüøå ïðè èíòåíñèâíîì ïåðåìåøèâàíèè è ïðîäîëæà- þò ïåðåìåøèâàòü ïîä âàêóóìîì åùå îêîëî 5 ìèí. Òàêæå ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàí èíîé âà- ëèäèðîâàííûé ìåòîä óäàëåíèÿ ðàñòâîðåííûõ ãàçîâ. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðèáîðà ñ ëîïàñòíîé ìåøàëêîé èëè ñ âðàùàþùåéñÿ êîðçèíêîé îáúåì ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ îáû÷íî ñîñòàâëÿåò 500 – 1000 ìë. Ñêîðîñòü âðàùåíèÿ îáû÷íî âû- áèðàþò â äèàïàçîíå îò 50 îá/ìèí äî 100 îá/ìèí; îíà íå äîëæíà ïðåâûøàòü 150 îá/ìèí. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðèáîðà ñ ïðîòî÷íîé ÿ÷åéêîé ñêîðîñòü ïîòîêà ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ îáû÷íî íàõîäèòñÿ â äèàïàçîíå îò 4 ìë/ìèí äî 50 ìë/ìèí. ÐÅÊÎÌÅÍÄÓÅÌÛÅ ÑÐÅÄÛ ÐÀÑÒÂÎÐÅÍÈß Ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå ñðå- äû ðàñòâîðåíèÿ. Ñîñòàâ è ïðèãîòîâëåíèå ñðåä óêàçàíû íèæå. Ñðåäû ñ õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòîé – 0,2 Ì õëîðîâîäîðîäíàÿ êèñëîòà. – 0,2 Ì ðàñòâîð íàòðèÿ õëîðèäà. 11,69 ã íàòðèÿ õëîðèäà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð è äîâî- äÿò äî îáúåìà 1000,0 ýòèì æå ðàñòâîðèòåëåì. Äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ñðåä ñî çíà÷åíèÿìè pH, óêàçàííûìè â òàáëèöå 2.3.9.1.-2, 250,0 ìë 0,2 Ì ðàñòâîðà íàòðèÿ õëîðèäà ñìåøèâàþò ñ óêàçàí- íûì îáúåìîì 0,2 Ì õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. Ñðåäû ñ õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòîé òàêæå ìîãóò áûòü ïðèãîòîâëåíû ñ èñïîëüçîâàíèåì êà- ëèÿ õëîðèäà âìåñòî íàòðèÿ õëîðèäà. Àöåòàòíûå áóôåðíûå ðàñòâîðû – 2 Ì ðàñòâîð óêñóñíîé êèñëîòû. 120,0 ã óêñóñíîé êèñëîòû ëåäÿíîé Ð äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. – Àöåòàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 4,5. 2,99 ã íàòðèÿ àöåòàòà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð, ïðèáàâëÿþò 14,0 ìë 2 Ì ðàñòâîðà óêñóñíîé êè- ñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. – Àöåòàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 5,5. 5,98 ã íàòðèÿ àöåòàòà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð, ïðèáàâëÿþò 3,0 ìë 2 Ì ðàñòâîðà óêñóñíîé êè- ñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. – Àöåòàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 5,8. 6,23 ã íàòðèÿ àöåòàòà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð, ïðèáàâëÿþò 2,1 ìë 2 Ì ðàñòâîðà óêñóñíîé êè- ñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. Ôîñôàòíûå áóôåðíûå ðàñòâîðû Äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ áóôåðíûõ ðàñòâîðîâ ñî çíà÷åíèÿìè pH, óêàçàííûìè â òàáëèöå 2.3.9.1.-3, 250,0 ìë 0,2 Ì ðàñòâîðà íàòðèÿ äè- ãèäðîôîñôàòà Ð ñìåøèâàþò ñ óêàçàííûì îáúå- ìîì 0,2 Ì ðàñòâîðà íàòðèÿ ãèäðîêñèäà è äîâî- äÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. Èíûå ôîñôàòíûå áóôåðíûå ðàñòâîðû – Ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 4,5. 13,61 ã êàëèÿ äèãèäðîôîñôàòà Ð ðàñòâîðÿþò â 546 Òàáëèöà 2.3.9.1.-1.
— Ïðèìåðû ñðåä ðàñòâîðåíèÿ pH Ñðåäà ðàñòâîðåíèÿ pH 1,0 HCl pH 1,2 NaCl, HCl pH 1,5 NaCl, HCl pH 4,5 Ôîñôàòíûé èëè àöåòàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 5,5 è pH 5,8 Ôîñôàòíûé èëè àöåòàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 6,8 Ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 7,2 è pH 7,5 Ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð Òàáëèöà 2.3.9.1.-2. — Ñðåäû ñ õëîðîâîäîðîäíîé êè- ñëîòîé pH HCl (ìë) 1,2 425,0 1,3 336,0 1,4 266,0 1,5 207,0 1,6 162,0 1,7 130,0 1,8 102,0 1,9 81,0 2,0 65,0 2,1 51,0 2,2 39,0 Òàáëèöà 2.3.9.1.-3. — Ôîñôàòíûå áóôåðíûå ðàñòâî- ðû pH 5,8 6,0 6,2 6,4 6,6 6,8 NaOH (ìë) 18,0 28,0 40,5 58,0 82,0 112,0 pH 7,0 7,2 7,4 7,6 7,8 8,0 NaOH (ìë) 145,5 173,5 195,5 212,0 222,5 230,5 750 ìë âîäû Ð. Ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðó- þò çíà÷åíèå pH (2.1.2.3) 0,1 Ì ðàñòâîðîì íà- òðèÿ ãèäðîêñèäà èëè 0,1 Ì õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòîé è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. – Ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 5,5 Ð. – Ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 6,8 Ð1. – Áóôåðíûé ðàñòâîð ðÍ 7,2 Ð. – 0,33 Ì ôîñôàòíûé áóôåðíûé ðàñòâîð pH 7,5 Ð. Èñêóññòâåííûé êèøå÷íûé ñîê ðÍ 6,8 Ñìåøèâàþò 77,0 ìë 0,2 Ì ðàñòâîðà íàòðèÿ ãèäðîêñèäà, 250,0 ìë ðàñòâîðà, ñîäåðæàùåãî 6,8 ã êàëèÿ äèãèäðîôîñôàòà Ð, è 500 ìë âîäû Ð, ïðèáàâëÿþò 10,0 ã ïîðîøêà ïàíêðåàòèíà Ð, ïå- ðåìåøèâàþò, ïðè íåîáõîäèìîñòè êîððåêòèðóþò çíà÷åíèå ðÍ (2.1.2.3), è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáú- åìà 1000,0 ìë. Èñêóññòâåííûé æåëóäî÷íûé ñîê 2,0 ã íàòðèÿ õëîðèäà Ð è 3,2 ã ïîðîøêà ïåï- ñèíà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð, ïðèáàâëÿþò 80 ìë 1 Ì õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë. Ïðè íåîáõîäèìîñòè ïî- ðîøîê ïåïñèíà ìîæåò áûòü èñêëþ÷åí. Ïîâûøåíèå pH  ñëó÷àå ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèÿ ñ ïîâûøå- íèåì pH ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà îäíà èç ñëå- äóþùèõ ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé: Âðåìÿ (÷) 0 – 1 1 – 2 2 – 3 3 – 4 4 – 5 5 – 6 6 – 7 7 pH 1,0 pH 1,2 6,87 pH 1,2 2,5 4,5 7,0 7,5 pH 1,5 4,5 7,2 Äëÿ äîñòèæåíèÿ óêàçàííûõ èçìåíåíèé pH íåîáõîäèìî: – èëè çàìåíÿòü îäèí áóôåðíûé ðàñòâîð äðó- ãèì (ïîëíàÿ çàìåíà); – èëè êàæäûé ðàç óáèðàòü òîëüêî ïîëîâèíó áóôåðíîãî ðàñòâîðà (ñïîñîá íåïîëíîé çàìåíû) è çàìåíÿòü åãî áóôåðíûì ðàñòâîðîì ñ áîëåå âû- ñîêèì çíà÷åíèåì pH: pH íà÷àëüíîãî áóôåðíîãî ðàñòâîðà 1,2, à âòîðîãî — 7,5; – èëè â íà÷àëüíûé áóôåðíûé ðàñòâîð ñ pH 1,5 ïðèáàâëÿòü ñóõóþ ñìåñü, ñîñòîÿùóþ èç òðèñ(ãèäðîêñèìåòèë)àìèíîìåòàíà Ð è íàòðèÿ àöåòàòà áåçâîäíîãî Ð, ñíà÷àëà äî ïîëó÷åíèÿ çíà÷åíèÿ pH 4,5, à çàòåì — äî ïîëó÷åíèÿ çíà÷å- íèÿ pH 7,2, êàê óêàçàíî íèæå: – õëîðîâîäîðîäíàÿ êèñëîòà pH 1,5: 2 ã íà- òðèÿ õëîðèäà Ð ðàñòâîðÿþò â âîäå Ð, ïðèáàâëÿ- þò 31,6 ìë 1 Ì õëîðîâîäîðîäíàîé êèñëîòû è äîâîäÿò âîäîé Ð äî îáúåìà 1000,0 ìë; – áóôåðíûé ðàñòâîð pH 4,5: ñìåøèâàþò 2,28 ã òðèñ(ãèäðîêñèìåòèë)àìèíîìåòàíà Ð ñ 1,77 ã íàòðèÿ àöåòàòà áåçâîäíîãî Ð; ïîëó÷åí- íóþ ñìåñü ðàñòâîðÿþò â îïèñàííîì âûøå ðàñ- òâîðå õëîðîâîäîðîäíîé êèñëîòû pH 1,5; – áóôåðíûé ðàñòâîð pH 7,2: ñìåøèâàþò 2,28 ã òðèñ(ãèäðîêñèìåòèë)àìèíîìåòàíà Ð ñ 1,77 ã íàòðèÿ àöåòàòà áåçâîäíîãî Ð; ïîëó÷åí- íóþ ñìåñü ðàñòâîðÿþò â îïèñàííîì âûøå áó- ôåðíîì ðàñòâîðå pH 4,5. Ïðîòî÷íàÿ ÿ÷åéêà ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíà äëÿ íåïðåðûâíîé ñìåíû pH. ÊÂÀËÈÔÈÊÀÖÈß È ÂÀËÈÄÀÖÈß Ââèäó õàðàêòåðà ïðèìåíÿåìîãî ìåòîäà èñ- ïûòàíèÿ, êà÷åñòâî êîíñòðóêòèâíîãî èñïîëíåíèÿ ÿâëÿåòñÿ âàæíûì àñïåêòîì ïðè êâàëèôèêàöèè îáîðóäîâàíèÿ äëÿ èñïûòàíèÿ íà Ðàñòâîðåíèå invitro. Íåîáõîäèìî èçáåãàòü ëþáûõ íàðóøå- íèé, íàïðèìåð, âèáðàöèè èëè íåæåëàòåëüíîãî ïåðåìåøèâàíèÿ èç-çà ìåõàíè÷åñêèõ äåôåêòîâ. Êâàëèôèêàöèÿ îáîðóäîâàíèÿ äëÿ èñïûòàíèÿ íà Ðàñòâîðåíèå äîëæíà ó÷èòûâàòü ðàçìåðû è äîïóñêè èñïîëüçóåìîãî îáîðóäîâàíèÿ. Êðèòè- ÷åñêèå ïàðàìåòðû èñïûòàíèÿ, òàêèå êàê òåìïå- ðàòóðà è îáúåì ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ, ñêîðîñòü âðàùåíèÿ èëè ñêîðîñòü ïîòîêà æèäêîñòè, îòáîð ïðîá, ìåòîäèêè, äîëæíû ïåðèîäè÷åñêè êîíòðî- ëèðîâàòüñÿ.
Íàäëåæàùàÿ ðàáîòà îáîðóäîâàíèÿ ìîæåò áûòü ïðîâåðåíà ïóòåì èñïûòàíèÿ ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà, ÷óâñòâèòåëüíîãî ê ãèäðîäèíàìè÷å- ñêèì óñëîâèÿì. Òàêèå èñïûòàíèÿ ìîãóò ïðîâî- äèòüñÿ ïåðèîäè÷åñêè èëè ïîñòîÿííî â öåëÿõ ñðàâíåíèÿ ïîëó÷àåìûõ ðåçóëüòàòîâ ðàçëè÷íûõ ëàáîðàòîðèé. Íåîáõîäèìî òùàòåëüíî íàáëþäàòü è êîíòðî- ëèðîâàòü õîä ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèÿ, ÷òî îñî- áåííî âàæíî ïðè îáúÿñíåíèè ðåçóëüòàòîâ âûõî- äÿùèõ çà ðàìêè ñïåöèôèêàöèè. Ïðè âàëèäàöèè àâòîìàòèçèðîâàííûõ ñèñ- òåì, âêëþ÷àþùèõ îòáîð ïðîá, àíàëèç èëè ïðè- ãîòîâëåíèå ñðåäû ðàñòâîðåíèÿ è ïðîâåäåíèå èñ- ïûòàíèÿ, íåîáõîäèìî ïðèíèìàòü âî âíèìàíèå òî÷íîñòü, ïðàâèëüíîñòü, à òàêæå ïðåäîòâðàùå- íèå çàãðÿçíåíèé ïðè ðàçëè÷íûõ ðàçâåäåíèÿõ, ïåðåìåùåíèÿõ, î÷èñòêå è îòáîðå ïðîá èëè ïðè- ãîòîâëåíèè ðàñòâîðèòåëÿ. 547 ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈÅ ÑÏÅÖÈÔÈÊÀÖÈÉ ÈÑÏÛÒÀÍÈß ÍÀ ÐÀÑÒÂÎÐÅÍÈÅ ÄËß ÄÎÇÈÐÎÂÀÍÍÛÕ ÔÎÐÌ ÄËß ÏÐÈÅÌÀ ÂÍÓÒÐÜ Ñïåöèôèêàöèþ èñïûòàíèÿ íà Ðàñòâîðåíèå îïðåäåëÿþò íà îñíîâå êîëè÷åñòâà (Q) äåéñò- âóþùåãî âåùåñòâà, ðàñòâîðèâøåãîñÿ çà îïðåäå- ëåííûé ïðîìåæóòîê âðåìåíè, âûðàæåííîå â ïðîöåíòàõ îò åãî ñîäåðæàíèÿ, óêàçàííîãî íà ýòèêåòêå. Òâåðäûå äîçèðîâàííûå ôîðìû ñ îáû÷íûì âûñâîáîæäåíèåì  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ, ïðè èñïûòàíèè â îáîñíîâàííûõ è äîêàçàííûõ óñëîâèÿõ, êðèòå- ðèé ïðèåìëåìîñòè íà óðîâíå S1 òàêîâ, ÷òî íå ìåíåå 80 % äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà äîëæíî âû- ñâîáîäèòüñÿ â òå÷åíèå óêàçàííîãî ïåðèîäà âðå- ìåíè, ñîñòàâëÿþùåãî îáû÷íî 45 ìèí èëè ìå- íåå. Ýòî ñîîòâåòñòâóåò çíà÷åíèþ Q, ðàâíîìó 75 %, òàê êàê äëÿ óðîâíÿ S1 èíäèâèäóàëüíûå çíà÷åíèÿ êàæäîé èç 6 èñïûòóåìûõ åäèíèö äîëæíû áûòü íå ìåíåå (Q + 5) %, ò.å. íå ìåíåå 80 %. Îáû÷íî äëÿ äåìîíñòðàöèè ïîëíîòû âûñâî- áîæäåíèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà äîñòàòî÷íûì ÿâëÿåòñÿ óñòàíîâêà êðèòåðèÿ â îäíîé âðåìåí- íîé òî÷êå, õîòÿ â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ äëÿ äîêàçà- òåëüñòâà ñîîòâåòñòâóþùåãî ðàñòâîðåíèÿ ìîæåò áûòü íåîáõîäèìûì ïðîâîäèòü èñïûòàíèå â äî- ïîëíèòåëüíûé ìîìåíò (ìîìåíòû) âðåìåíè. Òâåðäûå äîçèðîâàííûå ôîðìû ñ ïðîëîíãèðîâàííûì âûñâîáîæäåíèåì Îáû÷íî â ñïåöèôèêàöèè íà äîçèðîâàííûå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû ñ ïðîëîíãèðîâàííûì âû- ñâîáîæäåíèåì óêàçûâàþò 3 èëè áîëåå êîíòðîëü- íûõ òî÷åê. Ïåðâàÿ êîíòðîëüíàÿ òî÷êà ïðåäíà- çíà÷åíà äëÿ íåïðåäíàìåðåííî áûñòðîãî âûñâî- áîæäåíèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà («ñáðàñûâà- íèå äîçû»). Ïîýòîìó îíà óñòàíàâëèâàåòñÿ ÷åðåç ïåðèîä âðåìåíè, ñîîòâåòñòâóþùèé îáû÷íî âû- ñâîáîæäåíèþ îò 20 % äî 30 % äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà. Âòîðàÿ êîíòðîëüíàÿ òî÷êà õàðàêòåðè- çóåò êàðòèíó ðàñòâîðåíèÿ è ñîîòâåòñòâóåò âû- ñâîáîæäåíèþ ïðèìåðíî 50 % äåéñòâóþùåãî âå- ùåñòâà. Êîíå÷íàÿ êîíòðîëüíàÿ òî÷êà ïðåäíàçíà- ÷åíà äëÿ ïîäòâåðæäåíèÿ ïî÷òè ïîëíîãî âûñâî- áîæäåíèÿ, ïîä êîòîðûì îáû÷íî ïîíèìàþò âû- ñâîáîæäåíèå áîëåå 80 % äåéñòâóþùåãî âåùåñò- âà. Òâåðäûå äîçèðîâàííûå ôîðìû ñ îòñðî÷åííûì âûñâîáîæäåíèåì Äîçèðîâàííûå ôîðìû ñ çàìåäëåííûì âû- ñâîáîæäåíèåì ñïîñîáíû âûñâîáîæäàòü äåéñò- âóþùåå âåùåñòâî (âåùåñòâà) ïîðöèîííî èëè ïîëíîñòüþ â ñîîòâåòñòâèè ñ ðàçðàáîòàííûì ñî- ñòàâîì ïðè ðàñòâîðåíèè â ðàçëè÷íûõ ñðåäàõ ðàñòâîðåíèÿ, íàïðèìåð, â óñëîâèÿõ óâåëè÷åíèÿ çíà÷åíèÿ pH. Ïîýòîìó ñïåöèôèêàöèè äîëæíû áûòü îáîçíà÷åíû äëÿ êàæäîãî ñëó÷àÿ. Äëÿ äîçèðîâàííûõ ôîðì ñ îáîëî÷êîé, óñòîé- ÷èâîé ê äåéñòâèþ æåëóäî÷íîãî ñîêà, íåîáõîäè- ìû êàê ìèíèìóì 2 êîíòðîëüíûå òî÷êè ïðè ïî- ñëåäîâàòåëüíîì èñïûòàíèè è 2 ðàçëè÷íûå ñïå- öèôèêàöèè ïðè ïàðàëëåëüíîì èñïûòàíèè. Ïðè ïîñëåäîâàòåëüíîì èñïûòàíèè ïåðâàÿ êîíòðîëü- íàÿ òî÷êà ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé âåðõíèé ïðåäåë, è åå óñòàíàâëèâàþò ÷åðåç 1 ÷ èëè 2 ÷ èñïûòàíèÿ â êèñëîé ñðåäå; à âòîðóþ êîíòðîëüíóþ òî÷êó — ÷åðåç óñòàíîâëåííîå âðåìÿ èñïûòàíèÿ â ïîäõî- äÿùåì áóôåðíîì ðàñòâîðå (ïðåäïî÷òèòåëüíî pH 6,8).
 áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ êðèòåðèè ïðèåìëå- ìîñòè íà óðîâíå B1 ñîîòâåòñòâóåò òîìó, ÷òî âû- ñâîáîæäàåòñÿ íå ìåíåå 80 % äåéñòâóþùåãî âå- ùåñòâà. Ýòî ñîîòâåòñòâóåò çíà÷åíèþ Q, ðàâíîìó 75 %, òàê êàê â ñîîòâåòñòâèè ñ òàáëèöåé 2.3.9.1.-4 íà óðîâíå B1 èíäèâèäóàëüíûå çíà÷å- íèÿ äëÿ êàæäîé èç 6 èñïûòóåìûõ äîçèðîâàííûõ åäèíèö äîëæíû áûòü íå ìåíåå (Q+5) %, ò.å. íå ìåíåå 80 %. 548 ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ 401000000-2019 4.1. Àëêîãîëåìåòðè÷åñêèå òàáëèöû Òàáëèöà 4.1.-1. — Ñîîòíîøåíèå ìåæäó ïëîòíîñòüþ âîäíî-ñïèðòîâîãî ðàñòâîðà è ñîäåðæàíèåì ýòàíîëà â ðàñòâîðå 549 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0,99823 0,00 0,00 0,00 0,00 80 12 16 13 16 0,9978 23 29 23 29 6 34 43 34 43 4 44 56 44 56 2 55 70 55 70 0 66 83 66 83 0,9968 77 97 77 97 6 87 1,10 87 1,10 4 98 24 98 24 2 1,09 38 1,09 38 0 20 51 19 51 0,9958 31 65 32 66 6 42 79 41 80 4 52 92 52 93 2 63 2,06 63 2,07 0 74 20 74 21 0,9948 85 34 85 35 6 96 48 96 50 4 2,07 62 2,07 64 2 19 76 18 78 0 29 90 29 92 0,9938 41 3,04 40 3,06 6 52 18 51 20 4 63 32 62 34 2 75 46 73 48 0 86 60 84 63 0,9928 97 74 95 77 6 3,09 89 3,07 92 4 20 4,03 18 4,06 2 32 17 29 20 0 44 32 41 36 0,9918 55 46 52 50 6 67 61 64 65 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 78 75 75 80 2 90 90 87 95 0 4,02 5,05 99 5,10 0,9908 14 20 4,10 25 6 26 35 22 41 4 38 50 34 56 2 50 65 46 71 0 62 80 58 87 0,9898 75 95 70 6,02 6 87 6,10 81 17 4 99 26 94 34 2 5,11 41 5,06 49 0 24 57 19 65 0,9888 37 73 31 81 6 49 88 43 97 4 62 7,04 56 7,13 2 75 20 68 29 0 87 36 81 46 0,9878 6,00 52 94 62 6 13 67 6,05 77 4 26 83 18 94 2 39 99 31 8,10 0 52 8,15 43 27 0,9868 65 32 57 44 6 78 48 69 61 4 92 64 82 77 2 7,05 80 95 93 0 18 97 7,08 9,11 0,9858 32 9,13 21 27 6 45 30 34 45 4 58 47 47 62 2 72 63 60 78 0 85 80 73 96 0,9848 99 97 87 10,13 550 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 6 8,12 10,13 8,00 30 4 26 30 13 47 2 39 47 26 65 0 53 63 39 82 0,9838 67 80 52 99 6 80 97 66 11,17 4 94 11,14 79 34 2 9,08 31 93 52 0 22 48 9,06 70 0,9828 35 65 19 87 6 49 82 33 12,04 4 63 99 46 22 2 77 12,16 60 40 0 91 34 74 58 0,9818 10,05 51 87 75 6 19 68 10,01 93 4 34 85 14 13,11 2 48 13,03 28 29 0 62 20 42 47 0,9808 76 38 56 66 6 91 55 69 83 4 11,05 73 84 14,02 2 20 90 97 20 0 34 14,08 11,11 38 0,9798 49 26 25 57 6 64 44 40 76 4 78 62 54 94 2 93 79 67 15,12 0 12,07 97 82 31 0,9788 22 15,15 96 50 6 37 34 12,11 69 4 52 52 25 88 2 67 70 39 16,07 0 81 88 53 26 0,9778 96 16,06 68 44 6 13,11 25 83 66 4 27 43 97 83 2 42 61 13,11 17,01 0 57 80 26 21 0,9768 72 98 40 40 6 87 17,17 55 60 4 14,02 35 69 79 2 18 54 84 99 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0 33 73 99 18,19 0,9758 49 91 14,14 38 6 64 18,10 29 58 4 80 29 44 78 2 96 48 59 97 0 15,11 67 74 19,17 0,9748 27 86 89 37 6 43 19,05 15,04 57 4 58 24 19 77 2 74 43 34 97 0 90 62 49 20,16 0,9738 16,05 81 64 36 6 21 20,00 79 56 4 37 19 94 76 2 52 37 16,08 95 0 68 56 23 21,15 0,9728 84 75 38 35 6 99 93 52 54 4 17,15 21,12 67 74 2 30 31 82 94 0 45 49 96 22,13 0,9718 61 68 17,11 33 6 76 86 25 52 4 92 22,05 40 72 2 18,07 23 55 91 0 22 41 69 23,10 0,9708 37 60 84 31 6 52 78 98 50 4 67 96 18,12 69 2 83 23,14 26 88 0 98 32 41 24,07 0,9698 19,13 50 55 26 6 28 68 69 45 4 43 86
83 64 2 58 24,04 97 83 0 73 22 19,12 25,02 0,9688 88 40 26 21 6 20,03 57 39 40 4 18 75 53 59 2 33 93 68 77 0 47 25,11 82 96 0,9678 62 28 95 26,15 6 77 46 20,09 34 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 551 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 92 64 24 53 2 21,07 81 37 72 0 21 99 51 91 0,9668 36 26,16 65 27,09 6 50 34 79 28 4 65 51 92 47 2 80 68 21,06 65 0 94 85 19 83 0,9658 22,09 27,03 33 28,02 6 23 20 47 20 4 37 37 60 38 2 52 54 74 56 0 66 71 87 75 0,9648 81 88 22,00 93 6 95 28,05 14 29,12 4 23,09 22 27 29 2 23 38 40 47 0 38 55 53 65 0,9638 52 72 67 83 6 66 88 79 30,00 4 80 29,05 93 18 2 94 21 23,05 36 0 24,08 38 19 54 0,9628 22 54 32 71 6 36 71 45 90 4 50 87 58 31,07 2 64 30,03 70 24 0 78 19 83 42 0,9618 92 35 95 60 6 25,05 52 24,09 78 4 19 68 21 95 2 32 84 34 32,12 0 46 31,00 47 30 0,9608 59 16 59 48 6 73 31 71 63 4 86 47 84 81 2 26,00 63 96 98 0 13 78 25,08 33,14 0,9598 26 94 21 31 6 39 32,09 33 48 4 52 24 45 64 2 65 39 56 81 0 78 54 68 96 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0,9588 92 69 80 34,13 6 27,04 84 92 29 4 17 99 26,04 46 2 30 33,14 16 62 0 43 29 27 79 0,9578 55 44 39 95 6 68 59 51 35,11 4 81 73 62 26 2 94 88 74 43 0 28,06 34,03 86 59 0,9568 19 17 97 75 6 31 31 27,08 90 4 43 45 19 36,06 2 56 60 31 22 0 68 74 42 37 0,9558 80 88 53 53 6 93 35,02 64 68 4 29,05 16 75 84 2 17 30 86 99 0 29 44 97 37,15 0,9548 41 58 28,07 30 6 53 72 19 46 4 65 85 30 51 2 77 99 41 76 0 89 36,13 52 92 0,9538 30,01 26 62 38,06 6 13 40 73 21 4 25 53 83 36 2 36 67 94 51 0 48 80 29,05 66 0,9528 60 94 16 81 6 72 37,07 26 96 4 84 20 36 39,10 2 95 34 47 25 0 31,07 47 57 40 0,9518 18 60 68 55 6 30 73 78 69 4 41 86 88 84 2 53 99 98 98 0 64 38,12 30,09 40,12 0,9508 76 25 19 27 6 87 38 29 42 4 99 51 39 56 Òàáëèöà 4.1.-1.
— Ïðîäîëæåíèå 552 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 2 32,10 64 50 70 0 21 77 60 85 0,9498 33 90 70 41,00 6 44 39,03 81 14 4 55 15 90 28 2 66 28 31,00 42 0 78 40 10 56 0,9488 89 53 20 71 6 33,00 66 30 86 4 11 78 40 99 2 22 91 50 42,14 0 33 40,04 60 28 0,9478 44 46 70 42 6 55 28 79 56 4 66 41 89 70 2 77 53 99 84 0 88 65 32,08 98 0,9468 99 78 18 43,12 6 34,10 90 28 26 4 21 41,02 38 39 2 32 15 48 54 0 43 27 57 68 0,9458 54 39 67 81 6 65 51 76 95 4 76 63 86 44,08 2 86 75 95 22 0 97 87 33,05 35 0,9448 35,08 99 14 49 6 19 42,11 24 63 4 29 23 33 76 2 40 35 43 90 0 50 46 51 45,03 0,9438 61 58 61 17 6 71 70 70 30 4 82 82 80 44 2 93 94 89 58 0 36,03 43,05 98 71 0,9428 13 17 34,07 84 6 24 28 16 97 4 34 39 25 46,10 2 45 51 34 23 0 55 62 43 36 0,9418 65 74 52 49 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 6 76 85 61 62 4 86 97 70 75 2 96 44,08 79 88 0 37,07 19 88 47,01 0,9408 17 30 96 14 6 27 42 35,06 27 4 37 53 15 41 2 47 64 23 53 0 58 75 32 66 0,9398 68 86 41 79 6 78 98 50 93 4 88 45,09 59 48,06 2 98 20 68 18 0 38,09 31 76 31 0,9388 19 42 85 43 6 29 53 94 56 4 39 64 36,02 69 2 49 75 11 82 0 59 86 20 95 0,9378 69 97 28 49,07 6 79 46,08 37 20 4 89 19 46 33 2 99 30 54 46 0 39,09 41 63 58 0,9368 19 52 72 71 6 29 63 80 84 4 39 73 88 96 2 49 84 97 50,08 0 59 95 37,06 21 0,9358 69 47,06 14 34 6 79 17 23 47 4 89 27 31 59 2 99 38 40 72 0 40,09 49 48 85 0,9348 19 59 56 97 6 29 70 65 51,10 4 38 81 73 22 2 48 92 82 35 0 58 48,02 90 47 0,9338 68 13 99 60 6 78 23 38,07 72 4 88 33 15 84 2 98 44 23 97 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 553 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0 41,07 54 31 52,09 0,9328 17 65 40 22 6 27 75 48 34 4 36 86 56 46 2 46 96 64 58 0 56 49,07 73 71 0,9318 65 17 81 83 6 75 27 89 95 4 85 38 97 53,08 2 94 48 39,05 20 0 42,04 58 13 32 0,9308 13 69 22 45 6 23 79 30 56 4 33 89 38 68 2 42 99 46 80 0 52 50,10 54 93 0,9298 61 20 62 54,05 6 71 30 70 17 4 80 40 78 29 2 90 50 86 41 0 43,00 60 94 53 0,9288 09 71 40,02 66 6 18 81 10 78 4 28 91 18 90 2 37 51,01 26 55,02 0 47 11 34 14 0,9278 56 21 42 26 6 66 31 50 38 4 75 41 58 50 2 85 51 66 92 0 94 61 73 74 0,9268 44,04 71 81 86 6 13 81 89 98 4 23 91 97 56,10 2 32 52,00 41,04 21 0 41 10 12 33 0,9258 51 20 20 45 6 60 30 28 57 4 70 40 36 69 2 79 50 44 81 0 88 60 52 93 0,9248 98 69 59 57,04 6 45,07 79 67 16 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 16 89 74 28 2 26 99 82 40 0 35 53,09 90 52 0,9238 44 18 97 63 6 53 28 42,05 75 4 63 38 13 88 2 72 48 21 58,00 0 81 57 28 11 0,9228 91 67 36 23 6 46,00 77 44 35 4 09 86 21 46 2 18 96 59 58 0 28 54,06 67 70 0,9218 37 15 74 81 6 46 25 82 93 4 55 34 89 59,05 2 65 44 97 17 0 74 54 43,05 29 0,9208 83 63 12 40 6 92 73 20 52 4 47,01 82 27 63 2 10 92 35 75 0 20 55,01 42 86 0,9198 29 11 50 98 6 38 20 57 60,10 4 47 30 65 22 2 56 39 72 33 0 65 48 79 44 0,9188 74 58 87 56 6 83 67 94 67 4 93 77 44,02 79 2 48,02 86 09 91 0 11 95 16 61,02 0,9178 20 56,05 24 14 6 29 14 31 25 4 38 23 38 37 2 47 33 46 49 0 56 42 53 60 0,9168 65 51 60 71 6 75 61 68 83 4 84 70 75 95 2 93 79 82 62,06 0 49,02 89 90 18 Òàáëèöà 4.1.-1.
— Ïðîäîëæåíèå 554 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0,9158 11 98 97 29 6 20 57,07 45,04 40 4 29 17 12 53 2 38 26 19 64 0 47 35 26 76 0,9148 56 44 34 87 6 65 53 41 98 4 74 62 48 63,09 2 83 72 56 21 0 92 81 63 32 0,9138 50,01 90 70 44 6 10 99 77 55 4 19 58,08 84 66 2 28 17 91 77 0 37 26 98 89 0,9128 46 35 46,05 64,00 6 55 44 12 11 4 64 54 20 23 2 73 63 27 35 0 82 72 35 46 0,9118 91 81 42 57 6 51,00 90 49 68 4 09 99 56 80 2 18 59,08 63 91 0 27 17 70 65,02 0,9108 36 26 77 14 6 45 35 84 25 4 54 44 91 36 2 63 53 99 48 0 71 62 47,06 59 0,9098 80 71 13 70 6 89 80 20 82 4 98 89 27 93 2 52,07 98 34 66,05 0 16 60,07 41 16 0,9088 25 16 48 27 6 34 25 55 39 4 43 34 62 50 2 52 43 70 61 0 60 52 77 72 0,9078 69 60 83 83 6 78 69 90 95 4 87 78 97 67,06 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 2 96 87 48,04 17 0 53,05 96 11 29 0,9068 14 61,05 18 41 6 22 14 26 52 4 31 22 32 62 2 40 31 39 73 0 49 40 46 85 0,9058 58 49 53 97 6 67 57 60 68,07 4 75 66 67 19 2 84 75 74 30 0 93 84 81 41 0,9048 24,02 92 87 52 6 11 62,01 94 63 4 19 10 49,01 75 2 28 19 08 87 0 37 27 15 96 0,9038 46 36 22 69,08 6 54 45 29 19 4 63 53 35 30 2 72 62 42 42 0 81 71 50 53 0,9028 89 79 56 63 6 98 88 63 74 4 55,07 97 70 86 2 16 63,05 76 97 0 25 14 83 70,08 0,9018 33 22 90 19 6 42 31 97 30 4 51 40 50,04 42 2 60 48 10 52 0 68 57 17 64 0,9008 77 65 24 75 6 86 74 31 86 4 95 82 37 97 2 56,03 91 44 71,08 0 12 64,00 51 20 0,8998 21 08 58 30 6 30 17 65 42 4 38 25 71 53 2 47 34 78 64 0 56 42 84 75 0,8988 65 51 92 86 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 555 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 6 73 59 99 97 4 82 68 51,05 72,08 2 91 76 11 19 0 57,00 85 18 30 0,8978 08 93 25 41 6 17 65,02 32 53 4 26 10 38 63 2 34 18 44 73 0 43 27 52 85 0,8968 52 35 58 96 6 60 43 64 73,06 4 69 52 71 18 2 78 61 78 30 0 87 69 85 41 0,8958 95 77 91 51 6 58,04 86 99 63 4 13 94 52,05 73 2 21 66,02 11 84 0 30 11 18 95 0,8948 39 19 24 74,06 6 47 27 30 17 4 56 36 38 29 2 65 44 44 39 0 74 53 51 51 0,8938 82 61 57 61 6 91 69 64 72 4 59,00 77 70 83 2 08 86 77 95 0 17 94 83 75,05 0,8928 26 67,02 90 16 6 34 11 97 27 4 43 19 53,03 39 2 52 27 09 49 0 60 36 17 61 0,8918 69 44 23 72 6 77 52 29 83 4 86 61 36 94 2 95 69 43 76,05 0 60,03 77 49 15 0,8908 12 85 55 26 6 21 94 62 38 4 29 68,02 69 49 2 38 10 75 59 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0 47 18 81 70 0,8898 55 26 88 81 6 64 35 95 93 4 72 43 54,01 77,04 2 81 51 07 14 0 90 59 14 25 0,8888 98 67 20 36 6 61,07 75 26 47 4 15 83 33 57 2 24 91 39 68 0 33 69,00 46 80 0,8878 41 08 52 91 6 50 16 59 78,02 4 58 24 65 12 2 67 32 71 23 0 76 40 78 34 0,8868 84 48 84 45 6 93 56 90 56 4 62,01 64 96 66 2 10 72 55,03 77 0 18 80 09 88 0,8858 27 88 15 99 6 36 96 22 79,10 4 44 70,05 29 21 2 53 12 34 31 0 61 20 41 42 0,8848 70 28 47 53 6 79 36 53 64 4 87 45 60 75 2 96 53 67 86 0 63,04 61 73 97 0,8838 13 69 79 80,08 6 21 77 86 19 4 30 85 92 30 2 39 93 98 40 0 47 71,01 56,05 51 0,8828 56 09 11 62 6 64 17 17 73 4 73 25 24 84 2 82 35 30 95 0 90 41 36 81,06 0,8818 99 49 42 17 6 64,07 57 49 28 Òàáëèöà 4.1.-1.
— Ïðîäîëæåíèå 556 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 16 65 55 39 2 24 72 61 49 0 33 80 67 60 0,8808 41 88 73 70 6 50 96 80 81 4 59 72,04 86 93 2 67 12 92 82,04 0 76 20 99 15 0,8798 84 28 57,05 25 6 93 36 11 36 4 65,01 44 17 47 2 10 51 23 57 0 18 59 29 68 0,8788 27 67 36 79 6 35 75 42 90 4 44 83 48 83,01 2 52 91 55 12 0 61 98 60 22 0,8778 69 73,06 66 33 6 78 14 73 45 4 86 22 79 56 2 95 29 85 66 0 66,03 37 91 77 0,8768 12 45 97 87 6 20 53 58,03 98 4 29 60 09 84,08 2 37 68 15 19 0 46 76 22 30 0,8758 54 84 28 42 6 63 91 33 51 4 71 99 40 63 2 80 74,07 46 74 0 88 15 52 85 0,8748 97 22 58 95 6 67,05 30 64 85,06 4 14 37 70 16 2 22 45 76 27 0 31 53 82 38 0,8738 39 61 89 49 6 47 68 94 59 4 56 76 59,01 70 2 64 84 07 81 0 73 91 12 91 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0,8728 81 99 19 86,03 6 90 75,06 24 12 4 98 14 31 24 2 68,07 22 37 35 0 15 29 42 45 0,8718 24 37 49 56 6 32 45 55 67 4 41 52 61 77 2 49 60 67 89 0 58 68 73 87,00 0,8708 66 75 79 10 6 75 83 85 21 4 83 90 91 31 2 92 98 97 42 0 69,00 76,06 60,03 53 0,8698 08 13 09 63 6 17 21 15 74 4 25 28 21 85 2 34 36 27 96 0 42 43 32 88,06 0,8688 51 51 39 17 6 59 58 44 27 4 68 66 51 38 2 76 74 57 50 0 84 81 62 60 0,8678 93 89 69 71 6 70,01 96 74 81 4 10 77,04 81 93 2 18 11 86 89,02 0 26 19 92 14 0,8668 35 26 998 24 6 43 33 61,03 34 4 52 41 10 46 2 60 48 15 56 0 68 56 22 67 0,8658 77 63 27 77 6 85 70 33 88 4 94 78 39 99 2 71,02 85 44 90,09 0 10 93 51 21 0,8648 19 78,00 56 31 6 27 07 62 41 4 36 15 68 53 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 557 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 2 44 22 74 63 0 52 29 79 73 0,8638 61 37 86 84 6 69 44 91 95 4 77 51 97 91,05 2 86 59 62,03 16 0 94 66 08 26 0,8628 72,03 73 14 36 6 11 81 20 47 4 19 88 26 57 2 28 95 31 68 0 37 79,03 38 79 0,8618 44 10 43 90 6 53 17 49 92,00 4 61 24 54 10 2 69 32 60 22 0 78 39 66 32 0,8608 86 46 72 42 6 95 53 77 52 4 73,03 61 83 64 2 11 68 89 74 0 20 75 94 84 0,8598 28 83 63,01 96 6 36 90 06 93,06 4 45 97 12 16 2 53 80,04 17 27 0 61 11 23 37 0,8588 70 19 29 49 6 78 26 35 59 4 86 33 40 70 2 95 40 46 80 0 74,03 47 51 90 0,8578 11 54 57 94,01 6 20 62 63 13 4 28 69 69 23 2 36 76 74 33 0 44 83 80 43 0,8568 53 90 85 54 6 61 97 91 64 4 69 81,05 97 76 2 78 12 64,03 87 0 86 19 08 97 0,8558 94 26 14 95,07 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 6 75,02 33 19 17 4 11 40 25 28 2 19 47 30 38 0 27 54 36 49 0,8548 35 61 41 59 6 44 68 47 70 4 52 75 52 80 2 60 82 58 90 0 69 89 63 96,01 0,8538 77 96 68 11 6 85 82,03 74 21 4 93 10 80 32 2 76,01 17 85 43 0 10 24 91 53 0,8528 18 31 96 63 6 26 38 65,02 74 4 35 45 08 85 2 43 52 13 95 0 51 59 19 97,06 0,8518 59 66 24 16 6 67 73 30 27 4 76 80 35 38 2 84 87 41 48 0 92 94 46 59 0,8508 77,00 83,01 52 69 6 09 08 57 80 4 17 14 62 89 2 25 21 68 99 0 33 28 73 98,10 0,8498 42 35 79 20 6 50 42 84 31 4 58 49 90 42 2 66 56 95 53 0 74 63 66,01 63 0,8488 83 69 05 73 6 91 76 11 83 4 99 83 16 93 2 78,07 90 22 99,04 0 16 97 28 15 0,8478 24 84,04 33 25 6 32 10 38 34 4 40 17 43 45 2 48 24 49 56 Òàáëèöà 4.1.-1.
— Ïðîäîëæåíèå 558 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0 56 31 54 67 0,8468 64 38 60 78 6 73 44 65 87 4 81 51 70 98 2 89 58 76 100,08 0 97 65 81 19 0,8458 79,05 71 86 28 6 13 78 91 39 4 22 85 97 50 2 30 91 67,02 60 0 38 98 07 70 0,8448 46 85,05 13 80 6 54 12 18 91 4 62 18 23 101,01 2 70 25 29 12 0 78 32 34 23 0,8438 87 38 39 32 6 95 45 44 42 4 80,03 51 49 52 2 11 58 55 63 0 19 65 60 74 0,8428 27 71 65 83 6 35 78 70 94 4 43 85 76 102,04 2 51 91 81 14 0 60 98 86 25 0,8418 68 86,05 92 36 6 76 11 96 45 4 84 18 68,02 56 2 92 24 07 65 0 81,00 31 12 76 0,8408 08 37 17 85 6 16 44 22 96 4 24 50 27 103,06 2 32 57 33 17 0 40 63 37 26 0,8398 48 70 43 37 6 56 76 48 47 4 64 83 53 58 2 72 89 58 67 0 80 96 63 78 0,8388 88 87,02 68 87 6 96 09 74 98 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 82,04 15 78 104,08 2 12 21 83 18 0 20 28 89 29 0,8378 28 34 93 38 6 36 41 99 49 4 44 47 69,04 59 2 52 53 08 68 0 60 60 14 79 0,8368 68 66 19 89 6 76 72 23 98 4 84 79 29 105,09 2 92 85 34 19 0 83,00 92 39 30 0,8358 08 98 44 40 6 16 88,04 49 49 4 24 11 54 61 2 32 17 59 70 0 40 23 64 80 0,8348 48 29 68 89 6 56 36 74 106,01 4 64 42 79 10 2 72 48 83 20 0 80 54 88 30 0,8338 88 61 94 42 6 96 67 98 51 4 84,04 73 70,03 61 2 11 79 08 70 0 19 86 13 82 0,8328 27 92 18 91 6 35 98 23 107,01 4 43 89,04 28 10 2 51 10 32 20 0 59 16 37 30 0,8318 67 23 43 42 6 74 29 47 52 4 82 35 52 61 2 90 41 57 71 0 98 47 62 80 0,8308 85,06 53 66 91 6 14 59 71 108,00 4 21 65 76 10 2 29 71 81 20 0 37 77 85 29 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 559 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0,8298 45 83 90 39 6 53 90 96 51 4 61 96 71,00 61 2 68 90,02 05 70 0 76 08 10 81 0,8288 84 14 14 90 6 92 20 19 109,00 4 86,00 26 24 10 2 07 32 29 20 0 15 38 33 30 0,8278 23 43 37 38 6 31 49 42 48 4 38 55 47 58 2 46 61 52 68 0 54 67 56 78 0,8268 62 73 61 88 6 69 79 66 98 4 77 85 71 110,08 2 85 91 75 18 0 93 97 80 28 0,8258 87,00 91,03 85 38 6 08 09 89 48 4 16 15 94 58 2 24 20 98 66 0 31 26 72,03 76 0,8248 39 32 08 86 6 47 38 12 96 4 54 44 18 111,06 2 62 50 23 16 0 70 55 27 25 0,8238 78 61 32 35 6 85 67 36 45 4 93 73 41 55 2 88,01 79 45 65 0 08 85 50 75 0,8228 16 90 53 83 6 24 96 58 93 4 31 92,02 63 112,03 2 39 08 68 14 0 47 13 72 22 0,8218 54 19 76 32 6 62 25 81 42 4 69 30 85 51 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 2 77 36 90 61 0 85 42 94 71 0,8208 92 47 98 81 6 89,00 53 73,03 91 4 08 58 07 113,00 2 15 64 12 10 0 23 70 17 20 0,8198 30 75 20 29 6 38 81 25 39 4 45 87 30 49 2 53 92 34 58 0 60 98 39 68 0,8188 68 93,04 43 78 6 75 09 47 86 4 83 14 51 95 2 91 20 56 114,06 0 98 25 60 15 0,8178 90,06 31 65 25 6 13 36 69 33 4 21 42 73 44 2 28 47 77 53 0 35 53 82 63 0,8168 43 58 86 72 6 50 63 90 80 4 58 69 95 91 2 65 74 99 115,00 0 73 80 74,03 10 0,8158 80 85 07 19 6 88 91 12 30 4 95 96 16 38 2 91,03 94,02 21 49 0 10 07 25 58 0,8148 17 12 29 67 6 25 17 33 76 4 32 23 37 86 2 39 28 41 95 0 47 33 45 116,03 0,8138 54 38 49 12 6 61 43 53 21 4 69 49 58 32 2 76 54 62 41 0 83 59 66 50 0,8128 91 64 70 59 Òàáëèöà 4.1.-1.
— Ïðîäîëæåíèå 560 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 6 98 70 74 70 4 92,05 75 78 78 2 13 80 82 87 0 20 85 86 96 0,8118 27 91 91 117,07 6 35 96 95 16 4 42 95,01 99 25 2 49 06 75,03 34 0 56 11 07 43 0,8108 64 16 11 52 6 71 21 15 61 4 78 26 19 70 2 85 31 22 80 0 93 36 26 89 0,8098 93,00 41 30 98 6 07 46 34 118,07 4 14 52 39 18 2 22 57 43 27 0 29 62 47 36 0,8088 36 67 51 45 6 43 72 55 54 4 50 77 59 63 2 58 82 63 73 0 65 87 67 82 0,8078 72 92 71 91 6 79 97 75 119,00 4 86 96,02 79 09 2 94 07 83 18 0 94,01 12 86 27 0,8068 08 16 90 35 6 15 21 94 44 4 22 26 98 53 2 29 31 76,02 63 0 36 36 05 72 0,8058 43 41 09 81 6 50 45 13 89 4 57 50 16 98 2 65 55 20 120,08 0 72 60 24 17 0,8048 79 65 28 26 6 86 70 32 35 4 93 74 35 43 2 95,00 79 39 52 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 0 07 84 43 61 0,8038 14 89 47 70 6 21 94 51 80 4 28 99 55 89 2 35 97,03 58 97 0 42 08 62 121,06 0,8028 49 12 65 14 6 56 17 69 23 4 63 22 74 33 2 70 26 77 40 0 77 31 81 50 0,8018 84 35 85 58 6 91 40 88 67 4 98 44 92 75 2 96,04 49 96 84 0 11 54 77,00 94 0,8008 18 58 03 122,01 6 25 63 07 11 4 32 67 10 19 2 39 72 14 29 0 46 76 17 36 0,7998 52 81 21 46 6 59 86 25 55 4 66 90 28 63 2 73 95 32 72 0 80 99 35 80 0,7988 87 98,04 38 90 6 93 08 41 98 4 97,00 12 44 123,06 2 07 17 48 16 0 14 21 53 24 0,7978 20 25 56 332 6 27 29 59 40 4 34 34 63 50 2 41 38 66 58 0 47 42 69 66 0,7968 54 47 73 76 6 61 51 76 84 4 67 55 79 92 2 74 59 83 99 0 81 64 86 124,09 0,7958 88 68 90 17 6 94 72 93 25 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 561 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 4 98,01 77 97 35 2 08 81 78,00 43 0 14 85 03 51 0,7948 21 89 06 59 6 27 94 09 69 4 34 98 12 77 2 41 99,02 15 85 0 47 06 19 93 0,7938 54 10 22 125,02 6 60 14 25 10 4 67 18 28 18 2 74 22 31 26 0 80 26 34 34 0,7928 87 30 37 43 6 93 34 41 51 4 99,00 38 44 59 Ïëîòíîñòü r20 Ñîäåðæàíèå ýòàíîëà â âîäíî-ñïèðòîâîì ðàñòâîðå â ïðîöåíòàõ ãðàììîâ â 100 ìë ïðè 20 °Ñ ìèëëèëèòðîâ â 100 ã ïðè âçâåøè- âàíèè â âîçäóõåïî ìàññå ïî îáúåìó 2 06 42 47 67 0 13 46 50 75 0,7918 19 50 53 84 6 26 54 56 92 4 32 58 60 126,01 2 38 62 63 09 0 45 66 66 17 0,7908 51 70 69 25 6 58 74 72 33 4 64 78 75 42 2 70 82 78 50 0 77 86 82 58 0,7898 83 89 84 64 6 89 93 87 72 4 96 97 90 81 0,78927 100,00 100,00 78,93 87 Òàáëèöà 4.1.-1. — Ïðîäîëæåíèå 562 Òàáëèöà 4.1.-2.
— Êîëè÷åñòâî (â ãðàììàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 êã ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % è 92 % Êîíöåíòðàöèÿ âçÿòîãî ñïèðòà, % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 92 % ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà 96 262 738 355 645 452 548 555 445 665 335 783 217 913 87 941 59 95 266 734 360 640 459 541 564 436 675 325 795 205 927 73 955 45 94 270 730 366 634 466 534 572 428 686 314 807 193 941 59 970 30 93 275 725 371 629 473 527 581 419 696 304 820 180 956 44 985 15 92 279 721 377 623 481 519 590 410 707 293 832 168 970 30 91 283 717 383 617 488 512 599 401 717 283 845 155 985 15 90 287 713 389 611 495 505 608 392 728 272 858 142 89 292 708 395 605 503 497 617 383 739 261 871 129 88 296 704 401 599 511 489 627 373 751 249 884 116 87 301 699 407 593 518 482 636 364 762 238 898 102 86 305 695 413 587 526 474 646 354 774 226 911 89 85 310 690 419 581 534 466 656 344 786 214 925 75 84 315 685 426 574 543 457 666 334 798 202 940 60 83 320 680 432 568 551 449 676 324 810 190 954 46 82 325 675 439 561 560 440 687 313 823 177 969 31 81 330 670 446 554 568 432 698 302 836 164 984 16 80 335 665 453 547 577 423 709 291 849 151 79 340 660 460 540 587 413 720 280 863 137 78 346 654 468 532 596 404 732 268 876 124 77 351 649 475 525 605 395 743 257 890 110 76 357 643 483 517 615 385 755 245 905 95 75 363 637 491 509 625 375 768 232 920 80 74 369 631 499 501 636 364 781 219 935 65 73 375 625 507 493 646 354 794 206 951 49 72 381 619 516 484 657 343 807 193 967 33 71 388 612 525 475 669 331 821 179 983 17 70 394 606 534 466 680 320 835 165 69 401 599 543 457 692 308 849 151 68 408 592 553 447 704 296 864 136 67 416 584 562 438 716 284 879 121 66 423 577 572 428 729 271 895 105 65 431 569 583 417 742 258 911 89 563 Êîíöåíòðàöèÿ âçÿòîãî ñïèðòà, % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 92 % ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà 64 438 562 593 407 756 244 928 72 63 447 553 604 396 770 230 945 55 62 455 545 616 384 784 216 963 37 61 464 536 627 373 799 201 981 19 60 472 528 639 361 815 185 59 482 518 652 348 830 170 58 491 509 665 335 847 153 57 501 499 678 322 864 136 56 511 489 692 308 881 119 55 522 478 706 294 899 101 54 532 468 720 280 918 82 53 544 456 736 264 937 63 52 555 445 751 249 958 42 51 567 433 768 232 978 22 50 580 420 785 215 49 593 407 803 197 48 607 393 821 179 47 621 379 840 160 46 636 364 860 140 45 651 349 881 119 44 667 333 902 98 43 684 316 925 75 42 701 299 949 51 41 720 280 974 26 40 739 261 39 759 241 38 781 219 37 803 197 36 826 174 35 851 149 34 878 122 33 905 95 32 935 65 Òàáëèöà 4.1.-2. — Îêîí÷àíèå 564 Òàáëèöà 4.1.-3.
— Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % Êîíöåí- òðàöèÿ âçÿòîãî ñïèðòà, % 30 % 35 % 40 % 45 % 50 % 55 % 60 % 65 % 70 % 75 % 80 % 85 % 90 % ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà 95 316 707 368 658 421 607 474 556 526 504 579 451 632 397 684 343 737 288 789 233 842 176 895 119 947 61 90 333 687 389 634 444 581 500 526 556 470 611 414 667 357 722 299 778 240 833 182 89 122 944 62 85 353 665 412 609 471 551 529 493 588 434 647 374 706 313 765 252 824 190 882 127 941 64 80 375 641 438 581 500 519 262 457 625 394 688 330 750 265 812 200 875 134 938 67 75 400 614 367 549 533 483 600 417 667 349 733 280 800 211 867 141 933 71 70 429 584 500 514 571 443 643 371 714 298 786 225 857 150 929 76 65 462 549 538 473 615 396 692 319 769 240 846 161 923 81 60 500 509 583 426 667 343 750 258 833 173 916 87 55 545 462 536 371 727 279 818 187 909 94 50 600 405 700 305 800 204 900 103 45 667 336 778 225 889 113 40 750 252 875 126 35 857 143 565 Òàáëèöà 4.1.-4.
— Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà ðàçíîé êîíöåíòðàöèè, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % Êîíöåí- òðàöèÿ âçÿòîãî ñïèðòà, % 30 % 35 % 40 % 45 % 50 % 55 % 60 % 65 % 70 % 75 % 80 % 85 % 90 % 95 % ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà 96,5 310,9 713,1 362,7 664,7 414,5 615,3 466,3 565,0 518,1 513,8 569,9 461,8 621,8 409,1 673,6 355,8 725,4 301,8 777,2 247,2 829,0 192,0 880,8 135,8 932,6 78,2 984,5 18,6 96,4 311,2 712,7 363,1 664,2 414,9 614,8 466,8 564,4 518,7 513,1 570,5 461,1 622,4 408,3 674,3 354,9 726,1 300,9 778,0 246,3 829,9 190,9 881,7 134,7 933,6 77,1 985,5 17,3 96,3 311,5 712,3 363,4 663,8 415,4 614,3 467,3 563,8 519,2 512,5 571,1 460,4 623,1 407,6 675,0 354,1 726,9 300,0 778,8 245,3 830,7 189,9 882,7 133,6 934,6 75,9 986,5 16,1 96,2 311,9 712,0 363,8 663,3 415,8 613,7 467,8 563,2 519,8 511,8 571,7 459,7 623,7 406,8 675,7 353,2 727,7 299,1 779,6 244,3 831,6 188,8 883,6 132,4 935,6 74,7 987,5 14,9 96,1 312,2 711,6 364,2 662,9 416,2 613,2 468,2 562,6 520,3 511,2 572,3 458,9 624,3 406,0 676,4 352,4 728,4 298,2 780,4 243,3 832,5 187,8 884,5 131,3 936,5 73,6 988,6 13,6 96,0 312,5 711,2 364,6 662,4 416,7 612,7 468,8 562,0 520,8 510,5 572,9 458,2 625,0 405,2 677,1 351,5 729,2 297,2 781,3 242,4 833,3 186,8 885,4 130,2 937,5 72,4 989,6 12,4 95,9 312,8 710,8 365,0 662,0 417,1 612,2 469,2 561,5 521,4 509,9 573,5 457,5 625,7 404,4 677,8 350,7 729,9 296,3 782,1 241,4 834,2 185,7 886,3 129,1 938,5 71,2 990,6 11,2 95,8 313,2 710,4 365,3 661,5 417,5 611,7 469,7 560,9 521,9 509,2 574,1 456,8 626,3 403,7 678,5 349,8 730,7 295,4 782,9 240,4 835,1 184,7 887,3 128,0 939,5 70,0 991,6 9,9 95,7 313,5 710,0 365,7 661,1 418,0 611,1 470,2 560,3 522,5 508,6 574,7 456,1 627,0 402,9 679,2 349,0 731,5 294,5 783,7 239,4 835,9 183,6 888,2 126,9 940,4 68,9 992,7 8,7 95,6 313,8 709,6 366,1 660,6 418,4 610,6 470,7 559,7 523,0 507,9 575,3 455,4 267,6 402,1 679,9 348,2 732,2 293,6 784,5 238,5 836,8 182,6 889,1 125,8 941,4 67,7 993,7 7,5 95,5 314,1 709,2 366,5 660,1 418,8 610,1 471,2 559,1 523,6 507,3 575,9 454,7 628,3 401,3 680,6 347,3 733,0 292,7 785,3 237,5 837,7 181,6 890,1 124,7 942,4 66,5 994,8 6,2 95,4 314,5 708,8 366,9 659,7 419,3 609,6 471,7 558,5 524,1 506,6 576,5 453,9 628,9 400,5 681,3 346,5 733,7 291,8 786,2 236,5 838,6 180,5 891,0 123,6 943,4 65,4 995,8 5,0 95,3 314,8 708,4 367,3 659,2 419,7 609,1 472,2 558,0 524,7 506,0 577,1 453,2 629,6 399,7 682,1 345,6 734,5 290,9 787,0 235,5 839,5 179,5 891,9 122,5 944,4 64,2 996,8 3,7 95,2 315,1 708,0 367,6 658,8 420,2 608,5 472,7 557,4 525,2 505,3 577,7 452,5 630,3 399,0 682,8 344,8 735,3 290,0 787,8 234,5 840,3 178,4 892,9 121,4 945,4 63,0 997,9 2,5 95,1 315,5 707,6 368,0 658,3 420,6 608,0 473,2 556,8 525,8 504,7 578,3 451,8 630,9 398,2 683,5 343,9 736,1 289,0 788,6 233,6 841,2 177,4 893,8 120,3 946,4 61,8 998,9 1,3 566 Òàáëèöà 4.1.-5. — Òàáëèöà äëÿ ïîëó÷åíèÿ ñïèðòà ðàçëè÷íîé êîíöåíòðàöèè ïðè 20 °Ñ Êîíöåíòðàöèÿ ðàçâîäèìîãî ñïèðòà (1000 îáúåìîâ), % Æåëàåìàÿ êîíöåíòðàöèÿ ðàçâåäåííîãî ñïèðòà 30 % 35 % 40 % 45 % 50 % 55 % 60 % 65 % 70 % 75 % 80 % 85 % 90 % 35 167 40 335 144 45 505 290 127 50 674 436 255 114 55 845 583 384 229 103 60 1017 730 514 344 207 95 65 1189 878 644 460 311 190 88 70 1360 1027 774 577 417 285 175 81 75 1535 1177 906 694 523 382 264 163 76 80 1709 1327 1039 812 630 480 353 246 153 72 85 1884 1478 1172 932 738 578 443 329 231 144 68 90 2061 1630 1306 1052 847 677 535 414 310 218 138 65 95 2239 1785 1443 1174 957 779 629 501 391 295 209 133 64 Ïðèìå÷àíèå: öèôðà â ìåñòå ïåðåñå÷åíèÿ ãîðèçîíòàëüíîé è âåðòèêàëüíîé ñòðîê óêàçûâàåò îáúåì âîäû ïðè 20 °Ñ, êîòîðûé ñëåäóåò ïðèëèòü ê 1000 îáúåìàì ñïèðòà èìåþùåéñÿ êîíöåíòðàöèè ïðè 20 °Ñ, äëÿ ïîëó÷åíèÿ ðàçâåäåíèÿ. Òàáëèöà 4.1.-6. — Êîëè÷åñòâî (â ìèëëèëèòðàõ ïðè òåìïåðàòóðå 20 °Ñ) âîäû è ñïèðòà êîíöåíòðàöèè îò 96,6 % äî 97,0 %, êîòîðûå íåîáõîäèìî ñìåøàòü, ÷òîáû ïîëó÷èòü 1 ë (ïðè òåìïåðàòóðå 20°Ñ) ñïèðòà êîíöåíòðàöèè 40 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % Êîíöåíòðàöèÿ âçÿòîãî ñïèðòà, % 40 % 70 % 80 % 90 % 95 % ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà ñïèðò âîäà 96,6 414,1 615,8 724,6 302,7 828,2 193,0 931,7 79,4 983,4 19,8 96,7 413,7 616,3 723,9 303,6 827,3 194,0 930,7 80,6 982,4 21,0 96,8 413,2 616,8 723,1 304,5 826,5 195,7 929,7 81,7 981,4 22,3 96,9 412,8 617,4 722,4 305,4 825,6 196,1 928,8 82,9 980,4 23,5 97,0 412,4 617,9 721,7 306,3 824,7 197,1 927,8 84,0 979,4 24,7