Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 4 из 4.
В случае если первоисточником не было сделано прямого указания относительно передозировки, ошибки применения, неправильного применения, развития зависимости, воздействия в результате профессиональной деятельности, применения не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата, которое может быть трансформировано в соответствующий термин классификатора MedDRA, однако это следует из контекста клинического описания нежелательной реакции, отправитель может выбрать наиболее соответствующий, по его мнению, структурированный элемент данных, характеризующий соответствующее воздействие лекарственного препарата с обеспечением последующего сбора информации и уточнения оценки у первоисточника нежелательной реакции; в) в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» должны быть использованы соответствующие термины нижнего уровня для отражения характера воздействия лекарственного препарата и нежелательной реакции (совокупности нежелательных реакций), развившейся в результате данного воздействия. В случае если это применимо, по результатам оценки сообщения отправителем заполняется раздел «Диагноз (синдром) по мнению отправителя, изменение классификационного отнесения 303 реакции (явления)» формы сообщения с включением соответствующих обоснований в разделе «Комментарии отправителя»; г) для сообщения об ошибке применения, связанной с ошибочным получением пациентом (отпуском, применением) иного, нежели прописанный (назначенный), лекарственного препарата в разделе «Характеристика роли лекарственного препарата» выбирается элемент данных «Лекарственный препарат не назначен», а в разделе «Информация о лекарственных препаратах» приводятся данные о прописанном (назначенном) лекарственном препарате с указанием того факта, что препарат не был прописан (назначен), и данные об ошибочно примененном лекарственном препарате. Сообщения о недостаточной терапевтической эффективности лекарственных препаратов 554. При формировании сообщений о недостаточной терапевтической эффективности в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» следует использовать нижний уровень терминов MedDRA, наиболее точно отражающий описание подозреваемой недостаточной терапевтической эффективности, представленное первоисточником сообщения о нежелательной реакции. Подозреваемый лекарственный препарат включается в раздел «Нежелательная реакция (явление)» в случае, если он назначался по показанию, в отношении которого наблюдается ухудшение состояния пациента. Требования к срочному репортированию (в течение 15 календарных дней) о случаях отсутствия терапевтической эффективности распространяются в том числе на случаи, в которых не сообщается о подозреваемой нежелательной реакции (например, для лекарственных препаратов, применяемых для 304 лечения жизнеугрожающих состояний, вакцин, средств контрацепции) и репортером не указано соответствие развившегося у пациента состояния критериям серьезной нежелательной реакции. Сообщения о нежелательных реакциях, связанных с дефектом качества лекарственного препарата или применением фальсифицированных лекарственных препаратов Сообщения о нежелательных реакциях, связанных с дефектом качества лекарственного препарата 555.
При формировании сообщений о нежелательных реакциях, связанных с подозреваемым дефектом качества лекарственного препарата, в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» следует использовать нижний уровень терминов MedDRA, наиболее точно отражающий описание дефекта качества, представленное первоисточником сообщения о нежелательной реакции. 556. Общие принципы отражения в формате электронных данных E2B информации о нежелательной реакции включают следующие особенности: а) в дополнение к обязательному для заполнения разделу «Наименование лекарственного препарата согласно информации первоисточника» заполняется раздел «Информация о лекарственных препаратах» в соответствии с информацией, представленной первоисточником, и согласно указаниям по формированию данных в отношении подозреваемых, взаимодействующих и одновременно назначаемых лекарственных препаратов; б) в разделе «Дополнительная информация о лекарственном препарате» выбирается элемент структурированных данных в случае 305 наличия соответствующего однозначного указания в сообщении первоисточника: «лекарственный препарат после истечения срока годности», «контроль качества серии и партии лекарственного препарата подтвердил соответствие требованиям спецификации», «контроль качества серии и партии лекарственного препарата подтвердил несоответствие требованиям спецификации»; в) в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» должны быть использованы соответствующие термины нижнего уровня для отражения характеристики лекарственного препарата и нежелательной реакции (совокупности нежелательных реакций) в результате применения лекарственного препарата с подозреваемым дефектом качества. В случае если это применимо по результатам оценки сообщения отправителем, заполняется раздел «Диагноз (синдром) по мнению отправителя, изменение классификационного отнесения реакции (явления)» формы сообщения с включением соответствующих обоснований в разделе «Комментарии отправителя»; г) дополнительные комментарии в отношении лекарственного средства в текстовой форме включаются в раздел «Дополнительная информация о лекарственном препарате». Сообщения о нежелательных реакциях, связанных с применением фальсифицированного лекарственного препарата 557. При формировании сообщений о нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственного препарата, для которого подозревается или подтвержден факт фальсификации действующих, вспомогательных веществ или в целом лекарственного препарата, в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с 306 терминологией MedDRA» следует использовать нижний уровень терминов MedDRA, наиболее точно отражающий информацию о фальсифицированном лекарственном препарате представленную первоисточником сообщения. 558.
Общие принципы отражения в формате электронных данных E2B информации о нежелательной реакции включают следующие особенности: а) в дополнение к обязательному для заполнения разделу «Наименование лекарственного препарата согласно информации первоисточника» заполняется раздел «Информация о лекарственных препаратах» в соответствии с информацией, представленной первоисточником сообщения и согласно указаниям по формированию данных в отношении подозреваемых, взаимодействующих и одновременно назначаемых лекарственных препаратов; б) в разделе «Дополнительная информация о лекарственном препарате» выбирается элемент структурированных данных «Фальсификат» в случае подозрения или подтверждения факта применения фальсифицированного лекарственного препарата; в) в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» должны быть использованы соответствующие термины нижнего уровня для отражения характеристики лекарственного препарата и нежелательной реакции (совокупности нежелательных реакций) в результате применения лекарственного препарата, для которого подозревается или подтвержден факт фальсификации. В случае если это применимо, по результатам оценки сообщения отправителем заполняется раздел «Диагноз (синдром) по мнению отправителя, изменение классификационного отнесения реакции (явления)» формы 307 сообщения с включением соответствующих обоснований в разделе «Комментарии отправителя»; г) дополнительные комментарии в отношении лекарственного средства в текстовой форме включаются в раздел «Дополнительная информация о лекарственном препарате». Сообщения о подозреваемой передаче инфекционного агента посредством применения лекарственного препарата 559. При формировании сообщений о нежелательных реакциях, связанных с подозреваемой передачей инфекционного агента посредством применения лекарственного препарата, в разделе «Нежелательная реакция (явление) в соответствии с терминологией MedDRA» следует использовать нижний уровень терминов MedDRA, наиболее точно отражающий информацию первоисточника сообщения относительно инфекционного агента. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по результатам работы систем организованного сбора данных 560. Общие положения по управлению данными индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, получаемых в ходе проведения пострегистрационных исследований (интервенционных клинических исследований и неинтервенционных исследований) определены в пунктах 468 – 473 настоящих Правил. При формировании индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, выявленных при проведении данных исследований, в формате электронных данных E2B в раздел «Идентификация исследования» необходимо включить информацию о типе исследования, наименовании исследования, номере 308 исследования, присвоенном спонсором, и регистрационном номере исследования. 561. Положения по управлению индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях, полученных при проведении программ поддержки пациентов или маркетинговых исследовательских программ определены в пункте 475 настоящих Правил. 562.
При формировании индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, полученных при выполнении программ организованного сбора данных, следует учитывать ряд рекомендаций: а) в случае формирования сообщений о нежелательных реакциях, в отношении которых протоколом неинтервенционного пострегистрационного исследования определено выполнение систематизированного сбора данных, либо в случае если программой применения лекарственного препарата, назначенного в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или индивидуального применения предусмотрен активный сбор данных о безопасности, либо в случае получения сообщений в результате выполнения программ поддержки пациентов или маркетинговых исследований, сообщения о нежелательных реакциях считаются полученными по запросу и в разделе «Тип сообщения» выбирается элемент данных «Сообщение, полученное при проведении исследования», если подозревается наличие взаимосвязи между исследуемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией. В разделе «Тип исследования, в котором выявлена нежелательная реакция» выбирается соответствующий элемент данных «Иные исследования» или «Индивидуальное применение пациентом». В случае если предполагается наличие взаимосвязи нежелательной реакции с лекарственным препаратом, которое не является объектом исследования 309 и не предполагается в качестве причины нежелательной реакции роль реакции взаимодействия с изучаемым лекарственным препаратом, в разделе «Тип сообщения» выбирается элемент данных «Спонтанное сообщение»; б) в случае формирования сообщений о нежелательных реакциях, в отношении которых протоколом неинтервенционного пострегистрационного исследования не определено выполнение систематизированного сбора данных, либо в случае программы применения лекарственного препарата, назначенного в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или программы персонализированного применения, в которой не предусмотрен активный сбор данных о безопасности, сообщения о нежелательных реакциях считаются спонтанными сообщениями и в разделе «Тип сообщения» выбирается элемент данных «Спонтанное сообщение», если подозревается наличие взаимосвязи между исследуемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией; в) в случае формирования сообщения о нежелательной реакции, полученной при проведении интервенционного клинического исследования, для которой предполагается наличие взаимосвязи с иным, нежели исследуемый, лекарственным препаратом, а также не предполагается в качестве причины нежелательной реакции роль реакции взаимодействия с исследуемым лекарственным препаратом, сообщение о нежелательной реакции считается спонтанным сообщением и в разделе «Тип сообщения» выбирается элемент данных «Спонтанное сообщение». 310 26. Получение минимальной отсутствующей информации 563.
При получении минимальной отсутствующей информации в отношении ранее невалидного индивидуального сообщения о нежелательной реакции необходимо соблюдать ряд указаний по внесению данных: а) дата в разделе данных «Дата получения первичного сообщения от репортера» должна отражать дату получения первоначального невалидного индивидуального сообщения о нежелательной реакции; б) дата в разделе данных «Дата получения последней информации о сообщении» должна отражать дату получения недостающей минимальной информации для обеспечения соответствия критериям валидности индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях; в) в раздел «Краткое описание, включая клиническое описание случая, терапевтические меры, исход и дополнительная информация о случае» следует включить указание на то, какие из четырех элементов минимальной информации о нежелательной реакции отсутствовали в первоначальном сообщении; г) на каждую дату получения дополнительной информации должна выполнять оценка соответствия требованиям. 27. Качество данных в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции, представляемом в электронном виде, и управление дублирующими сообщениями о нежелательных реакциях 564. Базы данных о нежелательных реакциях государств-членов должны содержать все случаи подозреваемых нежелательных реакций, подлежащие репортированию в соответствии с требованиями настоящих Правил. При представлении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в такие базы данных государств-членов 311 должно быть обеспечено выполнение требований настоящих Правил к электронному формату данных, структурированию и кодированию информации. Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений несут ответственность: а) за выполнение комплекса процедур по обеспечению высокого уровня качества и целостности информации о нежелательных реакциях, представляемых в базы данных о нежелательных реакциях государств- членов; б) за обеспечение надлежащего мониторинга соответствия используемой терминологии требованиям к применению терминологии путем систематической оценки данных о нежелательных реакциях в базе данных или регулярной оценки произвольной выборки; в) за соблюдение требований по качеству, достоверности информации и времени представления сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов; г) за соблюдение требований по качеству, целостности, полноте сообщений о нежелательных реакциях согласно требованиям к их структуре, формату и содержанию; д) за выполнение процедур по управлению дублирующими сообщениями о нежелательных реакциях. 565. В целях подтверждения соответствия системы качества системы фармаконадзора требованиям к организации работы с дублирующими сообщениями, включая выявление дублирующих сообщений и управление ими, выполнение требований к незамедлительному репортированию, держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов должны обеспечить выполнение регулярных и основанных на оценке риска аудитов системы качества. При выявлении несоответствия системы 312 качества установленным требованиям должны выполняться корректирующие мероприятия, включая проведение последующих аудитов. Даты и результаты всех аудитов подлежат документированию в соответствии с положениями раздела V настоящих Правил. 566.
В соответствии с требованиями по поддержанию и совершенствованию системы качества системы фармаконадзора держателями регистрационных удостоверений и уполномоченными органами должно быть обеспечено наличие достаточного количества квалифицированного и обученного персонала для выполнения деятельности по фармаконадзору. Специалисты, привлекаемые к выполнению деятельности по фармаконадзору, должны проходить начальное и периодическое последующее обучение в соответствии с выполняемыми функциями и обязанностями. С целью документирования, поддержания и развития компетенций персонала требуется формирование плана и отчетов по обучению, доступных для оценки при проведении аудитов или инспекций системы фармаконадзора. 567. Уполномоченные органы государств-членов регулярно выполняют оценку качества и полноты представляемых держателями регистрационных удостоверений индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, а также выполнения требований по срокам представления сообщений о нежелательных реакциях. По результатам выполненной оценки держателям регистрационных удостоверений могут направляться отчеты, включающие, в случае выявления несоответствий, рекомендации по корректирующим мероприятиям и срокам их выполнения. Способ выполнения корректирующих мероприятий и рекомендуемые сроки выполнения зависят от выявленного несоответствия системы качества (например, 313 корректировка используемого в индивидуальном сообщении терминологического кода MedDRA может быть выполнена путем представления изменений в ранее представленное сообщение). 568. Держателями регистрационных удостоверений и уполномоченными органами должна выполняться совместно работа по управлению дублирующими сообщениями таким образом, чтобы гарантировать выявление, оценку, подтверждение и обработку потенциальных дублирующих сообщений о нежелательных реакциях. 28. Обмен данными о нежелательных реакциях в электронном виде между несколькими отправителями и получателями 569. Необходимость обмена данными о нежелательных реакциях в электронном виде между несколькими отправителями или получателями может быть связана с контрактными обязательствами держателей регистрационных удостоверений либо иными особенностями организации процессов сбора данных о нежелательных реакциях. 570. Процедуры обмена данными о нежелательных реакциях должны быть организованы и выполняться таким образом, чтобы в процессе обмена информация о нежелательной реакции не была потеряна или изменена, за исключением тех случаев, когда участвующей в передаче индивидуального сообщения стороне становятся доступны новые данные о соответствующей нежелательной реакции. 571. В целях улучшения качества представляемых сообщений о нежелательных реакциях в случае выявления отправителем ошибок или несоответствий в сообщении отправителю следует связаться с первоисточником сообщения для обеспечения внесения соответствующих корректировок в первичное сообщение. При невозможности выполнения корректировки первичного сообщения в 314 срок, установленный требованиями к представлению сообщений о нежелательных реакциях, отправитель может внести изменения самостоятельно в части исправления некорректного структурирования данных. 572. На всех этапах обмена данными о нежелательных реакциях в электронном виде должны выполняться требования к формату электронных данных E2B в части представления последующей информации о нежелательных реакциях. Невыполнение данных требований создает риск нарушения системы управления электронными данными о нежелательных реакциях и способствует формированию дублирующих сообщений в базе данных о нежелательных реакциях получателя. 29.
Сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения 573. Уполномоченные органы обеспечивают регулярное представление индивидуальных сообщений о выявленных на их территориях и подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в Сотрудничающий центр Всемирной организации здравоохранения с целью включения информации об этих случаях в базу данных о нежелательных реакциях Всемирной организации здравоохранения. VIII. Периодический обновляемый отчет по безопасности 574. Периодический обновляемый отчет по безопасности представляет собой документ по фармаконадзору, который позволяет держателю регистрационного удостоверения представить оценку 315 соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода. 575. Уполномоченными органами государств-членов должна выполняться оценка периодического обновляемого отчета по безопасности с установлением возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. По результатам оценки периодического отчета по безопасности уполномоченный орган государства-члена определяет необходимость выполнения дальнейших исследований безопасности или эффективности лекарственного препарата, применения тех или иных действий в отношении регистрационного статуса лекарственного препарата или внесения изменений в его общую характеристику лекарственного препарата в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском. 1. Цели периодического обновляемого отчета по безопасности 576. Основной целью периодического обновляемого отчета по безопасности является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения «польза – риск» лекарственного препарата с учетом всех новых данных о безопасности и кумулятивного влияния этих данных на профиль безопасности или эффективности лекарственного препарата. Периодический обновляемый отчет по безопасности является инструментом пострегистрационной оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах его жизненного цикла. 577. Периодический обновляемый отчет по безопасности не предназначен для незамедлительного представления важной 316 информации о безопасности или эффективности, а также не является инструментом выявления новой информации по безопасности. Выполнение кумулятивной оценки данных о безопасности и эффективности в периодическом обновляемом отчете по безопасности может приводить к идентификации новых аспектов профиля безопасности или эффективности лекарственного препарата. 578. Держатель регистрационного удостоверения должен постоянно выполнять оценку и анализ влияния новых данных на соотношение «польза – риск», проводить переоценку данного показателя, а также определять необходимость оптимизации соотношения «польза – риск» путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации при выявлении новой информации о безопасности лекарственного препарата в процессе его пострегистрационного применения. 2. Принципы оценки соотношения «польза – риск» в периодическом обновляемом отчете по безопасности 579. Оценка соотношения «польза – риск» должна иметь непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения уровня безопасности пациентов посредством реализации эффективных мер минимизации риска. Информация о безопасности и эффективности лекарственного препарата, собираемая на протяжении соответствующих промежутков времени, которые составляют отчетные периоды, является основой для такой оценки и анализа. 580.
Оценка риска основывается на информации обо всех аспектах применения лекарственного препарата, включая длительное применение 317 лекарственного препарата, особенности применения в реальной медицинской практике, применение не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, применение у особых популяций. Источники информации относительно результатов применения не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению включают данные об оценке применения лекарственного препарата в условиях реальной медицинской практики, данные спонтанного репортирования и публикации в научной медицинской литературе. Оценка пользы основывается на результатах, полученных в ходе клинических исследований, и результатах применения в реальной медицинской практике по одобренным показаниям к применению. Интегрированная оценка соотношения «польза – риск» должна выполняться по каждому из одобренных показаний к применению и учитывать риски, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. 581. Оценка включает в себя следующие этапы: а) критический анализ всей информации о безопасности, полученной за отчетный период, с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках, либо с дополнением уже имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам; б) критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации о безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований, так и при применении лекарственного препарата в медицинской практике) и оценка влияния 318 этой информации на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата; в) выполнение интегрального анализа соотношения «польза – риск» на основании всех кумулятивных данных с даты первой регистрации лекарственного препарата или даты первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования в каком-либо из государств. В случае если дата первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования недоступна или держатель регистрационного удостоверения не имеет доступа к данным о клинической разработке лекарственного препарата, наиболее ранний доступный период начала применения лекарственного препарата может быть использован в качестве начального этапа для последующего включения и оценки кумулятивных данных; г) обобщение информации о мерах минимизации риска, которые могли выполняться или выполнялись на протяжении отчетного периода, и запланированные меры минимизации риска; д) определение плана оценки сигналов, рисков и (или) предложений по дополнительным мерам по фармаконадзору. 3. Принцип подготовки периодического обновляемого отчета по безопасности 582. Держатель регистрационного удостоверения должен готовить единый периодический обновляемый отчет по безопасности для всех производимых лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ, по всем одобренным показаниям для данных лекарственных препаратов, способам их введения, формам выпуска и режимам дозирования.
В частных случаях может потребоваться представление 319 данных об отдельных показаниях, формах выпуска, способах введения или режимах дозирования как отдельного раздела периодического обновляемого отчета по безопасности с соответствующим описанием и анализом аспектов профиля безопасности и без подготовки отдельного периодического обновляемого отчета по безопасности. Подготовка отдельного периодического обновляемого отчета по безопасности может быть обоснована в исключительных случаях (например, при наличии формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению данного лекарственного препарата от других его форм выпуска) по согласованию с уполномоченным органом. 4. Справочная информация 583. В качестве справочной информации о лекарственном препарате держателем регистрационного удостоверения могут использоваться следующие источники референтной информации: перечень основных данных о лекарственном средстве держателя регистрационного удостоверения, который включает информацию о безопасности, показания к применению, режим дозирования, фармакологические свойства и другую информацию в отношении лекарственного препарата. Информация о безопасности, которая включена в перечень основных данных о лекарственном средстве, определяется как основная информация о безопасности держателя регистрационного удостоверения. При подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности в качестве справочной информации о безопасности и основным одобренным показаниям к применению при выполнении оценки риска и пользы лекарственного препарата может использоваться действующая версия перечня основных данных о лекарственном средстве, наиболее приближенная к концу 320 отчетного периода документа. В случае если перечень основных данных о лекарственном средстве не включает информацию об одобренных показаниях к применению, держателем регистрационного удостоверения может быть определен и указан иной документ, который использовался по данному разделу справочной информации; в случае отсутствия у держателя регистрационного удостоверения перечня основных данных о лекарственном средстве или основной информации о безопасности для лекарственного препарата (например, если лекарственный препарат зарегистрирован только на территории одного государства или региона, либо воспроизведенный или хорошо изученный лекарственный препарат применяется на протяжении большого количества лет), иной документ, который использовался в качестве справочной информации при подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности, держателем регистрационного удостоверения может быть определен и указан. В данном случае в качестве справочной информации может быть использована общая характеристика лекарственного препарата, одобренная уполномоченным органом государства-члена. В тех случаях, когда справочная информация в части одобренных показаний к применению представляет собой отдельный от справочной информации о безопасности документ, действующая версия данного документа, наиболее приближенная к концу отчетного периода, должна быть включена в периодический обновляемый отчет по безопасности в качестве приложения. 584.
Держателем регистрационного удостоверения должна постоянно выполняться оценка необходимости пересмотра справочной информации о лекарственном препарате и (или) справочной информации по безопасности в связи с получением новой информации по безопасности с целью обеспечения своевременного внесения 321 существенных изменений, произошедших за отчетный период и описанных в разделе 4 «Изменения, внесенные в справочную информацию о безопасности лекарственного препарата» и, если применимо, в разделе 16 «Сигналы и оценка риска» периодического обновляемого отчета по безопасности. Данные существенные изменения могут включать в себя следующее: а) изменения в разделы «Противопоказания», «Особые указания и меры предосторожности при применении»; б) дополнения в разделы «Нежелательные реакции», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия»; в) дополнение важной новой информацией раздела «Передозировка»; г) исключение показаний либо иные ограничения применения лекарственного препарата, введенные на основании данных о его безопасности или недостаточной терапевтической эффективности. 585. Держатель регистрационного удостоверения должен представить копии всех версий справочной информации лекарственного препарата, действующих на конец отчетного периода (например, для различных форм выпуска лекарственного препарата, включенных в один периодический обновляемый отчет по безопасности), в качестве приложений к периодическому обновляемому отчету по безопасности. Версии справочной информации лекарственного препарата должны иметь дату вступления в действие и подлежать контролю со стороны держателя регистрационного удостоверения. 586. В случае получения важной информации о безопасности, требующей внесения изменений в действующую справочную информацию лекарственного препарата, после даты окончания сбора 322 данных до представления периодического обновляемого отчета по безопасности в уполномоченный орган государства-члена, данная информация должна быть включена в раздел 14 «Важная информация, полученная после завершения подготовки периодического обновляемого отчета по безопасности», если это представляется возможным. 5. Содержание периодического обновляемого отчета по безопасности 587. Периодический обновляемый отчет по безопасности должен включать кумулятивные данные с даты первой регистрации лекарственного препарата и выделять новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при проведении общей оценки безопасности лекарственного препарата и интегрированной оценки его соотношения «польза – риск». 588. Поскольку клиническая разработка лекарственного препарата может продолжаться на пострегистрационном этапе, в периодический обновляемый отчет по безопасности должны включаться данные пострегистрационных или клинических исследований по неодобренным показаниям или неодобренным популяциям. Данные о безопасности лекарственного препарата, полученные по результатам применения не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, также должны быть включены в оценку соответствующих рисков в периодическом обновляемом отчете по безопасности, если это применимо и обоснованно. 589. Периодический обновляемый отчет по безопасности должен включать обобщающую информацию обо всех источниках получения значимых данных об безопасности и эффективности лекарственного 323 препарата, которые должны учитываться при выполнении очередной оценки соотношения «польза – риск», доступных держателю регистрационного удостоверения.
Источники данных о безопасности и эффективности лекарственного препарата, которые могут быть использованы при подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности, включают в себя: а) доклинические исследования (токсикологические и исследования in vitro); б) спонтанное репортирование; в) активные методы мониторинга (например, анализ внутренних или внешних баз данных); г) исследования качества лекарственного препарата; д) исследования по оценке использования лекарственного препарата; е) клинические исследования, включая исследования по неодобренным показаниям к применению; ж) обсервационные исследования, включая регистры; з) программы поддержки пациентов; и) данные систематических обзоров и метаанализов; к) сайты держателя регистрационного удостоверения, в сети Интернет; л) опубликованные данные научной медицинской литературы или резюме статей, включая информацию, представляемую на научных конференциях и встречах; м) неопубликованные рукописи; н) данные партнеров по лицензированию, других спонсоров или научно-исследовательских учреждений; о) данные уполномоченных органов (все государства мира). 324 590. Перечень источников информации не является исчерпывающим, дополнительные источники данных могут быть использованы держателем регистрационного удостоверения с целью представления информации о безопасности и эффективности в периодическом обновляемом отчете по безопасности, надлежащей оценки соотношения «польза – риск» и правильного отражения известных и выявленных за отчетный период важных аспектов профиля безопасности и эффективности лекарственного препарата. Перечень источников использованной при подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности информации должен быть представлен держателем регистрационного удостоверения в приложении к документу. 591. Периодический обновляемый отчет по безопасности должен быть разработан в форме документа, состоящего из разделов, определяемых пунктом 590 настоящих Правил. Требования к разделам являются общими для всех держателей регистрационных удостоверений. Объем представления данных может варьироваться по разделам в зависимости от различного уровня доступа держателей регистрационных удостоверений к источникам информации, включаемой в периодический обновляемый отчет по безопасности. Например, держатель регистрационного удостоверения, являвшийся спонсором клинического исследования, имеет доступ к полному объему данных на уровне пациентов, в то время как для других держателей регистрационных удостоверений, не являвшихся спонсорами данного клинического исследования, доступ может быть возможен только к опубликованным данным. 592. Степень детализации информации, представляемой в определенных разделах периодического обновляемого отчета по 325 безопасности, должна определяться сообразно известным и выявленным за отчетный период важным аспектам профиля безопасности и эффективности, составляющим ключевые компоненты оценки соотношения пользы и риска лекарственного препарата. 593. Периодический обновляемый отчет по безопасности должен иметь следующую структуру: Часть I. Титульный лист, включая подпись лица, ответственного за подготовку периодического обновляемого отчета по безопасности Часть II. Краткое изложение (резюме) Часть III. Содержание периодического обновляемого отчета по безопасности