Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 3.
Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже. В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения): плацебо-контроль; контроль с отсутствием лечения; активный контроль; подбор дозы; исторический контроль. В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias). Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса. Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового 15 вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена. Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность «ослепления» 16 исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо). Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме.
Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармакодинамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта «ускользания» от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз. 9.3. Выбор изучаемой популяции. 9.3.1. Критерии включения. В отчете должны быть описаны популяция пациентов и критерии отбора, используемые для включения пациентов в исследование, и проанализирована пригодность избранной популяции для целей исследования. Должны быть представлены конкретные используемые диагностические критерии, а также конкретные требования к заболеванию (например, определенная степень тяжести и продолжительность заболевания, результаты анализа конкретных лабораторных показателей или рейтинговой шкалы, 17 физикального обследования, особенности анамнеза (неудача или успех предыдущей терапии) или другие потенциальные прогностические факторы и любые возрастные, половые или этнические факторы. Должны быть описаны критерии отбора и любые дополнительные критерии рандомизации (отбор пациентов в группу с применением исследуемого препарата). При наличии оснований полагать, что при проведении исследования были дополнительные критерии включения в него, не определенные в протоколе исследования, должны быть обсуждены их возможные последствия. Например, если некоторые исследователи могли исключать или переводить в другие исследования пациентов, которые имели определенные заболевания или определенные исходные характеристики. 9.3.2. Критерии невключения. Должны быть указаны критерии для невключения пациента в исследование на этапе отбора, а также обоснование этих критериев (например, с позиций безопасности, административные причины или непригодность для исследования). Влияние критериев невключения на возможность распространения результатов исследования на всю популяцию в целом должны быть проанализированы в разделе 13 отчета об исследовании (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) или в обзоре безопасности и эффективности модуля 2 регистрационного досье на лекарственный препарат. 9.3.3. Критерии исключения из клинической или аналитической части исследования. Должны быть описаны запланированные причины исключения пациентов из терапии или основного наблюдения (при наличии), а также описаны характер и продолжительность любого запланированного последующего наблюдения для данных пациентов. 18 9.4. Лечение. 9.4.1. Назначенное лечение. Должны быть описаны точные методы лечения или диагностические средства, применяемые в каждой группе пациентов и периоде исследования, в том числе способы введения, дозы и схемы применения. 9.4.2. Описание исследуемого препарата. В отчете должны быть приведены следующие сведения: краткое описание исследуемого препарата (экспериментального препарата) (лекарственная форма, дозировка, номер партии). Если использована не 1 серия исследуемого препарата (экспериментального препарата), пациенты, получающие препарат из каждой партии, должны быть идентифицированы в приложении 16.1.6 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа); источник получения плацебо и препарата сравнения.
Модификация препарата сравнения от их обычной коммерческой формы выпуска должна быть указана в отчете, и должны быть приведены предпринятые меры для обеспечения того, чтобы в результате модификации биологическая доступность не была изменена; логистика поставок для длительных исследований, в которых применяются исследуемые препараты с ограниченным сроком годности или неполными данными о стабильности. Сведения о применении исследуемых препаратов после истечения срока их годности и идентификация получавших их пациентов, а также в случае наличия особых требований к хранению – эти требования к хранению. 9.4.3. Методы распределения субъектов исследования по группам. Методы, используемые для распределения субъектов исследования по терапевтическим группам, например, централизованное распределение, распределение в рамках отдельных учреждений, адаптивное 19 распределение (распределение на основании ранее полученной оценки или ответа на лечение) должны быть описаны в тексте отчета, включая процедуры стратификации или выбора размера блоков для рандомизации. Любые особенности распределения пациентов должны быть проанализированы в отдельной части данного раздела отчета. Подробное описание метода рандомизации, включая описание метода выполнения, должно быть приведено с указанием ссылок на источники в приложении 16.1.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) (при необходимости). Таблица, содержащая коды рандомизации, идентификационный код пациента в исследовании и назначенное лечение, также должна быть представлена в приложении. В многоцентровом исследовании информация в отчете должна быть предоставлена по центрам в отдельности. Должен быть пояснен метод случайного генерирования номеров. Для исследований с ретроспективным контролем важно объяснить, каким образом был выбран конкретный контроль, какой альтернативный ретроспективный контроль рассматривался (при наличии) и как полученные результаты сравнивались с используемым контролем. 9.4.4. Выбор доз для изучения. Дозы или диапазоны доз, используемые в исследовании, должны быть приведены по всем видам терапии и должно быть описано основание для их выбора (например, данные о предшествующем опыте у людей и животных). 9.4.5. Выбор доз, времени и интервала приема препарата для каждого пациента. Необходимо описать процедуру подбора дозы исследуемого препарата и препарата сравнения (активного контроля) для каждого пациента. Такие процедуры могут заключаться как в простом случайном выборе фиксированной дозы или режима 20 дозирования, так и в особом подборе дозы или подробно разработанном механизме отбора, основанном на индивидуальной реакции пациента, например, если повышение дозы происходит вплоть до максимальной переносимой дозы или определенного результата. При наличии тактики снижения дозы, ее также необходимо описать. Сроки дозирования (время суток и интервал) и соотношение дозирования с приемами пищи должны быть описаны, и, если они не были указаны в протоколе, это должно быть отмечено в отчете особо. Должны быть описаны любые конкретные инструкции для пациентов о времени и способе приема дозы. 9.4.6. Маскировка данных («слепой» метод) (при наличии). Должно быть предоставлено описание конкретных процедур, используемых для маскировки данных (например, способ маркирования упаковок, использование этикеток, которые раскрывают коды маскировки, запечатанных перечней кодов (конвертов), техники двойной имитации).
В том числе должны быть описаны обстоятельства, при которых допускалось нарушение маскирования одного или всех пациентов (например, в случае серьезных нежелательных явлений), используемые при этом процедуры, а также перечень лиц, имеющих доступ к кодам пациентов. Если исследование позволяло отдельным исследователям быть информированными о курсе проводимого лечения (например, для возможности скорректировать режим применения препарата), необходимо объяснить процедуру защиты других исследователей от раскрытия информации. Должны быть описаны меры, принятые для обеспечения того, чтобы исследуемый препарат и плацебо были неотличимы, и приведены доказательства того, что они были неразличимы по внешнему виду, форме, запаху и вкусу. Должны быть описаны меры по предотвращению 21 нарушения маскировки данных исследования на основании лабораторных измерений (при наличии). При наличии комитета по мониторингу данных с доступом к немаскированным данным должны быть описаны процедуры, обеспечивающие поддержание общей маскировки исследования. Также должна быть пояснена процедура поддержания маскировки во время проведения промежуточных анализов. Необходимо объяснить, почему для снижения субъективности ослепления некоторых или всех наблюдений не требовалось, например, использование сфигмоманометра со случайным нулем (random-zero) – устраняет возможную исследовательскую субъективность при интерпретации величины артериального давления, а ленты, полученные при холтеровском мониторировании, зачастую расшифровываются автоматически, что, предположительно, позволяет избежать исследовательской субъективности. Если ослепление было желаемым, но невозможным, необходимо объяснить причины отказа от его выполнения и рассмотреть последствия. В некоторых случаях ослепление проводится, но заранее известно о его несовершенстве вследствие очевидных лекарственных реакций по меньшей мере у части пациентов (сухость во рту, брадикардия, лихорадка, реакции в месте введения, изменение лабораторных показателей). Такого рода проблемы или потенциальные затруднения необходимо заранее выявить и описать, предпринимались ли попытки оценить их величину или решить их (например, некоторые измерения могли проводиться лицами, которые не имели прав раскрывать ослепление). 9.4.7. Предшествующая и сопутствующая терапия. Должно быть описано, какие препараты или процедуры были разрешены до и во время исследования, было ли зарегистрировано их использование и 22 каким образом, а также любые другие специфические правила и процедуры, связанные с разрешенной или запрещенной сопутствующей терапией. Должно быть описано, как разрешенная сопутствующая терапия может повлиять на результат вследствие взаимодействия разных препаратов или прямого их воздействия на конечные точки (основные переменные) исследования и как могут быть установлены независимые эффекты сопутствующей и исследуемой терапии. 9.4.8. Меры по обеспечению соблюдения режима лечения. Должны быть описаны меры, принимаемые для обеспечения и фиксации в документах соблюдения режима терапии, например, учет препаратов, дневники пациентов, показатели содержания препарата в крови, моче или других жидкостях организма или мониторинг действия препарата. 9.5. Данные эффективности и безопасности. 9.5.1. Оцениваемые показатели эффективности и безопасности и блок-схема. Должны быть оценены конкретные показатели эффективности и безопасности и проведены лабораторные исследования.
При этом должны быть указаны расписание дней оценки этих показателей (дни проведения исследования, время суток, связь с приемами пищи, и критические сроки оценки показателей по отношению к приему исследуемого препарата, например, непосредственно перед следующей дозой, через 2 часа после дозы), методы их измерения, а также лица, ответственные за измерение. Если в составе персонала, выполняющего клинически значимые измерения, произошли изменения, они должны быть указаны. Частоту и время измерения показателей эффективности и безопасности следует отображать в графическом виде блок-схемы (в соответствии с приложением № 4 к Правилам). Должны быть указаны номера и время визитов, или только время визитов (если указаны только 23 номера визитов данные трудно воспринимать и интерпретировать). Также следует указать все специфические инструкции для пациентов (например, использование ими руководств по приему изучаемых препаратов или использование дневника). Определения, используемые для характеристики исходов исследования (например, критерии определения возникновения острого инфаркта миокарда, установление локализации инфаркта, характеристика инсульта как тромботического или геморрагического, различия между транзиторным нарушением мозгового кровообращения и инсультом, установление причины смерти) должны быть подробно объяснены. Любые методы, используемые для стандартизации или сравнения результатов лабораторных исследований или других клинических измерений (например, ЭКГ, рентгенографическое исследование грудной клетки) также должны быть описаны. Это особенно важно в многоцентровых исследованиях. Если помимо исследователя оценку клинических исходов осуществляли иные лица (например, спонсор или внешняя комиссия оценивали рентгенограммы или ЭКГ или определяли наличие у пациента инсульта, острого инфаркта или внезапной смерти), таких лиц необходимо ясно указать в отчете. Необходимо полностью описать процедуры, включая способы поддержания ослепления и централизованного проведения измерений и интерпретации их результатов. Должны быть описаны способы получения данных о нежелательных явлениях (добровольное сообщение, заполнение анкет или опрос), а также использованные специальные рейтинговые шкалы и специально запланированные последующие процедуры, направленные 24 на устранение нежелательных явлений, или запланированная процедура пробного возобновления приема препарата. Должны быть описаны все использованные оценки нежелательных явлений исследователем, спонсором или внешней группой (например, оценка по степени тяжести или по вероятности того, что нежелательные явления вызваны исследуемым препаратом). Должны указываться критерии таких оценок (при наличии) и ясно указаны стороны, ответственные за оценку. Если эффективность или безопасность были оценены по категориальной, балльной шкале и др., должны быть представлены критерии, используемые для присвоения баллов (например, определение баллов на шкале). В многоцентровых исследованиях необходимо указать, каким образом методы были стандартизированы. 9.5.2. Соответствие измерений. Если какая-либо из оценок эффективности или безопасности не была стандартной, то есть не являлась общепринятой, признанно надежной, точной и значимой (способной различать эффективные и неэффективные препараты), ее надежность, точность и значимость должны быть документально подтверждены. Следует описать в данном разделе отчета рассмотренные, но отклоненные альтернативы.
Если в качестве конечной точки исследования использовалась суррогатная конечная точка (лабораторные показания, физикальное измерение или признак, не являющийся прямым показателем клинического результата), это должно быть обосновано, например, со ссылкой на клинические данные, публикации, руководства или решения уполномоченных органов. 9.5.3. Первичные показатели эффективности. Необходимо подробно перечислить первичные показатели и конечные точки, 25 использованные для установления эффективности. Несмотря на то что ключевые показатели эффективности могут казаться очевидными, при наличии множества переменных или при их многократном измерении в протоколе необходимо указать первичные показатели эффективности (с обоснованием их выбора) или определить набор значимых параметров или другой метод группировки информации, который можно интерпретировать как показатель эффективности. Если первичные показатели в протоколе не указаны, в отчете об исследовании необходимо представить объяснения, как эти ключевые показатели были отобраны (например, на основании публикаций, руководств или решений уполномоченных органов) и когда они были выявлены (до или после завершения исследования и снятия ослепления). Необходимо указать, был ли порог эффективности описан в протоколе. 9.5.4. Измерение концентрации лекарства. Любые измеряемые концентрации препарата, а также время и периоды отбора образцов по отношению ко времени применения препарата должны быть описаны. Любая связь применения препарата и отбора проб с приемами пищи, положением тела и возможным эффектом приема сопутствующего лекарства (алкоголя, кофеина, никотина) также должна быть указана. Должны быть описаны вид биологического образца, обработка образцов и метод измерения со ссылкой на опубликованную и (или) внутреннюю валидационную документацию по процедуре исследования для характеристики методологических особенностей. Если в оценке фармакокинетики важными считаются и другие факторы (например, растворимые циркулирующие рецепторы, функция почек или печени), сроки и планы по измерению этих факторов также должны быть указаны. 26 9.6. Обеспечение качества данных. Должны быть кратко описаны системы обеспечения качества и контроля качества, внедренные для обеспечения качества данных. Если такие системы не использовались, это должно быть указано. Документация по межлабораторным методам стандартизации и процедурам обеспечения качества (при наличии) должна быть представлена в соответствии с приложением 16.1.10 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Любые меры, принятые в исследовательском центре или централизованно в целях обеспечения использования стандартной терминологии и сбора точных, последовательных, полных и достоверных данных, например тренинги, мониторинг исследователей персоналом спонсора исследования, инструктирующие руководства, проверка данных, перекрестные проверки, использование центральной лаборатории для проведения отдельных анализов, централизованная расшифровка ЭКГ или аудиторская проверка данных, должны быть описаны. Следует отметить, проводились ли конференции для исследователей, или принимались ли другие шаги для подготовки исследователей и стандартизации работы. Если спонсор использовал процедуры независимой внутренней или внешней аудиторской проверок, это следует указать в данном разделе отчета и описать подробно в приложении 16.1.8 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). В указанном приложении должны быть представлены сертификаты аудита (при наличии). 9.7.
Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки. 27 9.7.1. Статистический план и план анализа. В протоколе исследования должен быть описан план статистического анализа и все его изменения, произведенные до получения данных об исходах. В настоящем разделе отчета необходимо подробно описать запланированные согласно протоколу исследования, но не реально выполненные анализы, сравнения и статистические тесты. Необходимо указать, проводились ли измерения ключевых показателей более 1 раза, перечислить конкретные измерения (например, среднее значение нескольких измерений в течение всего исследования, значения в определенные временны́е точки, значения для завершивших исследование субъектов или значения в конце терапии), запланированные как основа для сравнений между исследуемым препаратом и контролем. Сходным образом при наличии более 1 аналитического подхода, например, изменение от исходного значения, анализ наклона кривых, анализ таблиц смертности, необходимо обозначить запланированный подход. Также необходимо указать, была ли предусмотрена в рамках первичного анализа поправка на ковариаты. Необходимо описать, были ли запланированы основания для исключения из анализа пациентов с собранными данными. Необходимо указать, были ли предусмотрены подгруппы, чьи результаты анализировались отдельно. Если при анализе результатов использовались категориальные шкалы (глобальные оценочные шкалы, степени тяжести, результаты определенной величины), их необходимо четко определить. Необходимо описать запланированный мониторинг результатов исследований. Если исследованием было предусмотрено участие комитета по мониторингу данных, подконтрольного или неподконтрольного спонсору, необходимо описать его состав и 28 операционные процедуры, а также процедуры, обеспечивающие сохранение ослепления исследования. Необходимо описать частоту и суть запланированного промежуточного анализа, указать все заранее установленные в протоколе исследования обстоятельства, в силу которых исследование должно быть прекращено, а также указать все вносимые по результатам промежуточного анализа статистические коррективы. 9.7.2. Определение размера выборки. Необходимо представить запланированный размер выборки и способ его вычисления, например, статистические расчеты или практические ограничения. Наряду с методами расчета размера выборки необходимо представить обоснование расчетов или ссылки на такое обоснование. Необходимо привести оценки, использованные в расчетах, и объяснения, как эти оценки были получены. В исследованиях, направленных на подтверждение различий между методами лечения, необходимо оговорить величину выявляемой разницы. В исследованиях с положительным контролем, направленных на подтверждение не меньшей эффективности по сравнению со стандартной терапией, определение размера выборки должно включать разницу между сравниваемыми методами, которая считается неприемлемо большой и может быть исключена в рамках запланированного исследования. 9.8. Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе. Любое изменение в проведении исследования или планируемых анализов (например, исключение какой-либо из сравниваемых групп лечения, изменение критериев включения или дозы препарата, корректировка размера выборки и др.), имевшее место после начала исследования, должно быть описано.
Время и причины таких 29 изменений, процедуры, используемые для принятия решения о внедрении изменений, лица или группы лиц, ответственные за изменения, характер и содержание имеющихся данных и перечень лиц, которым они были доступны на дату внедрения изменения, также должны быть описаны вне зависимости от того, было ли изменение задокументировано в качестве официальной поправки к протоколу или нет (В данный раздел не следует включать изменения в части кадровых перестановок и решений). Любые возможные последствия изменений в части интерпретации результатов исследования должны быть кратко описаны в настоящем разделе и более подробно в других соответствующих разделах отчета. В каждом разделе отчета должно быть проведено четкое различие между условиями (процедурами), запланированными в протоколе и в поправках или дополнениях. Считается, что в целом изменения в запланированных анализах данных, введенные до раскрытия маскированных данных, незначительно влияют на интерпретацию результатов исследования. Особенно важно, чтобы время внедрения изменений было четко указано по отношению к времени раскрытия маскированных данных и получения итоговых результатов. 10. Информация о субъектах исследования 10.1. Распределение субъектов по группам. Следует провести подробный и понятный учет всех пациентов, которые приняли участие в исследовании, при помощи графического или табличного представления данных в тексте отчета. Должно быть указано количество пациентов, которые были рандомизированы, вошли в исследование и завершили каждый его этап (каждую неделю (месяц) исследования), а также причины всех пост-рандомизационных 30 прекращений лечения, сгруппированные по виду лечения и основной причине (выбытие из-под наблюдения, нежелательные явления, несоблюдение режима лечения и др.). Кроме того, в ряде случаев необходимо указать количество пациентов, рассматриваемых (отобранных) для включения в исследование, и привести анализ причин исключения пациентов во время скрининга, если это может помочь прояснить основания набора фактически полученной в исследовании популяции пациентов, применяющих препарат. Как правило, наиболее удобным является представление данных в виде блок-схемы (в соответствии с приложением № 5 к Правилам). Также должно быть ясно указано, наблюдались ли пациенты в течение всего срока исследования, даже если прием препаратов ими прекращался. В приложении 16.2.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) также должен быть перечень всех пациентов, прекративших участие в исследовании после их включения в него, с разделением по исследовательским центрам и группам лечения, с указанием идентификационного кода пациента, конкретной причины прекращения участия в исследовании, проводимого лечения (лекарственный препарат и доза), совокупной принятой дозы (если применимо), а также продолжительности лечения до его прекращения. Должно быть указано, были ли демаскированы данные лечения пациента на дату прекращения им лечения. Также следует включить другую информацию, такую как критические демографические данные (например, возраст, пол, раса), сопутствующая терапия и основные изменения в состоянии пациента на дату прекращения лечения. Образец указанного перечня предусмотрен приложением № 6 к Правилам. 10.2. Отклонения от протокола. 31 Должны быть описаны все важные (существенные) отклонения, связанные с критериями включения или невключения в исследование, проведением исследования, ведением пациента или оценкой его состояния.
В тексте отчета отклонения от протокола должны быть надлежащим образом обобщены по исследовательским центрам и сгруппированы по различным категориям, таким как: пациенты, которые приняли участие в исследовании, даже если не удовлетворяют критериям включения; пациенты, которые стали соответствовать критериям прекращения участия в исследовании во время его проведения, но не прекратили его; пациенты, которые получили неправильное лечение или дозу препаратов; пациенты, которые получили неразрешенное сопутствующее лечение. В приложении 16.2.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть перечислены конкретные пациенты с этими отклонениями от протокола с разделением по центрам для многоцентровых исследований. 11. Оценка эффективности 11.1. Данные, подлежащие анализу. Необходимо ясно указать, какие именно пациенты были включены в каждый анализ эффективности, например, пациенты, получившие какой-либо из исследуемых препаратов, пациенты с какими-либо данными по эффективности или с определенным минимальным количеством наблюдений, пациенты, завершившие исследование, пациенты, наблюдавшиеся в определенный промежуток времени, 32 пациенты с определенной степенью приверженности и др. Необходимо ясно указать, если это не описано в протоколе исследования, когда (по отношению к снятию ослепления) и как были сформированы критерии включения и невключения проанализированных совокупностей данных. Если первичный анализ, предлагаемый заявителем, основан на ограниченном количестве пациентов, необходимо предпринять попытку установления эффективности с помощью дополнительного анализа с использованием данных всех рандомизированных или включенных иным образом пациентов с любым объемом данных. В приложении 16.2.3 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности (в соответствии с приложением № 7 к Правилам). Необходимо также в динамике проанализировать причины исключения пациентов, визитов и наблюдений во всех группах лечения (в соответствии с приложением № 8 к Правилам). 11.2. Демографические и другие исходные характеристики. Необходимо представить групповые данные по важнейшим демографическим и исходным характеристикам пациентов, а также другие факторы, возникшие в ходе исследования, которые могли повлиять на исходы исследования. В разделе 14.1 необходимо представить сопоставимость групп лечения по всем имеющим значение характеристикам с использованием таблиц и графиков. Сначала необходимо описать данные для пациентов, включенных в группы «все пациенты с данными». Далее могут следовать данные по другим группам, включенным в основные анализы, такие как анализ 33 «по протоколу» и другие, например, группы, отобранные по приверженности к лечению, сопутствующему заболеванию (лечению) или демографическим (исходным) характеристикам. При использовании таких групп, необходимо представить данные по дополняющим их исключенным группам. В многоцентровых исследованиях сопоставимость групп по возможности необходимо оценить как внутри одного центра, так и между центрами. Необходимо представить диаграмму, отражающую взаимосвязь между всей выборкой и каждой анализируемой группой. Важнейшие переменные зависят от природы заболевания и требований протокола.
Как правило, к таким переменным относят: демографические переменные: возраст, пол, раса; факторы заболевания: особые критерии включения (если они не унифицированы), длительность, стадия и тяжесть заболевания и другие виды клинических классификаций и группировок, которые часто используются или имеют прогностическую значимость; исходные значения основных клинических измерений, проведенных в ходе исследования и принятых в качестве важных показателей прогноза или ответа на лечение; сопутствующие заболевания в начале исследования, такие как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность; значимые заболевания в анамнезе; значимая ранее проводимая терапия заболевания, для лечения которого проводится исследование; проводимая сопутствующая терапия, даже при изменении режима дозирования в ходе исследования, включая гормональную 34 контрацепцию или заместительную гормональную терапию, прекращенное или измененное лечение вследствие начала исследования; иные факторы, которые могут повлиять на ответ на лечение (например, масса тела, рениновый статус, содержание антител, метаболический статус); иные, потенциально значимые переменные (например, курение, потребление алкоголя, особые диеты), а также для женщин – менструальный статус и дата последних менструаций (если применимо, для данного исследования). В дополнение к таблицам и графикам с данными по указанным исходным переменным в приложении 16.2.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличные данные по имеющим значимость индивидуальным демографическим и исходным характеристикам, включая лабораторные показатели и все сопутствующие лекарственные препараты по каждому рандомизированному пациенту (по видам лечения, а для многоцентровых исследований – по центрам). Несмотря на то что некоторые уполномоченные органы запрашивают все исходные данные в виде таблиц, в приложении к отчету об исследовании необходимо указать только сведения, имеющие наибольшую значимость (как правило, это переменные, перечисленные выше). 11.3. Измерение приверженности лечению. В приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо обобщить, проанализировать по группам лечения и временным интервалам и представить в табличном виде все измерения приверженности 35 отдельного пациента к исследуемому режиму терапии и определения концентрации лекарственного препарата в жидкостях организма. 11.4. Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах. 11.4.1. Анализ эффективности. Необходимо сравнить все группы лечения по всем важным показателям эффективности (изученным первичным и вторичным конечным точкам, всем фармакодинамическим конечным точкам), а также по оценке отношения пользы к риску для каждого пациента, если таковая осуществлялась. В исследованиях, направленных на установление эффективности, необходимо представить результаты всех запланированных в протоколе анализов и анализа, включающего всех пациентов с исследуемыми данными. В анализе необходимо отразить величину (точечная оценка) различий между группами лечения, связанный с ней доверительный интервал и результаты тестирования гипотезы, если таковая выдвигалась. Анализы, основанные на непрерывных (например, среднее артериальное давление и балл по шкале депрессии) и категориальных переменных (например, купирование инфекции), могут быть одинаково приемлемы. Как правило, оба из них необходимо представить, если они планировались и по ним имеются доступные данные.
Если категории были разработаны впервые (то есть не включены в статистический план), необходимо объяснить предпосылки их создания. Даже если основное внимание уделяется одной переменной (например, в исследовании по артериальному давлению таковой может быть величина артериального давления в положении «лежа на спине» на неделе «x»), необходимо по меньшей мере кратко оценить и другие важные параметры (например, артериальное давление в положении «стоя» и в других временных точках). К тому же по возможности 36 необходимо описать динамику ответа на лечение во времени. Для многоцентровых исследований в целях представления ясной картины анализа по каждому центру, особенно крупному, в отношении важных переменных необходимо представить данные и результаты анализа по каждому центру (при необходимости). Если важные измерения или оценки исходов эффективности или безопасности осуществлялись более чем одной стороной (например, исследователь и комиссия экспертов могли сделать заключение о наличии или отсутствии у пациента острого инфаркта миокарда), необходимо отразить итоговые различия в оценках с указанием каждого пациента с несогласующимися заключениями. В каждом анализе необходимо четко описать способ оценки. При многих исследованиях трудно провести границу между показателями эффективности и безопасности (например, летальные исходы в исследовании смертельного заболевания). Большинство указанных далее принципов необходимо применять также при оценке важных показателей безопасности. 11.4.2. Статистические (аналитические) результаты. Для экспертов по клинической и статистической частям исследования в отчете необходимо описать статистический анализ. В приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить детализированную документацию по статистическим методам (в соответствии с приложением № 9 к Правилам). Необходимо описать важные элементы анализа, включая использованные методы, поправки на демографические и исходные характеристики или сопутствующую терапию, обращение с выбываниями и отсутствующими данными, поправки на множественные сравнения, особые анализы для 37 многоцентровых исследований и поправки на промежуточный анализ. Необходимо представить сведения о всех изменениях в анализе, произведенных после снятия ослепления. В дополнение к общему описанию в данном разделе отчета необходимо рассмотреть следующие вопросы (если применимо): 11.4.2.1. Поправки на ковариаты. В отчете необходимо представить объяснения выбора и поправок на демографические и исходные характеристики, сопутствующую терапию и любые другие ковариаты или прогностические факторы. Методы осуществления поправок, результаты анализов и вспомогательные сведения (например, ковариационный анализ, значения регрессии Кокса) необходимо включить в детализированную документацию по статистическим методам. Если ковариаты или методы, использованные в данных анализах, отличаются от запланированных в протоколе, необходимо объяснить имеющиеся различия и представить результаты запланированных анализов (при необходимости). Не являясь частью отдельного отчета об исследовании, сравнение поправок на ковариаты и прогностических факторов между отдельными исследованиями может быть важным в резюме данных клинической эффективности. 11.4.2.2. Обращение с данными выбывших субъектов исследования или отсутствующими данными. Существует несколько факторов, которые могут повлиять на частоту выбываний.
К ним относятся: длительность исследования, природа заболевания, эффективность и токсичность исследуемого лекарственного препарата и другие факторы, не относящиеся к терапии. Игнорирование пациентов, выбывших из исследования, и построение выводов исключительно опираясь на пациентов, завершивших исследование, может привести к неправильным выводам. Однако большой объем выбываний, даже 38 включенных в анализ, может ввести в заблуждение, в частности если в одной из групп сравнения было много выбывших пациентов на ранних или причины выбывания обусловлены лечением или его исходами. Несмотря на то что влияние ранних выбываний и в отдельных случаях даже суть ошибки бывает трудно установить, возможное их влияние необходимо проанализировать как можно полнее. Рекомендуется изучить наблюдавшиеся случаи в различные временные точки или, если выбывания были достаточно частыми, выполнить анализы во временной точке, в которой большинство пациентов все еще находилось под наблюдением и когда проявился полный эффект лекарственного препарата. Для оценки такой неполной совокупности данных рекомендуется использовать моделирование. Необходимо оценить результаты клинического исследования не только для подгруппы пациентов, завершившей исследования, но и для всей рандомизированной популяции пациентов или, по меньшей мере, для той ее части, в отношении которой осуществлялись хоть какие-то измерения. При анализе влияния выбываний следует учитывать и сравнивать несколько факторов исследуемых групп: причины выбывания, время до выбывания, доля выбывших в исследуемых группах в различные промежутки времени. Необходимо описать процедуры обращения с отсутствующими данными, например, использование ожидаемых или производных данных. Необходимо представить подробное объяснение, как такие оценки или производные данные были получены и на каких допущениях они основаны. 11.4.2.3. Промежуточный анализ и мониторинг данных. Процесс рассмотрения и анализа данных, полученных в рамках клинического исследования (формально или неформально) может привносить 39 систематические ошибки и (или) увеличивать ошибку I рода. Поэтому необходимо полностью описать все промежуточные анализы, формальные или неформальные, запланированные или ситуативные, осуществлявшиеся любой стороной исследования, представителями спонсора или комиссией по мониторингу данных, даже если группы лечения не были идентифицированы. Следует учитывать необходимость введения статистических поправок вследствие таких анализов. Необходимо описать все инструкции или процедуры, использованные для проведения таких анализов. Протоколы заседаний любой комиссии по мониторингу данных или отчеты по рассмотренным на таких заседаниях данным, особенно если заседания привели к изменениям в протоколе или досрочному прекращению исследования, могут позволить объяснить это и должны быть представлены в приложении 16.1.9 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Необходимо описать мониторинг данных, осуществляемый без вскрытия кодов, даже если считается, что такого рода мониторинг не увеличивает ошибку I рода. 11.4.2.4. Многоцентровые исследования. Многоцентровое исследование – это исследование, проводимое по единому протоколу, включающее несколько исследовательских центров (например, клиник, поликлиник, больниц), в котором собранные данные анализируются как единое целое (в отличии от последующего решения о совмещении данных или результатов отдельных исследований). Необходимо представить результаты по каждому центру.
По возможности, например, если в центрах удовлетворительное количество пациентов в целях повышения ценности такого анализа, необходимо установить наличие качественной или количественной зависимости между исследуемыми группами из разных центров. Необходимо описать и объяснить все резко 40 отклоняющиеся или противоположные результаты между центрами, учитывая различия в проведении исследования, характеристиках пациентов или клинических базах. Сравнение групп должно включать в себя анализы, которые позволяют выявить различия между центрами в отношении ответа групп на лечение. По возможности необходимо представить демографические, исходные и итоговые (результат изменения исходных) данные, а также данные эффективности по каждому центру, даже если комбинированный анализ является первичным. 11.4.2.5. Множественные сравнения (множественность). По мере увеличения количества проведенных тестов на значимость (количества сравнений) увеличивается число ложноположительных результатов. При наличии более 1 первичной конечной точки (переменная исхода) более 1 анализа конкретной конечной точки или множества исследуемых групп или подгрупп обследованных пациентов, в статистическом анализе необходимо отразить эту множественность, представить статистическую поправку для предотвращения увеличения ошибки I рода или привести объяснения, почему такая поправка не была предусмотрена. 11.4.2.6. Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность. Необходимо особо проанализировать влияние выбывших из анализа пациентов с имеющимися данными вследствие низкой приверженности, пропуска визитов, несоответствия требованиям исследования или других причин. Как указано выше, используя все имеющиеся данные, необходимо провести анализ всех исследований, целью которых являлось установление эффективности, даже если такой анализ не предусмотрен заявителем в качестве первичного. Рекомендуется подтвердить надежность основных выводов 41 исследования на примере альтернативной анализируемой популяции пациентов. Любые значительные расхождения, возникающие вследствие изменения популяции пациентов для анализа, должны быть подробно объяснены. 11.4.2.7. Исследования эквивалентности с активным контролем. Если исследование с активным контролем направлено на подтверждение эквивалентности (то есть отсутствие заранее установленной величины различий) между исследуемым препаратом и активным контролем (препаратом сравнения), в анализе необходимо отразить доверительный интервал для этого сравнения между двумя лекарственными препаратами по важнейшим конечным точкам и отношение этого интервала к заранее оговоренной степени меньшей эффективности (безопасности), которая считается неприемлемой (требования к описанию основных условий использования активного контроля в исследованиях эквивалентности указаны в разделе 9.2 настоящего документа). 11.4.2.8. Изучение подгрупп. Если позволяет размер выборки, включенной в исследование, необходимо проанализировать подгруппы, сформированные по важным демографическим и исходным характеристикам, на наличие неожиданно высоких или низких ответов и представить в отчете соответствующие результаты анализа, например, сравнение влияния возраста, пола, расы, степени тяжести заболевания, прогностических факторов, анамнеза предыдущего лечения лекарственными препаратами того же класса и др. Если выдвигалась гипотеза о наличии различий между некоторыми подгруппами, гипотеза и ее проверка должны быть частью статистического анализа. 11.4.3. Сводные таблицы данных индивидуальных эффектов.
В дополнение к таблицам и графикам данных по группам в таблицах 42 необходимо представить сведения об индивидуальных ответах и прочие имеющие значимость для исследования сведения. Уполномоченные органы вправе требовать данные по всем пациентам в виде архивных таблиц по каждому пациенту. Требования к содержанию отчета могут варьироваться от исследования к исследованию и от одного класса лекарственных препаратов к другому, поэтому заявитель должен определить, по возможности после консультации с уполномоченным органом, какую именно информацию включить в приложение отчета об исследовании. В отчете об исследовании необходимо отразить, какие данные включены в качестве приложения, и какие данные представлены в более подробных архивных таблицах по отдельным пациентам, если это требуется уполномоченным органом, и какие данные доступны по запросу. В контролируемых исследованиях, в которых важнейшие измерения и оценки эффективности (например, посевы крови и мочи, функциональные исследования легких, частота приступов стенокардии или общие оценки) периодически повторяются, перечни данных для каждого пациента, прилагаемых к отчету, должны включать в себя: идентификатор пациента, все измеренные и наблюдавшиеся значения важнейших показателей, включая исходные, с указанием времени проведения измерений (например, день терапии и время суток, если это имеет важное значение), лекарственный препарат (дозу) (при необходимости в мг/кг), все определения приверженности и всю сопутствующую терапию на момент определения (оценки) или близкий к нему промежуток времени. Если кроме повторных оценок в исследовании проводились также сравнения ответивших и не ответивших на лечение пациентов (бактериологическое излечение или неудача), их необходимо описать. В дополнение к описанию важнейших 43 измерений в таблицах необходимо указать сведения о том, был ли пациент включен в анализ эффективности (и в который из них, если их было несколько), сведения о приверженности пациента к лечению (при наличии), ссылку на соответствующие ИРК, если они включены в отчет. Также целесообразно указать важные исходные сведения, такие как пол, возраст, масса тела, исследуемое заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его стадия и тяжесть. При оценке эффективности исходные значения важнейших измерений обычно указываются в качестве нулевых. Описанные табличные данные необходимо представить в приложении 16.2.6 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), вместо того, чтобы включать в него более объемные таблицы по индивидуальным регистрационным картам, требуемым некоторыми уполномоченными органами, поскольку они представляют собой базовые данные по эффективности, на основании которых строятся обобщенные таблицы. Однако такого рода громоздкие таблицы могут быть неудобны для анализа при проведении экспертизы, и предпочтительнее, чтобы в отчете были представлены имеющие практический интерес. Например, если в отчете сообщается о проведении множества измерений, таблицы отдельных пациентов с важнейшими измерениями будут полезны для контроля индивидуальных результатов исследования, в которых ответ каждого пациента обобщен в одной строке таблицы или небольшом количестве строк таблицы. 11.4.4. Зависимость между дозой препарата, его концентрацией и эффектом. Если доза у каждого пациента может варьироваться, необходимо описать фактически полученные пациентом дозы и отразить в табличных данных все величины доз, назначенные в рамках 44 исследования.
Несмотря на то что в исследованиях, не направленных на изучение зависимости доза-эффект, возможность выявить зависимость между дозой и эффектом ограничена, необходимо проанализировать доступные данные на предмет наличия такой зависимости. При изучении зависимости доза-эффект рекомендуется вычислить дозу в мг/кг массы тела или мг/м2 площади поверхности тела. Сведения о концентрации лекарственного препарата (при наличии) необходимо отразить в табличных данных приложения 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), включая указание фармакокинетических параметров и, по возможности, во взаимосвязи с клиническим ответом. Более подробные принципы дизайна и анализа исследований, направленных на выявление зависимости доза-эффект или концентрации-эффект представлены в методических рекомендациях по проведению клинических исследований с целью подбора дозы лекарственных препаратов. 11.4.5. Лекарственные взаимодействия и влияние сопутствующих заболеваний. Необходимо указать на наличие всякой предполагаемой зависимости между ответом и сопутствующей терапией или предыдущими или текущими сопутствующими заболеваниями. 11.4.6. Представление данных по каждому пациенту. Несмотря на то что данные по каждому пациенту обычно отражаются в таблицах, в некоторых случаях рекомендуется составлять профили показателей по отдельным пациентам в других форматах, например, в виде графиков. Это помогает проанализировать значение конкретных параметров во времени, дозу лекарственного препарата за этот же период и время наступления определенных явлений (например, нежелательных явлений или смены сопутствующей терапии). Если в основном анализе 45 использованы усредненные групповые данные, такого рода «извлечение индивидуальных данных» имеет небольшое значение. Однако если индивидуальные ответы являются важной частью анализа, такие данные могут быть полезны. 11.4.7. Заключение об эффективности. Необходимо как можно полнее представить в отчете важные выводы об эффективности лекарственного препарата, включая описание первичных и вторичных конечных точек, с использованием запланированных и альтернативных статистических подходов и результатов поискового анализа. 12. Оценка безопасности Анализ данных безопасности следует провести в три этапа. На первом этапе в целях определения степени безопасности, которую можно оценить в рамках исследования, необходимо изучить величину экспозиции (доза, длительность, количество пациентов). На втором этапе необходимо указать нежелательные явления, изменения лабораторных и других показателей, сгруппированные по какому-либо определенному признаку, между сравниваемыми группами и проанализированные при необходимости с учетом факторов, которые могут повлиять на частоту нежелательных реакций (явлений) (таких как временна́я зависимость, зависимость от демографических характеристик, доза или концентрация лекарственного препарата и др.). Необходимо указать серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления (обычно с тщательным обследованием пациентов) которые досрочно прекратили участие в исследовании вследствие нежелательных явлений независимо от того, 46 были ли они обусловлены приемом лекарственного препарата или нет, или скончались.
При этом термин «серьезные нежелательные явления» рассматривается в значении, установленном правилами, а термин «прочие значимые нежелательные явления» обозначает выраженные гематологические и другие лабораторные нарушения и всякие нежелательные явления, которые приводят к вмешательству, включая отмену лекарственной терапии, снижение дозы или назначение дополнительной терапии. В последующих разделах необходимо проанализировать и представить следующие сведения: обобщенные данные с использованием таблиц и графиков, представляемых в основной части отчета; перечни данных по отдельным пациентам; комментарии к явлениям, представляющим особый интерес для данного исследования. Во всех таблицах и анализах необходимо представить сведения о явлениях, обусловленных исследуемым лекарственным препаратом или контролем. 12.1. Величина экспозиции. Необходимо охарактеризовать величину экспозиции исследуемого лекарственного препарата, а также активного контроля и плацебо с указанием количества пациентов, подвергшихся экспозиции, ее длительности и воздействующей дозы. 12.1.1. Длительность. Длительность экспозиции какой-либо дозы может быть выражена медианой или средним значением, также рекомендуется указать количество пациентов, подвергшихся воздействию за определенный промежуток времени, например, 1 день и 47 менее, от 2 дней до 1 недели, от 1 недели до 1 месяца, от 1 до 6 месяцев и др. Количество пациентов, подвергшихся экспозиции исследуемого лекарственного препарата, необходимо распределить по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам, таким как заболевание (если в исследование включены пациенты с различными заболеваниями), его тяжесть, сопутствующая патология. 12.1.2. Доза. Необходимо представить среднее значение или медиану использованной в исследовании дозы и количество пациентов, которым она была назначена, дозу, экспозиции которой пациенты подвергались наиболее длительно, или среднюю суточную дозу. Рекомендуется представлять комбинированную информацию доза- длительность, например, количество пациентов, наиболее часто подвергавшихся экспозиции используемой дозой в течение заданного периода времени, максимальной дозе, максимально рекомендуемой дозе и др. В некоторых случаях важна кумулятивная доза. Величину дозы в зависимости от обстоятельств можно выразить в виде фактической суточной дозы, в мг/кг или в мг/м2. Всех пациентов, подвергшихся экспозиции различными дозами, необходимо сгруппировать по возрасту, полу, расовой принадлежности и другим имеющим значение параметрам. 12.1.3. Концентрация лекарственного препарата. При наличии данных о концентрации лекарственного препарата (например, концентрации во время определенного явления, максимальной плазменной концентрации, площади под кривой «концентрация-время») последняя может оказаться полезной для выявления связи между нежелательным явлением или изменением лабораторных показателей и применением исследуемого лекарственного препарата у отдельных пациентов. Данная информация представляется в приложении 16.2.5 к 48 отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Предполагается, что все пациенты, включенные в исследование и получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут включены в анализ безопасности. Если указанное условие не выполняется, необходимо представить соответствующие объяснения. 12.2. Нежелательные явления. 12.2.1. Краткое резюме по нежелательным явлениям.
Необходимо представить краткое резюме всех нежелательных явлений, зарегистрированных в ходе исследования (с представлением в других разделах детализированных таблиц и анализов). В такие таблицы и анализы необходимо включить явления, обусловленные как исследуемым лекарственным препаратом, так и контролем. 12.2.2. Представление данных о нежелательных явлениях. В сводных таблицах, приведенных в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо отразить все нежелательные явления, возникшие после начала применения исследуемых лекарственных препаратов (включая явления вероятно обусловленные самим заболеванием или сопутствующей патологией, если только с уполномоченным органом заранее не было достигнуто соглашение об отнесении оговоренных явлений к обусловленным заболеванием). Таблицы должны включать в себя сведения об изменении витальных параметров и любые изменения лабораторных показателей, которые рассматриваются как серьезные нежелательные явления или прочие значимые нежелательные явления. В большинстве случаев в таких таблицах следует отразить признаки и симптомы, возникшие в ходе лечения (признаки и симптомы, которые не были зарегистрированы до начала исследования 49 или усугубились в течение исследования, если они имели место до его начала). В таблице следует перечислить все нежелательные явления, количество пациентов в каждой группе лечения, в которой возникли нежелательные явления, и частоту их возникновения. Если лечение носит циклический характер, например, противоопухолевая химиотерапия, такие результаты следует представлять для каждого цикла отдельно. Нежелательные явления необходимо сгруппировать по системам органов. Затем, если использовалась система градации степени тяжести (например, легкая, средней степени, тяжелая), каждое явление допускается охарактеризовать с этой точки зрения. В таблицах также допускается распределить нежелательные явления по степени причинно-следственной связи, например, возможно обусловлены и не обусловлены, или использовать другую шкалу, например, не связаны или возможно, вероятно, определенно связаны. Даже при использовании оценки причинно-следственной связи в таблицы следует включить все нежелательные явления вне зависимости от степени взаимосвязи с принимаемым лекарственным препаратом, включая явления, которые считаются проявлением интеркуррентных заболеваний. Последующие анализы исследования или сводной базы данных безопасности могут помочь выявить нежелательные явления, которые обусловлены или не обусловлены исследуемым лекарственным препаратом. Поэтому для анализа и оценки данных, приведенных в таких таблицах необходимо идентифицировать каждого пациента, у которого возникло рассматриваемое нежелательное явление. Ниже представлен пример такой таблицы. 50 Пример таблицы Нежелательные явления: количество наблюдений и частота, с идентификацией пациента Группа лечения X N = 50 Легкие Средней степени Тяжелые Итого Всего С* НС С НС С НС С НС С+НС Система органов А 6 (12%) 2 (4%) 3 (6%) 1 (2%) 3 (6%) 1 (2%) 12 (24%) … 4 (8%) … Явление 1 N 11** N 21 N 31 N 41 N 51 N 61 … N 12 N 22 … N 32 N 52 N 13 N 33 … N 53 … N 14 N 15 N 16 …Явление 2 Примечание: * С – связаны, НС – не связаны. Градация «связаны» может быть расширена, например на «определенно», «возможно», «вероятно». ** Идентификационный номер пациента.
В дополнение к таким подробным таблицам, представляемым в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), в основной части отчета необходимо представить дополнительную сводную таблицу, в которой сравнивались бы исследуемая и контрольная группы без указания идентификационных номеров пациентов, ограничивающуюся частыми нежелательными явлениями (например, теми, которые возникали не менее чем у 1% пациентов группы). Чтобы установить истинную частоту нежелательных явлений, при их описании необходимо не только отразить оригинальное определение, данное исследователем, но и попытаться сгруппировать связанные явления (явления, которые возможно представляют собой один и тот же феномен). Одним из таких способов является использование стандартного словаря нежелательных реакций (явлений). 12.2.3. Анализ нежелательных явлений. В целях сравнения исследуемой группы и группы контроля необходимо использовать 51 базовые сведения о частоте нежелательных явлений, которые были проанализированы в разделе 12.2.2 отчета и сведения по которым были представлены в разделе 14.3.1 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Для такого анализа следует объединить все явления независимо от тяжести и причинно- следственной обусловленности с целью более простого параллельного сопоставления сравниваемых групп. Несмотря на то что обычно такой анализ проводят при целостном анализе безопасности, если позволяют размер исследования и его дизайн, рекомендуется изучить более частые нежелательные явления, которые подозреваются как обусловленные лечением, на предмет их возникновения в зависимости от дозы (в том числе в мг/кг или мг/м2), режима дозирования, длительности лечения, общей дозы, демографических характеристик, таких как возраст, пол, раса и иных исходных признаков (например, функции почек), исходов эффективности и концентрации лекарственного препарата. Также рекомендуется изучить время возникновения нежелательных явлений и их длительность. Основываясь на результатах исследований или фармакологических свойствах исследуемого лекарственного препарата, дополнительно допускается проводить ряд других анализов. Проведение тщательной статистической оценки каждого нежелательного явления не требуется. При первичном представлении и изучении данных можно выявить, что значительная часть явлений не обусловлена демографическими и прочими исходными параметрами. Если исследование выполнено на небольшой популяции субъектов, а количество явлений относительное небольшое, бывает достаточным ограничиться анализом сравнения групп лечения и контроля. При определенных обстоятельствах по сравнению с представлением общей частоты нежелательных явлений более 52 информативным является использование таблиц смертности или других анализов подобного рода. При цикличности лечения, например, при противоопухолевой химиотерапии, рекомендуется провести анализ результатов в рамках каждого отдельного цикла. 12.2.4. Перечень нежелательных явлений по каждому пациенту. В приложении 16.2.7 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо перечислить все нежелательные явления по каждому пациенту, включая одно и то же явление, возникшее несколько раз, с указанием как стандартного принятого термина, так и использованного исследователем оригинального термина.
Перечень составляется по каждому исследователю и изучаемой группе лечения и должен включать в себя следующие сведения: идентификатор пациента; возраст, раса, пол, масса тела (рост – если имеет значение); расположение ИРК в отчете (при наличии); нежелательное явление (стандартный принятый термин, оригинальный термин); длительность нежелательного явления; тяжесть (например, легкая, средней степени, тяжелая); серьезность (серьезное или несерьезное); предпринятые меры (без вмешательства, снижение дозы, прекращение лечения, назначение дополнительной терапии и др.); исходы (например, в формате CIOMS); оценка причинно-следственной связи (например, связана или не связана). Используя табличный формат или другим образом необходимо описать алгоритм ее проведения; 53 дата возникновения или дата визита, на котором было выявлено нежелательное явление; время возникновения нежелательного явления по отношению к последней принятой дозе исследуемого лекарственного препарата (если применимо); терапия на момент возникновения или недавно проведенную терапию; величина дозы исследуемого лекарственного препарата в абсолютном выражении, в мг/кг или мг/м2 в момент возникновения явления; концентрация лекарственного препарата (если известна); длительность лечения исследуемым лекарственным препаратом; сопутствующая терапию во время исследования. В начале перечня или на каждой странице (более предпочтительный вариант) необходимо расшифровать все аббревиатуры и условные сокращения. 12.3. Летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления. Необходимо уделить особое внимание летальным исходам, прочим серьезным нежелательным явлениям и другим значимым нежелательным явлениям. 12.3.1. Перечень летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. В отношении нижеуказанных явлений необходимо представить перечни, содержащие информацию, описанную в разделе 12.2.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). 12.3.1.1. Летальные исходы. В разделе 14.3.2 отчета по каждому пациенту необходимо перечислить все летальные исходы, 54 зарегистрированные в ходе исследования, включая период наблюдения по завершении терапии, а также летальные исходы, возникшие вследствие процесса, начатого во время исследования. 12.3.1.2. Прочие серьезные нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить все серьезные нежелательные явления (помимо летальных исходов, но включая серьезные нежелательные явления, связанные во времени или предшествующие смерти). В перечень необходимо включить лабораторные нарушения, патологически измененные жизненно важные показатели и патологические данные осмотра, расцененные как серьезные нежелательные явления. 12.3.1.3. Другие значимые нежелательные явления. В разделе 14.3.2 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить выраженные гематологические и прочие лабораторные нарушения (помимо явлений, подпадающих под определение серьезных нежелательных явлений) и другие события, которые привели к вмешательству, включая отмену терапии исследуемым лекарственным препаратом, снижению дозы или значительной дополнительной сопутствующей терапии, которые не подпадают под определение серьезных нежелательных явлений. 12.3.2. Описание летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений.
Необходимо представить краткое описание каждого летального исхода, каждого прочего серьезного нежелательного явления, а также других значимых нежелательных явлений, которые расценены как имеющие особый интерес вследствие их клинической значимости. В зависимости от количества такие описания необходимо представить либо в основной 55 части отчета, либо в разделе 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Явления, которые однозначно не связаны с исследуемым лекарственным препаратом, допускается не описывать или описать очень кратко. Как правило, описание должно содержать следующие сведения: характер и выраженность явления; течение заболевания, приведшее к явлению, с указанием времени введения исследуемого лекарственного препарата; значимые лабораторные показатели; отменялся ли лекарственный препарат и когда; контрмеры; находки на вскрытии; мнение исследователя и спонсора (при необходимости) в отношении причинно-следственной связи. Дополнительно необходимо представить следующие сведения: идентификатор пациента; возраст и пол пациента; общее клиническое состояние пациента (при необходимости); заболевание, на основании которого пациент был включен в исследование (если для всех пациентов оно совпадает, его не указывают), с указанием его длительности (текущего эпизода); значимые сопутствующие и (или) перенесенные заболевания с указанием времени их возникновения и длительности; значимая сопутствующая и (или) предшествующая медикаментозная терапия с указанием режимов дозирования; назначенный исследуемый лекарственный препарат, доза (если она отличалась от пациента к пациенту) и длительность его применения. 56 12.3.3. Анализ и обсуждение летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений. Необходимо во взаимосвязи с безопасностью исследуемого лекарственного препарата оценить значимость летальных исходов, прочих серьезных нежелательных явлений и других значимых нежелательных явлений, приведших к отмене исследуемого лекарственного препарата, снижению его дозы или применению вспомогательной терапии. Необходимо особо проанализировать, не является ли какое-либо из этих явлений ранее непредвиденным важным нежелательным явлением исследуемого лекарственного препарата. В отношении серьезных нежелательных явлений это обстоятельство играет особо важную роль. В целях выявления зависимости явлений от времени применения исследуемого лекарственного препарата и оценки риска во времени рекомендуется использовать таблицы смертности или подобные анализы. 12.4. Оценка лабораторных показателей. 12.4.1. Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту (представленный в разделе 16.2.8 отчета) и отклонений лабораторных данных от нормы (представленный в разделе 14.3.4 отчета). По требованию уполномоченных органов результаты всех имеющих отношение к безопасности лабораторных исследований должны быть доступны в виде табличных перечней в следующем формате: каждый ряд данных относится к визиту пациента, в течение которого осуществлялись лабораторные исследования, в котором пациенты сгруппированы по исследователю (в случае если в исследовании было несколько исследователей) и группе лечения; каждый столбец включает в себя важные демографические данные, сведения о дозе лекарственного препарата и результаты лабораторных 57 исследований. Поскольку не все исследования могут уместиться в 1 таблице, их необходимо логически сгруппировать (гематологические исследования, биохимия печени, электролиты, анализы мочи и др.).
Необходимо с помощью подчеркивания, заключения в скобки или иным образом выделить все отклоняющиеся от нормы значения. Если того требует уполномоченный орган, перечень необходимо представлять не в отчете, а как отдельную часть регистрационного досье лекарственного препарата, либо этот перечень должен быть наготове в случае запроса. Пример таблицы Перечень лабораторных измерений Пациент Время Возраст Пол Раса Масса тела Доза Лабораторные тесты АЛТ АСТ ЩФ № 1 № 2 T0 T1 T2 T3 T10 T21 T32 70 65 м ж Е Н 70 кг 50 кг 400 мг 300 мг V1* V2 V3 V4 V13 V14 V15 V5 V6 V7 V8 V16 V17 V18 V9 V10 V11 V12 V19 V20 V21 Примечание: * Vn – значение лабораторного параметра. Для уполномоченных органов в разделе 14.3.4 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), используя вышеописанный формат, необходимо представить перечень всех лабораторных отклонений по каждому пациенту. По лабораторным отклонениям, имеющим особую значимость (лабораторные отклонения, имеющие потенциальную клиническую значимость), следует представлять дополнительные сведения, например, нормальные значения до и после отклонений, значения, взаимосвязанных лабораторных показателей. В некоторых случаях желательно исключить определенные лабораторные отклонения из последующего анализа. Например, изолированные не повторяющиеся небольшие отклонения некоторых лабораторных параметров (например, концентрация мочевой 58 кислоты или электролитов) или случайные низкие значения некоторых лабораторных исследований (например, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, содержания азота мочевины крови и др.) можно расценить как вероятно клинически незначимые и исключить. Однако любые подобные решения необходимо четко обосновать, а в представленном (доступном для представления по запросу уполномоченного органа) полном перечне значений необходимо указать каждое лабораторное отклонение. 12.4.2. Оценка каждого лабораторного показателя. Необходимая оценка лабораторных значений должна определяться полученными результатами, однако, в целом, в отчете необходимо представить результаты проведения нижеописанного анализа. В отношении каждого лабораторного исследования необходимо провести сравнение между исследуемой и контрольной группами (если это применимо и позволяет размер исследования). В дополнение в анализе необходимо указать диапазон нормальных значений каждого лабораторного показателя. 12.4.2.1. Динамика лабораторных показателей во времени. По каждому параметру в каждый период времени на протяжении всего исследования (например, при каждом визите) необходимо указать в отчете следующие данные: значения группового среднего или медианы, размах значений, количество пациентов с отклоняющимися от нормы значениями или с отклоняющимися на определенную величину значениями (например, 2-кратно превышающими верхнюю границу нормы, в 5 раз выше границы нормы, при этом необходимо обосновать такой выбор). Допускается использовать графики. 12.4.2.2. Индивидуальные изменения. Необходимо представить анализ индивидуальных лабораторных изменений по каждой 59 исследуемой группе. Для этого допускается использовать разные подходы, включая: таблицы сдвигов – таблицы, отражающие количество пациентов, находящихся ниже, в пределах или выше нормальных значений показателя через определенные промежутки времени; таблицы, содержащие информацию о количестве или доле пациентов с изменением лабораторного показателя на заранее установленную величину через определенные промежутки времени.
Например, для азота мочевины крови могло быть принято решение о необходимости его описания, если изменение превышает 10 мг/дл. По этому параметру необходимо было бы представить количество пациентов с изменением, не превышающим или превышающим данную границу, на одном визите или более, обычно пациентов группируют отдельно в зависимости от исходного значения азота мочевины крови (нормального или повышенного). Возможным преимуществом такого способа представления по сравнению с таблицами сдвигов является способность выявить изменения определенной величины, даже если конечное значение является нормальным; график, сопоставляющий исходное значение и значения лабораторных параметров, наблюдаемых в ходе лечения по каждому пациенту, в виде точки, характеризующейся 2 координатами: по оси абсцисс – исходные значения лабораторных показателей, а по оси ординат – значения этих же показателей во времени (после курса лечения). Если изменений не происходит, точка, представляющая каждого пациента, будет находиться на линии 45 градусов. Общий сдвиг графика в сторону высоких значений проявится в виде скопления точек (кластера) над линией 45 градусов. Поскольку такой способ представления обычно отражает только 1 временную точку 60 для 1 группы, с целью интерпретации данных потребуются серии таких графиков во времени для исследуемой и контрольной групп. С другой стороны, указанный способ представления позволяет отразить исходное и наиболее отклоняющееся значения. Он легко выявляет резко отклоняющиеся значения (для таких значений рекомендуется указывать идентификаторы пациентов). 12.4.2.3. Клинически значимые индивидуальные отклонения. Необходимо проанализировать клинически изменения, определенные заявителем как значимые. В разделах 12.3.2 и 14.3.3 отчета (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить описание каждого пациента, чьи лабораторные отклонения были расценены как серьезное нежелательное явление и в некоторых случаях – как прочее значимое нежелательное явление. При использовании шкалы степени токсичности (например, ВОЗ, шкала Национального института рака США) необходимо независимо от степени тяжести охарактеризовать изменения, квалифицированные как тяжелые. По каждому параметру необходимо представить анализ клинически значимых изменений и краткое описание отмены терапии по результатам лабораторных измерений. Необходимо оценить значимость изменений и их причинно-следственную связь с исследуемой терапией, например, с помощью анализа таких признаков, как зависимость от дозы, концентрации лекарственного препарата, исчезновение в течение терапии, положительная реакция на отмену, положительная реакция на возобновление и характер сопутствующей терапии. 12.5. Жизненно важные показатели, данные объективных исследований и прочие наблюдения, затрагивающие безопасность. Подобно лабораторным параметрам необходимо проанализировать и 61 представить сведения о жизненно важных показателях, прочих данных объективных исследований и других наблюдениях, затрагивающих безопасность. Если имеются доказательства наличия фармакологического эффекта, необходимо установить всякую зависимость от дозы или концентрации лекарственного препарата или взаимосвязь с характеристиками пациента (например, заболеванием, демографическими данными, сопутствующей терапией), а также описать клиническую значимость наблюдений. Необходимо при анализе в отчете уделить особое внимание изменениям, которые не были отнесены к переменным эффективности, и тем самым расцененным как нежелательные явления. 12.6. Заключение о безопасности.
Необходимо проанализировать общую безопасность исследуемого лекарственного препарата, подробно проанализировав явления, возникшие вследствие изменения дозы, необходимости сопутствующей терапии, серьезным нежелательным явлениям, явлениям, возникшим в ответ на отмену терапии, и летальным исходам. Необходимо выявить всех пациентов или их группы, подверженных повышенному риску, подробно проанализировав тех из них, которые являются потенциально уязвимыми или могут быть представлены небольшим числом субъектов (например, дети, беременные, ослабленные пожилые лица, пациенты со значительными нарушения метаболизма и выведения лекарственных препаратов и др.). Необходимо описать последствия оценки безопасности возможного применения лекарственного препарата. 13. Обсуждение и общее заключение Должны быть кратко изложены и обсуждены результаты оценки эффективности и безопасности, соотношения польза-риск со ссылкой на 62 таблицы, рисунки и соответствующие разделы отчета (при необходимости). Данный раздел не должен представлять собой простое цитирование описания данных или вводить новые данные. Обсуждение и выводы должны ясно охарактеризовать все полученные в ходе исследования новые или непредвиденные данные, прокомментировать их значимость и обсудить все потенциальные проблемы, например, противоречия между взаимосвязанными тестами. Клиническая значимость и важность результатов также должны быть обсуждены исходя из других имеющихся данных. Должны быть указаны все специфические преимущества или специальные предостережения, необходимые как для отдельных пациентов, так и для групп риска, а также любые последствия для проведения будущих исследований. В качестве альтернативного варианта, результаты таких обсуждений могут быть включены в резюме по безопасности и эффективности в состав регистрационного досье (интегрированное резюме). 14. Таблицы, рисунки, графики, на которые даны ссылки, но которые не вошли в текст отчета Рисунки должны использоваться для графического отображения важных результатов или для пояснения результатов, которые сложны для восприятия в форме таблиц. Важные демографические данные, а также данные по эффективности и безопасности должны быть представлены в сводных рисунках и таблицах в тексте отчета. Если это невозможно сделать по каким-либо причинами, например, из-за размеров или их количества, их необходимо представить в данном разделе отчета с указанием перекрестных ссылок на текст, а также вспомогательные или дополнительные рисунки, таблицы или перечни. 63 В данном разделе отчета о клиническом исследовании может быть представлена следующая информация: 14.1. Демографические данные (сводные рисунки, таблицы). 14.2. Данные по эффективности (сводные рисунки, таблицы). 14.3. Данные по безопасности (сводные рисунки, таблицы): предоставление данных о нежелательных явлениях; перечень случаев смерти, других серьезных и значимых нежелательных явлений; описание случаев смерти, других серьезных и некоторых других значимых нежелательных явлений; перечень отклоняющихся от нормы показателей лабораторных исследований (по каждому пациенту). 15. Список литературы Должен быть предоставлен список научных статей из литературы, имеющей отношение к оценке результатов исследования. Копии важных публикаций должны быть представлены в приложениях 16.1.11 и 16.1.12 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Ссылки на литературу должны быть предоставлены в соответствии с международными стандартами (Ванкуверская декларация 1979 г.
«Единые требованиям к рукописям, представляемым в биомедицинские журналы»), межгосударственным стандартом ГОСТ 7.1-2003 («Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления») или системой, применяемой в реферативном журнале «Chemical Abstracts». 64 16. Приложения В данном разделе должен быть представлен перечень всех приложений, представленных в отчете по исследованию. В случае получения разрешения со стороны уполномоченного органа нет необходимости предоставлять некоторые приложения в отчете, но они должны быть готовы к предоставлению по требованию. Заявитель должен ясно обозначить приложения, которые будут представлены с отчетом. Для того, чтобы приложения были доступны по требованию, следует обеспечить их окончательное утверждение ко времени предоставления отчета в уполномоченный орган. Приложения к отчету располагаются в следующем порядке и нумеруются по следующей рубрикации: 16.1. Информация об исследовании: 16.1.1. протокол и поправки к протоколу; 16.1.2. образец индивидуальной регистрационной карты; 16.1.3. перечень ЭСО (НЭК), образцы письменной информации для пациентов и формы информированного согласия; 16.1.4. перечень и характеристики исследователей, а также других ответственных лиц исследования, включая краткое резюме (1 страница) либо эквивалентное описание обучения и опыта работы, имеющего отношение к проведению клинического исследования; 16.1.5. подписи главных исследователей, исследователей координаторов или ответственного представителя спонсора – в зависимости от требований уполномоченного органа; 16.1.6. в случае использования в исследовании более 1 серии исследуемого препарата – перечни кодов пациентов, получавших препараты разных серий; 65 16.1.7. схема рандомизации и коды (идентификация пациентов и назначенное лечение); 16.1.8. сертификаты аудита (если проводились); 16.1.9. документация по статистическим методам; 16.1.10. документация по методикам внутренней лабораторной стандартизации и процедурам обеспечения качества (если применялись); 16.1.11. публикации, базирующиеся на данном исследовании; 16.1.12. важные публикации, на которые ссылаются в данном отчете. 16.2. Перечень данных по субъектам исследования: 16.2.1. перечень субъектов, которые досрочно выбыли из исследования; 16.2.2. отклонения от протокола; 16.2.3. пациенты, которых исключили из анализа эффективности; 16.2.4. демографические данные; 16.2.5. соблюдение режима лечения («комплайенс») и (или) данные о концентрации лекарственного средства (при наличии); 16.2.6. индивидуальные данные относительно эффективности; 16.2.7. перечень нежелательных явлений (по каждому субъекту); 16.2.8. перечень индивидуальных показателей лабораторных исследований пациентов, если требуется уполномоченным органом. 16.3. Индивидуальные регистрационные карты (ИРК). 16.3.1. ИРК по случаям смерти, другим серьезным нежелательным явлениям и случаям выведения из исследования в связи с развитием нежелательных явлений; 16.3.2. другие ИРК, представленные на рассмотрение. 16.4. Перечень данных по каждому субъекту исследования.
ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М А синопсиса (краткого описания клинического исследования) Наименование спонсора (компании): Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница: (Поле используется только национальными уполномоченными органами) Наименование готового препарата Наименование активного ингредиента: Название исследования: Исследователи: Исследовательский центр: Публикация (ссылка): Исследуемый период (года): (дата начала набора) (дата последнего визита) Фаза разработки препарата: Цели: Методология: Число пациентов (запланированное и проанализированное): Диагноз и основные критерии для включения: Исследуемый препарат, доза и способ применения, номер серии: 2 Наименование спонсора (компании): Отдельная таблица исследования, относящаяся к части досье Том: Страница: (Поле используется только национальными уполномоченными органами) Наименование готового препарата Наименование активного ингредиента: Продолжительность лечения: Препарат сравнения, доза и способ применения, номер серии: Критерии оценки: Эффективность: Безопасность: Статистические методы: КРАТКИЙ ОБЗОР – ВЫВОДЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ: РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ: ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Дата отчета: ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М А страницы подписи главного исследователя или исследователя- координатора ПОДПИСЬ ГЛАВНОГО ИССЛЕДОВАТЕЛЯ ИЛИ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ-КООРДИНАТОРА ИЛИ ОТВЕТСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО СПЕЦИАЛИСТА СПОНСОРА _________________________ НАЗВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: ………………………………………….. ИСПОЛНИТЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: ………………………………………. Я прочитал настоящий отчет и, основываясь на моем знании данного исследования, настоящим подтверждаю, что в нем правильно изложены процедуры проведения исследования и его результаты. ИССЛЕДОВАТЕЛЬ: ПОДПИСЬ ИЛИ ОТВЕТСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ СПЕЦИАЛИСТ СПОНСОРА ВЛАДЕЛЕЦ ОТЧЕТА: ДАТА: ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М Ы плана и дизайна клинического исследования I. План клинического исследования и график его оценки ПЕРИОД ЛЕЧЕНИЯ A B C B1 B2 C1 C2 Тестируемый препарат/ Исследуемый препарат A Тестируемый препарат/ Исследуемый препарат A 5 мг 10 мг 10 мг Вводный период Исследуемый препарат/ Исследуемый препарат B Исследуемый препарат/ Исследуемый препарат B 5 мг 10 мг 10 мг Недели Визит -2 (-3) 1 0 2 3 3 6 4 9 5 12 6 Тест с физической нагрузкой 24 ч Медицинский анамнез Физикальное обследование ЭКГ Лабораторные исследования Нежелательные явления Х1 X X X X Х2 X X X X X X X X X X X X 1 14-20 дней после визита 1. 2 1-7 дней после первого дня теста с физической нагрузкой. 2 II.
Дизайн клинического исследования и график его оценки (форма) Двойное слепое Плацебо Простое слепое Скрининг Плацебо период Доза 1 1 2 3 4 Р 11 Визит (7дн) (7дн) (7дн) (7дн) Доза 2 (14дн) 10 Доза 3 (7дн) (7дн) (7дн) (7дн) 5 6 7 8 9 (форма) Оценка Скрининг Вводный Исходный Лечение Наблюдение Неделя -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 Информированное согласие Х Анамнез Х Физикальное обследование Х Х Эффективность: Первичная переменная Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Вторичные переменные Х Х Х Х Х Х Х Безопасность: Нежелательные явления Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Лабораторные тесты Х Х Х Х Х Х Масса тела Х Х Х Х ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М Ы представления распределения пациентов Пример 1 Распределение пациентов N=1.724 всего пациентов получало лечение в двойном слепом дизайне N = 340 режим A N = режим B N = режим C N = режим D N = режим E N = 281 завершило N = 59 выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло N = завершило N = выбыло нежелательное явление (20) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (5) другие немедицинские причины (5) нарушен протокол (10) решение пациента (12) нежелательное явление (19) недостаточная эффективность (2) потеряны для наблюдения (8) другие медицинские причины (8) другие немедицинские причины (4) нарушен протокол (10) решение пациента (10) нежелательное явление (26) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (7) другие медицинские причины (4) другие немедицинские причины (6) нарушен протокол (3) решение пациента (25) нежелательное явление (24) недостаточная эффективность (1) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (8) другие немедицинские причины (7) нарушен протокол (6) решение пациента (27) нежелательное явление (42) недостаточная эффективность (0) потеряны для наблюдения (6) другие медицинские причины (14) другие немедицинские причины (1) нарушен протокол (14) решение пациента (15) N=1.361 Пациенты, завершившие исследование 2 Пример 2 Распределение пациентов N=2670 скринировано пациентов N=1732 N=938 рандомизировано причины выбытия пациентов при скрининге: (300) (271) N=8 не получали никакого лечения, причины: (2) N=1724 (4) пациенты, получавшие (2) лечение в двойном слепом дизайне N= режим A N= режим B N= режим C N= N= завершило выбыло нежелательное явление (20) неудовлетворительный ответ (32) др. ...... др. ......
ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М А представления перечня пациентов, досрочно прекративших прием препарата Исследование № (Идентификация набора данных) Перечень пациентов, досрочно прекративших прием препарата Центр: Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) Нежелательная реакция* • • Неэффективность препарата Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Препарат сравнения Лечение Пациент № Пол Возраст Последний визит Длительность Доза Сопутствующее лечение Причины прекращения Плацебо (Повторить для других центров) Примечание: * Специфическая реакция, явившаяся причиной прекращения приема 2 ПРИЛОЖЕНИЕ № 7 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М А перечня пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследование № (Идентификация набора данных) Перечень пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Центр: Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Препарат сравнения Лечение Пациент № Пол Возраст Исключен из наблюдения Причины прекращения Плацебо (Повторить для других центров) Справочные таблицы Краткое обобщение: 3 ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Ф О Р М А учета числа пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследование № (Идентификация набора данных) Число пациентов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности Исследуемый препарат (экспериментальный препарат) N = Неделя Причина 1 2 4 8 Итого Аналогичные таблицы должны быть подготовлены для других групп лечения. ПРИЛОЖЕНИЕ № 9 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Т Р Е Б О ВА Н И Я к разделу 11.4.2 «статистические (аналитические) вопросы» отчета о клиническом исследовании и приложения 16.1.9 к отчету о клиническом исследовании I. Статистический анализ 1. В приложении необходимо представить подробное описание статистического анализа каждой первичной переменной эффективности. Минимальные требования к детализированному отчету: а) статистическая модель, лежащая в основе анализа. Она подлежит точному и полному описанию, при необходимости со ссылками на литературу; б) формулировка исследуемого клинического предположения, выраженная в конкретных статистических терминах, например, в форме нулевой и альтернативной гипотез; в) статистические методы, использованные для оценки эффекта, построения доверительных интервалов и др. В соответствующих случаях необходимо указывать ссылки на литературу; г) допущения, лежащие в основе статистических методов. Необходимо, насколько это позволяют статистические выкладки, показать, что данные удовлетворяют ключевым допущениям, особенно при необходимости подтверждения обоснованности заключений. Если заявителем проведены обширные статистические анализы, необходимо рассмотреть степень их соответствия запланированным до получения 5 результатов исследования, и, если они не соответствуют друг другу, необходимо описать, каким образом при построении выводов в целях исключения субъективной ошибки (субъективности) были выбраны конкретные виды анализа.
Это особенно важно для анализов подгрупп, поскольку если они не были запланированы, подобные анализы, как правило, не обеспечивают надежных оснований для однозначных выводов. При этом: если данные о событиях подвергались преобразованию, следует представить обоснование необходимости преобразования данных, а также интерпретацию оценок эффектов лечения, основанных на преобразованных данных; обсуждение правильности выбора статистических процедур и обоснованность статистических заключений будут являться отправной точкой для статистика уполномоченного органа при определении необходимости повторного анализа данных; д) критерий значимости, выборочное распределение критерия значимости при справедливости нулевой гипотезы, значения критерия значимости, уровень значимости (т.е. p-значение) и промежуточные сводные данные в формате, позволяющем статистику уполномоченного органа быстро и легко верифицировать результаты анализа. Необходимо указать, являются ли p-значения одно- или двусторонними. Необходимо представить обоснования использования односторонних критериев; е) анализ, основанный на применении критерия Стьюдента (t-критерий) должен содержать значения t-статистики, связанные с ней степени свободы, p-значение, величины двух выборок (групп), среднее и дисперсию каждой из выборок, объединенную оценку дисперсии. Документация многоцентровых исследований, проанализированная с помощью дисперсионного анализа должна включать следующие 6 минимальные сведения: таблицу дисперсионного анализа с выделением центров, лекарственных препаратов, эффекта взаимодействия этих факторов, остаточную и общую дисперсии. Для исследований с перекрестным дизайном документация должна включать сведения о последовательностях включения пациентов, пациентах внутри последовательностей, исходных значениях в начале каждого периода, отмывке и длительности отмывки, выпадениях в течение каждого периода, лекарственных препаратах, периодах, дисперсии, обусловленной взаимодействием этих факторов (лекарственных препаратов и периодов), остаточной и общей дисперсиях. Для каждого источника изменчивости, исключая общую дисперсию, в таблице необходимо указать степени свободы, сумму квадратов, среднее квадратичное, соответствующий критерий F, p-значение и среднее значение суммы квадратов; ж) в каждый момент наблюдений промежуточные сводные данные должны отражать демографические характеристики и данные, содержащие ответы на лечение (усредненные или сгруппированные иным образом) по каждой комбинации «центр-вид лечения» (или другому элементу дизайна, например, последовательности). II. Формат и содержание требуемой информации, подаваемой по запросу эксперта-статистика уполномоченного органа. 2. В отчете каждого контролируемого клинического исследования необходимо указывать перечни данных (табличные) о пациентах, использованных спонсором в статистических анализах, и таблицы, подтверждающие выводы и основные находки. Эти перечни данных требуются статистику уполномоченного органа, поэтому 7 уполномоченные органы вправе запросить у спонсора представить эти перечни в электронном виде. ПРИЛОЖЕНИЕ № 10 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза П Е Р Е Ч Е Н Ь поправок к разделам клинического исследования, которые рассматриваются как существенные 1. В случае внесения изменений в разделы протокола клинического исследования спонсор для рассмотрения поправки в качестве существенной дает оценку значимости поправки в отношении риска и ожидаемой пользы для пациента исследования, а также научной ценности исследования. 2.
Поправки к разделам клинического исследования считаются существенными, если они могут повлиять на: а) безопасность или физическое либо психическое благополучие пациента; б) научную ценность исследования. 3. Существенными поправками к разделам клинического исследования могут являться следующие изменения1. 4. Изменения в протоколе исследования (испытания): цель исследования; дизайн исследования; информированное согласие; процедура отбора субъектов (пациентов); показатели эффективности; схема забора биологических образцов; 1 Прочие изменения к разделам клинического исследования считаются несущественными. 2 добавление или исключение тестов или показателей; количество субъектов (пациентов); возрастной диапазон субъектов (пациентов); критерии включения; критерии невключения; мониторинг безопасности; продолжительность применения исследуемого препарата; изменение дозирования исследуемого препарата; изменение препарата сравнения; статистический анализ. 5. Изменения, связанные с организацией клинического исследования: замена ответственного исследователя или привлечение новых ответственных исследователей; замена исследователя-координатора; замена исследовательского центра (медицинской организации) или добавление дополнительных исследовательских центров (медицинских организаций); замена спонсора или официального представителя спонсора; замена контрактной исследовательской организации, ответственной за выполнение важных задач в рамках исследования; изменение условий завершения исследования. 6. Изменения, связанные с исследуемым препаратом: материала первичной упаковки; производителя действующего вещества; производственного процесса действующего вещества; спецификаций действующего вещества; производства исследуемого препарата; 3 спецификации исследуемого препарата; спецификаций вспомогательных веществ, которые способны повлиять на действие лекарственного препарата; срока хранения, включая период применения после первого вскрытия и (или) разведения; существенных изменений состава исследуемого препарата; условий хранения; методик исследований активной субстанции; методик исследований исследуемого препарата; методик исследований нефармакопейных вспомогательных веществ. 7. Изменения, связанные с данными доклинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки данных доклинических фармакологических и токсикологических исследований в отношении текущих клинических исследований, которые сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск, в том числе в отношении: результатов новых фармакологических исследований; новой интерпретации существующих фармакологических исследований; результатов новых токсикологических исследований; новой интерпретации существующих токсикологических исследований; результатов новых исследований лекарственных взаимодействий. 8. Изменения, связанные с данными клинических исследований и сопровождающиеся изменением оценки соотношения польза-риск. Поправки в клиническом исследовании, а также поправки данных, отображающих опыт применения препарата у человека, которые являются 4 важными для текущих исследований и сопровождаются изменением оценки соотношения польза-риск.
Например, в отношении: безопасности, связанной с клиническим исследованием или опытом применения исследуемого лекарственного препарата у человека; результатов новых клинических фармакологических исследований; новой интерпретации существующих клинических фармакологических исследований; результатов новых клинических исследований; новой интерпретации существующих данных клинических исследований; новых данных по опыту применения исследуемого препарата у человека; новой интерпретации существующих данных по опыту применения исследуемого препарата у человека. 9. Порядок рассмотрения регуляторными органами поправок к разделам клинического исследования определяется требованиями в соответствии с национальным законодательством государств – членов Евразийского экономического союза. ________________ ПРИЛОЖЕНИЕ № 11 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза П О Р Я Д О К представления информации по безопасности в ходе клинических исследований 1. Обязанности спонсора по представлению информации по безопасности в ходе клинического исследования 1.1. Организация системы письменных стандартных процедур. Спонсор несет ответственность за организацию системы письменных стандартных процедур в целях обеспечения требуемого уровня стандартов качества при выполнении функций документирования, сбора данных, валидации, оценки, архивирования, репортирования и представления последующей информации по выявляемым нежелательным реакциям при проведении клинических исследований. 1.2. Срок представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях. 1.2.1. Спонсор должен представлять информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) на исследуемый препарат, выявленных в ходе клинических исследований, одобренных к проведению в государстве – члене Евразийского экономического союза (далее – Союз) в уполномоченный орган государства – члена Союза, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, и Экспертный совет организации (Независимый этический комитет) 2 (далее – ЭСО (НЭК)) соответствующих клинических центров в соответствии с процедурами ЭСО (НЭК): не позднее 7 календарных дней с даты получения информации о выявлении СННР, в случае если они привели к смерти или представляли угрозу для жизни; не позднее 15 календарных дней с даты получения информации о выявлении СННР для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций. 1.2.2. В случае отсутствия у спонсора полной информации на дату представления срочного сообщения о случае смерти или развитии жизнеугрожающего состояния спонсором предпринимаются меры по получению полной информации, которая представляется в форме последующего срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции не позднее 8 календарных дней с даты представления первичного сообщения. 1.2.3. В случае получения спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции данная информация должна быть представлена в форме последующего сообщения в течение 15 календарных дней с даты ее получения. 1.2.4. Требования по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяются на исследуемый препарат, включая препарат сравнения и плацебо. 1.3. Требования к информации о серьезной непредвиденной нежелательной реакции. 1.3.1. Требуемая минимальная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции.
3 Минимальная информация при представлении в установленные сроки первичного срочного сообщения о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции включает: указание подозреваемого исследуемого препарата, идентификационный код субъекта исследования, у которого развилась нежелательная реакция; описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата; результат оценки причинно-следственной связи; источник получения информации о нежелательной реакции, идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором; номер протокола исследования. 1.3.2. Полная информация о серьезной непредвиденной нежелательной реакции. Следует обеспечить последующий сбор и представление полной информации о случае серьезной непредвиденной нежелательной реакции, которая должна соответствовать требованиям руководства Международной конференции по гармонизации «Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» Е2B. 1.4. Справочная информация по безопасности. 1.4.1. Справочная информация по безопасности исследуемого препарата. В целях определения предвиденности выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной 4 реакции (далее – СНР) на исследуемый препарат используется действующая на дату выявления СНР версия брошюры исследователя. 1.4.2. Справочная информация по безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. В целях определения предвиденности, выявленной в ходе проведения клинического исследования серьезной нежелательной реакции на исследуемый препарат, который зарегистрирован на территории страны выявления СНР, используется действующая на дату выявления нежелательной реакции версия инструкции по медицинскому применению. 1.5. Представление иной информации по безопасности.
Спонсор должен в течение 15 календарных дней с даты получения информации представить в уполномоченный орган государства – члена Союза и ЭСО (НЭК) соответствующих исследовательских центров в соответствии с процедурами ЭСО (НЭК) иную информацию по безопасности, которая может изменять оценку соотношения польза- риск исследуемого препарата либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, а также основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования: а) о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций; б) о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании; в) о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как: 5 серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол проведения исследования; отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни; новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных (выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты); преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата; иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза-риск для субъектов исследования; г) о рекомендациях комитета по независимой оценке результатов клинического исследования в отношении оценки безопасности исследуемого препарата. 1.6. Форма представления информации по безопасности. 1.6.1. Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК). Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК) спонсором в форме сообщения о нежелательной реакции. Формат сообщений должен соответствовать руководству Международной конференции по гармонизации «Управление данными по безопасности – элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» Е2B. 6 1.6.2. Форма представления информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях исследователям. Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях представляется исследователям в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого должна определяться профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых серьезных неожиданных нежелательных реакций. Данный перечень должен сопровождаться кратким заключением по текущей оценке профиля безопасности за отчетный период. 1.6.3. Форма представления иной информации по безопасности. Иная информация по безопасности в соответствии с пунктом 1.5 настоящего приложения представляется в уполномоченные органы государств – членов Союза и ЭСО (НЭК) спонсором в письменном виде с указанием названия клинического исследования, номера протокола исследования и краткого описания новой информации по безопасности. 1.7. Область распространения требования по представлению информации по безопасности. 1.7.1.
Требования по представлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иной информации по безопасности исследуемого препарата в соответствии с подпунктами 1.2 – 1.5 настоящего приложения распространяются в отношении клинических исследований, одобренных к проведению на территории государства – члена Союза на все исследовательские центры, в которых спонсором либо его партнером на договорной основе выполняется клиническое исследование исследуемого препарата, включая исследовательские центры, расположенные не на территории государств – членов Союза. 7 1.7.2. Требования по представлению информации по выявленным серьезным непредвиденным нежелательным реакциям в соответствии с подпунктом 1.2 настоящего приложения распространяются на выполняемые спонсором либо его партнером на договорной основе клинические исследования, одобренные на территории государства – члена Союза, в которых исследуемый препарат включает одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению. 1.8. Серьезные нежелательные реакции, не связанные с исследуемым препаратом. Информацию о серьезных нежелательных реакциях, которые выявлены при проведении клинического исследования, для которых определяется взаимосвязь с зарегистрированными лекарственными препаратами, не являющимися исследуемыми препаратами и назначаемыми в качестве сопутствующей терапии, при отсутствии реакции взаимодействия с исследуемым препаратом спонсору следует представлять в уполномоченные органы государств – членов Союза или соответствующим держателям регистрационных удостоверений в соответствии с законодательством этих государств – членов Союза. 1.9. Раскрытие рандомизационного кода. 1.9.1. Требования по раскрытию рандомизационного кода в случае серьезной непредвиденной нежелательной реакции. В случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое оценивается как серьезная непредвиденная нежелательная реакция, спонсором выполняется раскрытие рандомизационного кода непосредственно по субъекту исследования, у которого развилась данная нежелательная реакция. Спонсором выполняется требования в соответствии с подпунктом 1.2 настоящего приложения по срочному 8 представлению информации о выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции в уполномоченный орган государства – члена Союза с учетом результатов раскрытия кода рандомизации. При этом спонсором может сохраняться ослепление по таким случаям для лиц, ответственных за дальнейшее проведение клинического исследования (например, мониторов, исследователей), а также ответственных за обработку данных. Информация по нежелательным реакциям с раскрытием рандомизационных кодов субъектов исследования должна быть доступна лицам, ответственным за выполнение требований по представлению информации о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств – членов Союза, представителям уполномоченных органов государств – членов Союза; членам ЭСО (НЭК), членам Комитета по независимой оценке результатов клинического исследования или иным лицам, ответственным за выполнение постоянной оценки безопасности в ходе проведения клинического исследования. Для исследователей раскрытие рандомизационного кода в ходе выполнения клинического исследования выполняется только в случае, если это представляется необходимым для обеспечения безопасности субъекта исследования. 1.9.2. Результаты раскрытия рандомизационного кода соответствующим образом отражаются в базах данных спонсора и уполномоченных органов государств – членов Союза.
Обновление информации по безопасности в брошюре исследователя выполняется на основании анализа данных с раскрытым кодом лечения. 1.9.3. Особые популяции. При проведении клинических исследований с участием популяции, для которой характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях если конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно серьезными непредвиденными нежелательными реакциями, 9 либо когда смерть или иной серьезный неблагоприятный исход может являться конечной точкой по оценке эффективности исследуемого препарата, достоверность результатов клинического исследования может быть нарушена при систематическом раскрытии рандомизационных кодов. В этих либо подобных случаях спонсору при получении одобрения протокола клинического исследования следует по согласованию с уполномоченным органом государства – члена Союза определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в уполномоченный орган государства – члена Союза. В этих случаях обязательным являются назначение и обеспечение функционирования Комитета по независимой оценке результатов клинического исследования с целью выполнения постоянной оценки и анализа данных по безопасности выполняемого клинического исследования и определения рекомендаций для спонсора в части возможности дальнейшего проведения клинического исследования, внесения изменений в протокол исследования или остановки клинического исследования. Ежегодное представление информации по безопасности. Спонсор в течение всего срока клинического исследования должен ежегодно представлять в уполномоченный орган государства – члена Союза, на территории которого проводится клиническое исследование исследуемого препарата, периодический отчет (периодические отчеты) по безопасности исследуемого препарата, содержание которого (которых) должно отвечать требованиям, приведенным в приложении № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. 10 Информация по периодическому отчету по безопасности исследуемого препарата представляется в ЭСО (НЭК) в форме краткого изложения основного содержания отчета с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций согласно приложению № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. 2. Обязанности исследователя по представлению информации о выявленных в ходе клинического исследования нежелательных реакциях 2.1. Представление информации по безопасности спонсору 2.1.1. Исследователь должен незамедлительно, в течение 24 часов с даты выявления (либо получения информации о выявлении) представить спонсору информацию в отношении серьезных нежелательных явлений, кроме тех, которые определены в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя), как не требующие немедленного уведомления. После представления срочного сообщения о серьезном нежелательном явлении исследователь должен представить спонсору детальное сообщение с подробной информацией по серьезному нежелательному явлению, позволяющей спонсору сделать оценку необходимости пересмотра соотношения польза-риск клинического исследования. 2.1.2. Исследователь представляет спонсору информацию о нежелательных реакциях и отклонениях лабораторных показателей, которые определены в протоколе исследования как критические для оценки безопасности в сроки, определяемые протоколом клинического исследования. 11 2.2.
Представление информации по безопасности в уполномоченные органы государств – членов Союза Дополнительные требования по представлению информации о выявленных серьезных нежелательных реакциях на исследуемый препарат, не рассмотренные в рамках настоящего приложения, определяются законодательством государства – члена Союза. ________________ ПРИЛОЖЕНИЕ № 12 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Т Р Е Б О В А Н И Я к периодическому отчету по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата 1. Определения Для целей настоящих Требований используются понятия, которые означают следующее: «важный идентифицированный риск», «важный потенциальный риск (important identified risk and important potential risk)» – идентифицированный или потенциальный риск, который может оказать влияние на соотношение польза-риск лекарственного препарата или иметь последствия для общественного здравоохранения; «дата окончания сбора данных (data lock point)» – дата завершения сбора данных для включения в периодический отчет по безопасности исследуемого препарата; «завершенное клиническое исследование (completed clinical trial)» – клиническое исследование, по результатам которого составлен итоговый отчет клинического исследования; «идентифицированный риск (identified risk)» – нежелательное последствие фармакотерапии, для которого получено адекватное доказательство наличия взаимосвязи с подозреваемым лекарственным препаратом; 2 «интервенционное клиническое исследование (interventional clinical trial)» – клиническое исследование, в котором субъектам исследования выполняется проспективное назначение одного или нескольких медицинских вмешательств (например, профилактическое вмешательство, назначение лекарственных препаратов, выполнение хирургических вмешательств, поведенческая терапия и т.п.) с целью оценки влияния данных вмешательств на показатели состояния здоровья; «исследуемый препарат (investigational drug)» – препарат, находящийся в разработке фармацевтической компанией. В рамках настоящего Приложения данный термин имеет более узкое значение по сравнению с используемым в тексте Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза и не включает препараты сравнения и плацебо; «международная дата одобрения разрабатываемого лекарственного препарата», МДОРЛП (development international birth date) – дата первого одобрения для проведения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира; «нежелательные явления, представляющие особый интерес (adverse event of special interest)» – нежелательное явление, имеющее особый научный и медицинский интерес применительно к исследуемому препарату или исследовательской программе спонсора, которое может потребовать непрерывного мониторинга и незамедлительного информирования спонсора со стороны исследователя. Данные нежелательные явления могут потребовать дальнейшего изучения с целью надлежащей характеристики и оценки.
В зависимости от характера нежелательного явления, представляющего особый интерес, может потребоваться срочное представление 3 информации от спонсора третьей стороной (например, уполномоченным органам государств – членов Евразийского экономического Союза); «неинтервенционное клиническое исследование (non-interventional clinical study)» – исследование (испытание), которое соответствует следующим требованиям: лекарственный препарат назначается в соответствии с инструкцией по медицинскому применению; решение о назначении пациенту определенного лечения не принимается заранее согласно протоколу исследования, но соответствует принятой практике, и назначение лекарственного препарата четко отделено от решения о включении пациента в исследование; к пациентам не применяются какие-либо дополнительные диагностические или контрольные процедуры, а для анализа полученных данных используются эпидемиологические методы; «ожидаемая эффективность (польза)» (anticipated efficacy (benefit)) – эффективность (польза), которая еще не была установлена для исследуемого продукта, но ожидается исходя из имеющихся знаний об эффективности (пользе) данного класса лекарственных препаратов либо данных предшествующих клинических или доклинических исследований; «программа клинической разработки (clinical development programme)» – совокупность клинических исследований одного и того же исследуемого препарата, вне зависимости от показаний к назначению и лекарственной формы; «продолжающееся клиническое исследование (ongoing clinical trial)» – клиническое исследование с начавшимся включением субъектов исследования, вне зависимости от его приостановки или 4 завершения анализа, по результатам которого не подготовлен заключительный отчет; «потенциальный риск (potential risk)» – нежелательное последствие фармакотерапии, в отношении которого имеются основания для подозрений по наличию взаимосвязи с лекарственным препаратом, однако данная взаимосвязь надлежащим образом не была подтверждена; «регистр (registry)» – совокупность данных по пациентам, характеризующимся каким-либо одинаковым признаком (признаками). Данный признак может представлять собой заболевание (регистр по заболеванию) или специфическое воздействие лекарственного препарата (лекарственный регистр). Регистр направлен на проспективный сбор определенной совокупности данных по пациентам с использованием стандартизованного опросника. (Лекарственные регистры направлены на сбор данных на протяжении определенного времени по популяции, подвергающейся воздействию изучаемого лекарственного препарата, и (или) по определенной популяции. Пациенты могут быть включены в когортное исследование для сбора данных о нежелательных явлениях с применением стандартизированного опросника (стандартизированных опросников). Регистры могут быть полезными для усиления сигнала, особенно для редких нежелательных реакций); «сигнал (signal)» – информация, поступающая от одного или нескольких источников, которая предполагает наличие новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи между воздействием лекарственного препарата и нежелательным явлением или совокупностью взаимосвязанных нежелательных явлений, оцениваемая как достаточная для дальнейших действий по верификации сигнала; 5 «спонсор-исследователь (sponsor-investigator)» – физическое лицо, которое инициирует и выполняет клиническое исследование самостоятельно либо с иными исследователями и под непосредственным руководством которого выполняются назначение, выдача или применение исследуемого препарата субъектами исследования.
В обязанности спонсора-исследователя входят обязанности как спонсора, так и исследователя. 2. Общие положения Периодический анализ информации по безопасности при клинической разработке исследуемого препарата имеет решающее значение для непрерывной оценки риска субъектов исследования. Важно обеспечивать регулярное информирование уполномоченных органов государств – членов Евразийского экономического союза (далее соответственно – уполномоченные органы, государства-члены, Союз) и иных заинтересованных сторон (например, Экспертного совета организации (Независимый этический комитет) (далее – ЭСО (НЭК))) о результатах данного анализа и получения данных в отношении профиля безопасности исследуемого препарата, а также уведомления о действиях, принятых в отношении возникающих вопросов по безопасности. Периодический отчет по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (далее – РООБ) является стандартом для периодической отчетности по разрабатываемым (исследуемым) препаратам (включая зарегистрированные препараты, по которым продолжается выполнение разработки) для государств-членов. Основной целью РООБ является представление исчерпывающего и глубокого ежегодного обзора и оценки информации по безопасности исследуемого препарата, которая была собрана на протяжении 6 отчетного периода вне зависимости от его регистрационного статуса посредством: оценки возможных отличий полученной за отчетный период спонсором информации по безопасности от предшествующих знаний по профилю безопасности исследуемого продукта; описания новых выявленных аспектов профиля безопасности, которые могут оказать влияние на обеспечение безопасности субъектов исследования; обобщения данных по текущей оценке и управлению идентифицированными и потенциальными рисками; представления обновления по состоянию клинического изучения (программы разработки) и результатов исследования. РООБ должен быть лаконичным и представлять уполномоченным органам государств-членов информацию, позволяющую подтвердить обеспечение спонсором надлежащего мониторинга и оценки данных по профилю безопасности исследуемого препарата. В РООБ подлежат отражению все новые аспекты профиля безопасности, выявленные за отчетный период. РООБ не должен использоваться в целях первичного уведомления о значимых новых данных по безопасности либо в качестве способа выявления новых аспектов профиля безопасности. Основной включаемой в РООБ информацией являются данные и результаты клинических исследований лекарственных препаратов и биологических веществ, вне зависимости от их регистрационного статуса. В случае продолжения клинического изучения после регистрации лекарственного препарата, РООБ включает также данные пострегистрационных исследований. РООБ направлен на оценку исследуемого (разрабатываемого) препарата, информация по 7 препаратам сравнения и плацебо включается в него только в случае, если это имеет отношение к безопасности субъектов исследования.
В РООБ включается информация по безопасности, получаемая в ходе всех продолжающихся клинических исследований и иных исследований, выполняемых или завершенных спонсором на протяжении отчетного периода, в том числе: клинические исследования разрабатываемого (исследуемого) препарата (фармакологические исследования у человека, терапевтические поисковые исследования и терапевтические подтверждающие исследования (фазы I – III)); клинические исследования зарегистрированного лекарственного препарата по одобренным показаниям (исследование терапевтического применения (фаза IV)); терапевтическое применение исследуемого препарата (например, в рамках расширенного доступа, индивидуального доступа и иных); клинические исследования, проводимые для поддержки изменений процесса производства лекарственного средства. РООБ также включает в себя иные данные, которые являются значимыми в отношении безопасности разрабатываемого (исследуемого) препарата, в том числе следующие данные: наблюдательных и эпидемиологических исследований; доклинических исследований (токсикологических исследований и исследований in vitro); других РООБ, которые имеют отношение к исследуемому препарату; производственных и микробиологических изменений; недавно опубликованные в медицинской литературе; клинических исследований, по результатам которых была выявлена недостаточная эффективность, что могло оказать непосредственное 8 влияние на безопасность субъектов исследования (например, ухудшение основного заболевания в случае серьезной или жизнеугрожающей патологии); иных источников данных по безопасности аналогичного терапевтического класса; клинических исследований, проведенных партнерами спонсора по разработке, если это предусмотрено договорами. 3. Общие принципы 3.1. Единый РООБ для действующего вещества С целью обеспечения исчерпывающего анализа и представления данных по безопасности исследуемого препарата спонсор должен представлять единый РООБ, включающий данные по всем лекарственным формам и дозировкам, показаниям к назначению, исследуемым популяциям (когда возможно). В случае, если это не представляется возможным (например, когда данные недоступны спонсору), следует представить соответствующее объяснение во вводной части отчета. Если в разработке исследуемого препарата участвуют несколько спонсоров, в частности при выполнении совместной разработки или на основании иных договоров, ими может быть представлен единый РООБ. 3.2. Периодичность представления РООБ и дата окончания сбора данных Начало годового периода по представлению отчета определяется в соответствии с международной датой одобрения разрабатываемого лекарственного препарата (далее – МДОРЛП). Месяц и дата МДОРЛП являются датой начала отсчета годового периода для подачи РООБ. 9 В случае проведения первого клинического исследования на территории страны, в которой отсутствует официальная процедура одобрения клинического исследования, соответствующая дата, связанная с началом первого клинического исследования, должна быть назначена спонсором. Для всех стран, в которых выполняются клинические исследования исследуемого препарата, поддерживается и используется единая МДОРЛП при подготовке РООБ. Датой окончания сбора данных РООБ является последний день отчетного периода, составляющего 1 год. Для удобства выполнения административных процедур по желанию спонсора датой окончания сбора данных может быть определен последний день месяца, предшествующего МДОРЛП.
В случае продолжения выполнения программы клинической разработки лекарственного препарата на территории государства-члена после его государственной регистрации, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов должны представляться как РООБ, так и периодические обновляемые отчеты по безопасности исследуемого препарата (далее – ПООБ). По желанию спонсора РООБ может быть подготовлен исходя из международной даты регистрации (далее – МДР), используемой в ПООБ, что позволит синхронизировать даты подачи обоих периодических отчетов. В случае синхронизации дат подачи РООБ и ПООБ, отчетный период для следующего периодического отчета по безопасности исследуемого препарата не должен превышать один год. РООБ должен представляться всем уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводятся клинические исследования (испытания) исследуемого препарата, не позднее 60 календарных дней с даты окончания сбора данных. 10 3.3. Продолжительность подачи РООБ Продолжительность подачи РООБ определяется требованиями законодательства государства-члена. Если в государстве-члене или в другом государстве либо в отдельном регионе в соответствии с требованиями соответствующего законодательства прекращается подача РООБ, спонсору следует сделать указание, что заключительный РООБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в данном государстве-члене (другом государстве, отдельном регионе). Спонсору также следует сделать указание о наличии продолжающихся клинических исследований в других странах. 3.4. Ответственность за подготовку и представление РООБ 3.4.1. Ответственность спонсора Спонсор клинического исследования является ответственным за подготовку, содержание и подачу РООБ. Спонсор имеет право делегировать выполнение работ по подготовке РООБ третьей стороне (например, контрактной исследовательской организации). Если спонсор не имеет доступа к информации, включаемой в определенные разделы РООБ (например, спонсор-исследователь может не располагать информацией по аспектам производственного процесса, данным доклинических исследований, информацией по регистрации лекарственного препарата), должно быть сделано соответствующее указание в РООБ. 3.4.2. Ответственность нескольких сторон В случае выполнения клинического исследования или программы разработки несколькими спонсорами стороны должны организовать 11 подготовку единого РООБ (если возможно). Данное требование распространяется при наличии у спонсора договоров по совместной разработке или лицензионных договоров с одной или более сторонами либо в случае выполнения отдельных клинических исследований или программы разработки лекарственного препарата с вовлечением государственных и частных организаций, деловых партнеров или иных сторон. В этих случаях спонсор должен располагать письменными соглашениями, определяющими порядок обмена данными и детальное распределение обязанностей по подготовке и представлению РООБ. Если представление единого РООБ невозможно, спонсоры могут прийти к соглашению о подаче отдельных РООБ на один и тот же разрабатываемый препарат. Данная ситуация может возникнуть, когда различные стороны исследуют разрабатываемый препарат по разным показаниям, или способам введения, или с использованием различных лекарственных форм. В каждом случае в РООБ должно быть приведено обоснование представления отдельных отчетов. 3.4.3. РООБ для комбинированной терапии Поскольку клиническая разработка комбинированной терапии сопряжена с рядом потенциальных сложностей, настоящие Правила не могут предусмотреть все возможные аспекты.
Спонсору следует определить наиболее приемлемый вариант подготовки РООБ на основании оценки ряда факторов, включая популяцию пациентов, показания к назначению, лекарственную форму и т. д., а также условия проведения клинических исследований и законодательство государств – членов Союза. В отчете должно быть приведено обоснование выбранного подхода. Как правило, по клиническим исследованиям фиксированных комбинаций представляется единый РООБ (то есть при назначении как 12 минимум 2 действующих веществ в фиксированной дозе в одной лекарственной форме). Если спонсор проводит клинические исследования отдельных компонентов, входящих в состав фиксированной комбинации, отдельные РООБ должны представляться для каждого компонента. Имеющие отношение данные из каждого РООБ должны быть обобщены в соответствующем разделе других РООБ (см. подраздел 4.11.5 настоящих Требований). Для исследований, которые включают в себя многокомпонентную терапию, то есть комбинации лекарственных средств не являются фиксированными) спонсор может подготовить один из следующих отчетов: а) РООБ для комбинированной терапии, б) РООБ(ы) для одного или более индивидуальных компонентов (в данном случае информация по клиническим исследованиям многокомпонентной терапии может быть включена в РООБ на один или все компоненты). Примеры стратегии подготовки РООБ для комбинированной терапии Комбинированная терапия, назначаемая в клинических исследованиях РООБ исследуемый препарат (А) + зарегистрированный(ые) лекарственный(ые) препарат(ы) (Х, Y, Z) единый РООБ на комбинированную терапию (A + X + Y + Z) или РООБ на исследуемый препарат (А), включающий данные по комбинированной терапии два исследуемых препарата (А) + (В) единый РООБ на комбинированную терапию (А + В) 13 или два отдельных РООБ на (А) и (В), в каждый из которых включаются данные по комбинированной терапии два (или более) зарегистрированных лекарственных препарата в качестве исследуемой комбинации (X, Y, Z) единый РООБ на комбинированную терапию (X + Y + Z) 3.5. Справочная информация по безопасности В целях определения соответствия получаемой на протяжении отчетного периода информации по безопасности имеющимся данным по профилю безопасности исследуемого препарата используется действующая на начало отчетного периода брошюра исследователя. В соответствующем разделе РООБ (см. подраздел 4.10.1 настоящих Требований) указываются номер версии и дата брошюры исследователя, которая используется в качестве справочной информации по безопасности. В случаях если согласно законодательству государств – членов Союза брошюра исследователя не требуется, в качестве справочной информации по безопасности может быть использована соответствующая инструкция по медицинскому применению. Как правило, в качестве справочной информации по безопасности используется один документ. При определенных обстоятельствах в РООБ может использоваться более 1 документа в качестве справочной информации по безопасности (например, в случаях подготовки РООБ для исследуемого препарата, который применялся как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии). Если на протяжении отчетного периода выполнялся пересмотр брошюры исследователя и она не представлялась ранее в 14 соответствующий уполномоченный орган, спонсор должен представить копию текущей версии брошюры исследователя в качестве приложения к РООБ. 4. Требования к составу и содержанию периодического отчета по безопасности исследуемого препарата (РООБ) 4.1.
Титульная страница Титульная страница должна содержать порядковый номер РООБ, наименование исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, название и адрес спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РООБ, и предостережение, что РООБ может содержать данные с раскрытыми кодами рандомизации. 4.2. Краткое изложение основного РООБ Краткое изложение вместе с титульной страницей может служить самостоятельным документом, подходящим для подачи в ЭСО (НЭК) в государствах-членах (где требуется). В краткое изложение должна быть включена краткая информация по наиболее важным данным, включенным в отчет: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого препарата; 15 регистрационный статус с указанием количества стран (если лекарственный препарат зарегистрирован); краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности (см. раздел 4.21 настоящих Требований); краткое изложение важных рисков (см. раздел 4.22 настоящих Требований); меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение (выводы). 4.3. Оглавление Раздел должен содержать оглавление РООБ. 4.4. Введение Во введении указывается следующая информация: МДОРЛП или МДР (если применимо); отчетный период и порядковый номер РООБ; характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет (например, все клинические исследования исследуемого препарата; клинические исследования по определенному показанию; исследования комбинированной терапии); 16 краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет (например, непредставление части информации по безопасности партнерами по разработке исследуемого препарата); обоснование представления нескольких РООБ для одного исследуемого препарата (если применимо). 4.5. Регистрационный статус в мире В данном разделе должно быть представлено краткое изложение состояния по регистрационному статусу (если применимо), включая МДР, зарегистрированные показания (зарегистрированное показание) к применению, одобренные дозы, соответствующие страны. 4.6. Меры, принятые за отчетный период в связи с данными по безопасности Данный раздел должен включать описание принятых за отчетный период спонсором, уполномоченными органами, независимым комитетом по мониторингу данных, ЭСО (НЭК) в целях безопасности мер, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования (исследований) или на программу клинической разработки в целом. В разделе должны быть указаны основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам (например, возобновление клинического исследования после его приостановки).
В целях безопасности могут быть приняты меры: отказ со стороны уполномоченных органов или ЭСО (НЭК) в разрешении проведения клинического исследования по этическим основаниям или аспектам безопасности; 17 частичная (полная) приостановка или преждевременное прекращение клинического исследования по причине получения новых данных по безопасности или недостаточной эффективности исследуемого препарата; отзыв исследуемого препарата или препарата сравнения; отказ в государственной регистрации по исследуемым показаниям к применению, включая добровольный отзыв заявления на проведение государственной регистрации; введение мер по управлению рисками (внесение поправок в протокол в связи с аспектами безопасности или эффективности исследуемого препарата, включая изменение режима дозирования, критериев включения (невключения), введение дополнительного мониторинга, ограничение длительности воздействия, ограничение исследуемой популяции или показаний к применению; изменение информированного согласия; изменение состава препарата; введение уполномоченными органами дополнительных требований по представлению информации по безопасности; подготовка дополнительной информации для исследователей и медицинских работников; планирование новых исследований по изучению аспектов профиля безопасности). При наличии государственной регистрации в данный раздел также включаются следующие меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата: отказ со стороны уполномоченных органов в подтверждении регистрации; приостановка регистрации или отзыв с рынка; 18 принятие уполномоченными органами мер по управлению рисками (существенные ограничения в обращении; существенные изменения в инструкции по медицинскому применению, которые могут повлиять на программу клинической разработки; подготовка дополнительной информации и другие меры минимизации риска; назначение уполномоченными органами дополнительных пострегистрационных исследований или иных исследований по оценке аспектов профиля безопасности, включая доклинические исследования). В данный раздел также включаются запросы уполномоченных органов, которые вводят определенные ограничения в отношении текущей или планируемой программы разработки исследуемого препарата (например, требование проведения длительных доклинических исследований до начала долгосрочных клинических исследований, запрос о представлении специфических данных по безопасности до начала педиатрического исследования). Данная информация представляется в форме обобщенного перечня с указанием обновлений (если применимо). 4.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата Данный раздел включает в себя перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в брошюру исследователя или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Данные изменения могут касаться, например, изменений критериев невключения, противопоказаний, мер предосторожности и особых указаний, перечня серьезных 19 нежелательных реакций и нежелательных явлений, представляющих особый интерес, лекарственных взаимодействий, а также важные данные, полученные в ходе доклинических исследований. Подробная информация по данным изменениям должна быть представлена в соответствующих разделах РООБ. 4.8.
Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований Данный раздел включает в себя краткую информацию по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к периодическому отчету (в табличной форме) детальной информации по следующим разделам: идентификационный номер и фаза исследования; статус выполнения (продолжающееся исследование – клиническое исследование началось); клиническое исследование началось, но в настоящее время приостановлено; клиническое исследование завершено, но отчет по клиническому исследованию еще не закончен; завершенное исследование – отчет по клиническому исследованию закончен); государства-члены, в которых расположен как минимум один исследовательский центр; краткое название исследования; дизайн исследования (неконтролируемое, контролируемое, открытое, простое слепое, двойное слепое, в параллельных группах, с перекрестным дизайном и т. д., включая разделение на группы лечения); 20 дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата (препаратов) сравнения; характеристика исследуемой популяции (возраст, пол, показания к применению, особые группы субъектов (пациентов) (например, пациенты с нарушением функции почек или пациенты с резистентностью к лечению)); дата начала клинического исследования (по определению спонсора) (например, первый визит первого включенного субъекта (пациента) исследования); планируемый объем включения; оценка кумулятивного числа пациентов (субъектов) исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе (если применимо). В данном разделе должны быть приведены данные по фактическому количеству включенных субъектов исследования в открытых или завершенных клинических исследованиях и (или) оценка, основанная на способе рандомизации для слепых исследований. 4.9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата Данный раздел РООБ должен содержать информацию об общем количестве субъектов, подвергшихся воздействию (кумулятивному воздействию) в клинических исследованиях (см. подраздел 4.9.1 настоящих Требований) и при терапевтическом применении (см. подраздел 4.9.2 настоящих Требований).
Требования по представлению информации в данном разделе включают в себя следующее: 21 а) данные должны быть представлены в табличной форме; б) при наличие существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции данные в таблице должны быть соответствующим образом описаны либо представлены в виде отдельных таблиц; в) если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия (кумулятивного воздействия) должны быть также сгруппированы по исследуемым показаниям; г) при наличии существенных расхождений по времени кумулятивного воздействия между клиническими исследованиями или исследуемым препаратом и препаратом (препаратами) сравнения данные по оценке воздействия рекомендуется представлять в условных единицах «субъект – промежуток времени» (человеко-день, человеко-месяц или человеко-годах); д) данные по воздействию на здоровых добровольцев (в особенности при изучении однократного назначения) могут представляться отдельно ввиду их меньшей значимости для оценки профиля безопасности; е) для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые находятся в программе клинической разработки, может быть использован менее точный подход в оценке кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований в случае многолетнего терапевтического применения и (или) применения по многочисленным показаниям (спонсор должен комментировать такие случаи). 22 4.9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата в ходе выполнения программы клинической разработки Данный подраздел должен включать в себя (в табличной форме) следующую информацию: общее число субъектов в продолжающихся и завершенных клинических исследованиях; количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и (или) препараты сравнения, начиная с МДОРЛП (в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации); кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности (при наличии данных); демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности (например, ключевые исследования III фазы). В данном подразделе приводится указание и обоснование использованного метода (методов) оценки обобщенного (кумулятивного) воздействия, а также ограничения данного метода. 4.9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата В случае если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны (стран), спонсором должны быть включены в отчет данные по оценке обобщенного (кумулятивного) воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПООБ или иных 23 источниках данных с указанием и обоснованием использованного метода (методов) оценки воздействия. 4.10. Данные в виде структурированных перечней и обобщенных (кумулятивных) таблиц Данный раздел РООБ должен содержать структурированные перечни серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП, то есть таблицы должны включать в себя все серьезные нежелательные явления (далее – СНЯ), а не только СНР для исследуемого препарата и препаратов сравнения.
Источником данных в перечнях и таблицах с раскрытыми рандомизационными кодами могут быть завершенные клинические исследования, а также индивидуальные случаи, в которых было выполнено раскрытие кода рандомизации по причинам, обусловленным безопасностью субъекта исследования. Спонсоры не должны раскрывать рандомизационные коды с целью подготовки РООБ. По усмотрению спонсора для облегчения восприятия и понимания информации в разделе может использоваться графическое отображение определенных аспектов данных по нежелательным реакциям. В целом таблицы СНЯ должны включать в себя только те термины, которые были использованы для классификации серьезности нежелательных явлений; таблицы не должны включать несерьезные нежелательные явления. Определенные нежелательные явления могут быть исключены из структурированных перечней и обобщенных табличных данных, однако по всем сделанным исключениям должны быть даны объяснения в 24 отчете. К числу таких нежелательных явлений относятся, например, нежелательные явления, определяемые протоколом клинического исследования как не требующие сбора и ввода данных в базу данных по безопасности, а также являющиеся составляющими конечных точек оценки эффективности (например, летальные исходы, обусловленные прогрессированием основного заболевания, в клинических исследованиях с участием пациентов со злокачественными новообразованиями). 4.10.1. Справочная информация В данном подразделе указываются версия (версии) использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных, где это требуется в соответствии с законодательством государств-членов. 4.10.2. Структурированный перечень серьезных нежелательных реакций за отчетный период В данном подразделе приводится краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в перечень, сами перечни серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РООБ. Не следует использовать этот раздел для анализа серьезных нежелательных реакций или выводов. Структурированные перечни должны представлять информацию по всем серьезным нежелательным реакциям (по ослепленным случаям и случаям с раскрытым кодом лечения) из клинических исследований спонсора в 25 отчетный период. Данные в перечнях должны быть сгруппированы сначала по клиническим исследованиям и затем по органо- функциональным классам. Случаи по каждому отдельному субъекту исследования (если возможно) должны включаться в структурированные перечни единожды вне зависимости от количества терминов серьезных нежелательных реакций, включенных в описание случая. Если у субъекта исследования развилось более одной серьезной нежелательной реакции, они должны быть перечислены в описании одного случая под названием наиболее серьезной нежелательной реакции (жалобы, симптома или диагноза) согласно оценке спонсора. Если у субъекта исследования развились различные серьезные нежелательные реакции в разное время на протяжении клинического исследования (например, с интервалом более недели), данные серьезные нежелательные реакции должны быть перечислены отдельно и субъект может быть включен в структурированный перечень более одного раза.