ПРИЛОЖЕНИЕ к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 22 января 2025 г. № 13 И З М Е Н Е Н И Е, вносимое в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза Дополнить указанные Правила главами 31 и 32 следующего содержания: «Глава 31. Качество, доклинические и клинические аспекты разработки и изучения лекарственных препаратов на основе соматических клеток человека 1. Общие положения 1. Новые терапевтические подходы к лечению ряда заболеваний путем применения высокотехнологичных лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты, содержащие жизнеспособные клетки разработаны на основе достижений в области биологии, биотехнологии и медицины, которые требуют общих подходов к регулированию обращения таких лекарственных препаратов. Лекарственные препараты на основе клеток обладают высоким потенциалом в лечении различных заболеваний, особенно относящихся к неудовлетворенным медицинским потребностям системы здравоохранения. 2 2. Лекарственные препараты на основе соматических клеток человека (далее – соматотерапевтические лекарственные препараты) гетерогенны с точки зрения происхождения и типа клеток, а также сложности препарата. Клетки в их составе бывают самообновляющимися стволовыми клетками, более коммитированными клетками- предшественниками (прогениторными клетками) и терминально дифференцированными клетками, выполняющими определенную заданную физиологическую функцию. Клетки имеют аутологичное или аллогенное происхождение. В ряде случаев эти клетки бывают генетически модифицированными. Клетки используются самостоятельно, в комплексе с биомолекулами или другими химическими веществами либо в комбинации со структурными материалами (скаффолдами, каркасами, матриксами и другими), рассматриваемыми самостоятельно в качестве медицинских изделий (комбинированные высокотехнологичные лекарственные препараты). 3. К соматотерапевтическим лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, которые имеют все следующие признаки: а) содержат жизнеспособные клетки человека аллогенного или аутологичного происхождения, подвергающиеся обработке (манипуляциям) в ходе производственного процесса и предназначенные в том числе для проведения клинических исследований; б) находятся или не находятся в комбинации с неклеточными компонентами; в) клетки в составе этих лекарственных препаратов являются генетически модифицированными или не являются генетически модифицированными. 3 2. Сфера применения 4. Положения настоящей главы применяются к различным соматотерапевтическим лекарственным препаратам, включая комбинированные препараты. В целях обоснования разработки и планов оценки заявитель вправе использовать риск-ориентированный подход в качестве основы для подготовки плана управления рисками. Положения настоящей главы применяются только к клеточному компоненту соматотерапевтических лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки. Положения настоящей главы также применяются к лекарственным препаратам на основе нежизнеспособных клеток и на основе фрагментов клеток человека. 5. Положения настоящей главы не применяются к лекарственным препаратам на основе ксеногенных клеток. 6. Настоящая глава содержит указания по разработке, производству и контролю качества, а также доклинической и клинической разработке соматотерапевтических лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты для терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии. Положения настоящей главы распространяются на лекарственные препараты, заявленные на регистрацию.
Заявители, инициирующие проведение клинических исследований, должны учитывать положения настоящей главы. 7. В разделах 4 – 7 настоящей главы рассматриваются критерии и методы оценки всех исходных материалов, дизайн и валидация процесса производства, характеристика соматотерапевтических лекарственных препаратов, вопросы контроля качества, программы разработки, прослеживаемости и надзора за качеством, а также вопросы 4 исследования сопоставимости. Представлены указания относительно использования и описания скаффолдов, матриксов, медицинских изделий, каркасов как компонента комбинированных препаратов. 8. К соматотерапевтическим лекарственным препаратам не всегда применимы традиционные фармакологические и токсикологические доклинические исследования. В связи с этим в главе приведены указания по доклиническим исследованиям, необходимым для проверки концепции и установления фармакологических и токсикологических эффектов, позволяющих спрогнозировать ответ на терапию у человека. 9. Поскольку клиническая разработка соматотерапевтических лекарственных препаратов связана с определенными сложностями, в настоящей главе приводятся указания по проведению фармакодинамических и фармакокинетических исследований, исследований по подбору доз, клинической эффективности и безопасности, описываются вопросы, которые необходимо рассмотреть в отношении фармаконадзора и плана управления рисками таких препаратов. 10. Настоящую главу необходимо рассматривать вместе с разделом IV приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы. Донация, заготовка и испытания клеток человека должны отвечать требованиям к донациям, указанным в главах 19 и 20 настоящих Правил. 3. Анализ рисков, связанных с разработкой и производством соматотерапевтических лекарственных препаратов 11. Риск, возникающий в связи с введением соматотерапевтических лекарственных препаратов, зависит от происхождения клеток, производственного процесса, неклеточных компонентов и конкретного терапевтического назначения. Разные соматотерапевтические 5 лекарственные препараты могут представлять разный уровень риска для пациентов, медицинского персонала или общей популяции. В связи с этим план разработки и требования к изучению необходимо адаптировать в индивидуальном порядке, используя многофакторный риск-ориентированный подход (в соответствии с положениями приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы). 12. В начале разработки соматотерапевтического лекарственного препарата можно выполнить первоначальный анализ риска, опираясь на существующие знания о типе препарата и его планируемом назначении. Заявитель обязан обновлять анализ на протяжении жизненного цикла соматотерапевтического лекарственного препарата по мере сбора сведений для более глубокой характеристики риска. 13. В целях обоснования разработки соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо использовать всесторонний анализ рисков. Он должен также служить основой для подготовки плана управления рисками в соответствии с Правилами практики фармаконадзора. В частности, результаты всестороннего анализа рисков используются: а) для выявления факторов риска, связанных с качеством и безопасностью лекарственного препарата; б) для определения объема и цели получения данных, требуемых во время доклинической и клинической разработки; в) при определении необходимости действий по минимизации рисков; г) при определении пострегистрационных действий по управлению рисками, указываемых в плане фармаконадзора. 6 14.
При оценке совокупного риска соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо использовать следующие общие критерии риска: а) происхождение клеток (аутологичное или аллогенное); б) способность клеток к пролиферации и (или) дифференциации; в) способность клеток вызывать иммунный ответ (в качестве мишени или эффектора); г) степень манипуляции над клетками (in vitro или ex vivo культивирование, активация, дифференцировка, генетическая модификация или криоконсервация); д) способ введения соматотерапевтического лекарственного препарата (например, ex vivo-перфузия, местная или системная хирургическая операция); е) продолжительность экспозиции или культивирования (от краткосрочной до длительной) либо продолжительность жизни клеток; ж) комбинированный состав соматотерапевтического лекарственного препарата (в составе клетки и биоактивные молекулы или структурные материалы); з) доступность клинических данных об аналогичных соматотерапевтических лекарственных препаратах или опыта их применения; е) иные критерии риска, обусловленные природой и видом соматотерапевтического лекарственного препарата. 7 4. Требования к качеству и производству соматотерапевтических лекарственных препаратов 15. В настоящем разделе описываются действия производителей после заготовки клеток и тканей. Производство соматотерапевтических лекарственных препаратов должно соответствовать Правилам производственной практики. 16. Активная фармацевтическая субстанция соматотерапевтического лекарственного препарата состоит из подвергшихся инженерии (манипуляции) клеток и (или) тканей. 17. Дополнительные вещества (например, каркасы, скаффолды, матриксы, медицинские изделия, биоматериалы, биомолекулы и (или) иные компоненты) при их комбинировании в качестве составной части подвергшихся манипуляции клеток считаются частью активной фармацевтической субстанции и признаются исходными материалами, при этом не являясь веществами биологического происхождения. 18. Соматотерапевтические лекарственные препараты часто содержат или состоят из клеточного материала ограниченного объема и многие из них предназначены для применения в порядке, специфичном для пациента. Это может вызывать определенные проблемы, касающиеся планирования испытаний по контролю качества каждого изучаемого препарата. Поскольку настоящая глава охватывает различные соматотерапевтические лекарственные препараты, сложность рассматриваемых процессов может сильно варьировать. В случае если у соматотерапевтических лекарственных препаратов исходный материал, активная фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат тесно связаны между собой или почти идентичны, отдельные из перечисленных ниже требований не применяются. В этих случаях 8 необходимо учитывать только релевантные разделы и требования для данной подгруппы соматотерапевтических лекарственных препаратов. 4.1. Исходные материалы и сырье 19. Производственный процесс соматотерапевтических лекарственных препаратов, как правило, не предусматривает финишную стерилизацию, стадии очистки, стадии удаления и (или) инактивации вирусов. В связи с этим для всех материалов человеческого или животного происхождения производителю необходимо в своих документах установить требования к источникам получения исходного материала, его поставщикам и критерии приемлемости к исходному сырью и исходным материалам в соответствии с их целевым назначением. 4.1.1. Клетки 20.
Донорский клеточный материал от одного донора или группы доноров после обработки может быть: а) одним изолятом первичных клеток, непосредственно используемым в соматотерапевтическом лекарственном препарате; б) первичными клетками, культивируемыми в течение нескольких пассажей, перед использованием в соматотерапевтическом лекарственном препарате; в) клетками из системы банков клеток, состоящей из главного и рабочего банков клеток. 21. В целях надлежащего поддержания и извлечения клеток без какого-либо нарушения их целевых конечных свойств необходимо создать хорошо контролируемую систему хранения клеток. Условия 9 хранения должны быть оптимизированы для обеспечения жизнеспособности клеток, их концентрации, чистоты, стерильности и функциональности. Идентификация (подлинность) должна быть подтверждена соответствующими генотипическими и (или) фенотипическими маркерами, а доля клеток, несущих эти маркеры подлинности, оценивается как признак целевой популяции клеток. Первичные клетки 22. Специальные требования к донорству, заготовке и испытанию установлены законодательством государств-членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов. 23. Производителю в своих документах необходимо четко описать и обосновать процедуры и стандарты, используемые им для включения кандидатов в доноры, или исключения кандидатов в доноры, представляющих высокие риски или не подходящих по другим причинам. Если необходимо объединить клетки от разных доноров, анализ рисков должен учитывать возможность того, что объединение популяций аллогенных клеток может увеличить риск возникновения нежелательных иммунологических реакций у реципиента и негативно повлиять на терапевтическую эффективность лекарственного препарата. Кроме того, объединение клеток может повышать риск передачи заболеваний. В зависимости от природы источника клеток и тканей необходимо также учитывать и устранять другие факторы риска, например, предшествующее радиационное облучение. 24. При получении клеток для использования в соматотерапевтическом лекарственном препарате необходимо иметь специальную микробиологическую скрининговую программу, 10 адаптированную под тип клеток, с валидированными методиками испытаний, способными выявлять человеческие инфекционные агенты с достаточной чувствительностью и учитывающими компоненты среды, которые могут повлиять на результаты испытания (например, антибиотики). Если клетки получают из нездоровых тканей, необходимо установить специфичные для соматотерапевтического лекарственного препарата критерии приемлемости в соответствии с его целевым назначением. 25. Параметры качества для установления критериев приемлемости для определенного органа или тканей должны быть указаны с учетом общих аспектов, таких как условия транспортировки и хранения. 26. В случае аутологичной донации необходимо обосновать режим испытаний исходного материала, принимая во внимание аутологичное применение. 27. В случае забора и культивирования аллогенных первичных клеток для введения нескольким пациентам необходимо должным образом установить характеристики партии (серии) клеток. К каждой новой партии (серии) клеток необходимо применять одну и ту же программу оценки характеристик. Система банков для созданных клеточных линий 28. При использовании клеточных линий необходимо во всех возможных случаях сформировать главный банк клеток и рабочий банк клеток, характеристики которых установлены в степени, достаточной для поддержания их постоянства. Формирование банка клеток, установление его характеристик и его испытания должны проводиться в соответствии с главой 1 настоящих Правил.
11 4.1.2. Другие материалы, реагенты и вспомогательные вещества 29. Для сбора, отбора, культивирования или даже генетической либо фенотипической модификации клеток требуются различные материалы (например, другие клетки, ферменты, антитела, цитокины, сыворотки и антибиотики). Контакт с такими материалами может также влиять на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. Как следствие, каждое вещество, используемое в процессе сбора, отбора, культивирования, генетической или фенотипической модификации клеток должно быть четко указано и оценено на предмет его пригодности для предполагаемого использования. Необходимо обеспечить микробиологическую чистоту и низкое содержание бактериальных эндотоксинов в таких материалах. 30. Пригодность для предполагаемого использования должна быть оценена и (или) валидирована для материалов, включая клетки, используемых в качестве поддержки роста и адгезии (например, питающие (фидерные) клетки). 31. Качество таких биологически активных веществ, добавляемых в питательные среды, как факторы роста, цитокины и антитела, необходимо документировать в отношении подлинности, чистоты, стерильности и биологической активности, а также отсутствия посторонних агентов. Необходимо минимизировать использование подобных материалов и избегать использования реагентов (сырья), обладающих сенсибилизирующим потенциалом, например -лактамных антибиотиков. 32. В отношении вопросов оценки вирусной безопасности необходимо учитывать положения глав 2 и 4 настоящих Правил. 12 В отношении каждого вещества животного или человеческого происхождения, используемого во время производства соматотерапевтического лекарственного препарата, необходимо соблюдать принципы, изложенные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – изложенные в фармакопеях государств-членов. 33. Необходимо принимать меры по снижению риска контаминации агентами губчатой энцефалопатии (ГЭ). 34. Если это оправданно составом и способом получения соматотерапевтического лекарственного препарата, при оценке его качества и его производстве необходимо применять положения глав 5.1, 5.2 и 10 настоящих Правил. 35. Если исходное сырье (и исходные материалы), реагенты и (или) вспомогательные вещества указаны в Фармакопее Союза, необходимо указать соответствующие ссылки в регистрационном досье соматотерапевтического лекарственного препарата. 36. В отношении материалов человеческого или животного происхождения необходимо также добавить следующие сведения: а) материалы, получаемые от человека (например, альбумин, иммуноглобулины), необходимо оценивать на их пригодность способом, идентичным способу, используемому в отношении лекарственных препаратов, получаемых из плазмы крови, в соответствии с главами 19 и 20 настоящих Правил. Необходимо изучить возможность использования альтернативных синтетических реагентов. Если для питательной среды требуется плазма, в целях замены аллогенной сыворотки используется по возможности сыворотка того же донора, у которого были забраны клетки; б) материалы, получаемые от животных. При использовании клеток или тканей животного происхождения, (например, в качестве 13 вспомогательных клеток) необходимо следовать указаниям в отношении лекарственных препаратов для терапии ксеногенными клетками. Реагенты животного происхождения могут содержать инфекционные агенты и повышать частоту возникновения нежелательных иммунологических ответов у реципиента.
Если применимо, необходимо избегать использования реагентов животного происхождения и заменять их на другие реагенты (например, растительного происхождения или рекомбинантные) с установленным составом. При использовании бычьей сыворотки необходимо соблюдать меры предосторожности в отношении губчатой энцефалопатии. Оптимальным является использование облученных сывороток и (или) альтернативных синтетических сред. При проведении испытаний на вирусную безопасность материалов от других видов животных необходимо оценить присутствие посторонних агентов, на наличие которых должны проводиться испытания в рамках общих и видоспецифичных требований к производству и контролю ветеринарных вакцин для млекопитающих в соответствии с требованиями таблицы 3 главы 2 и главы 21 настоящих Правил; в) специальные указания по применению исходных материалов генотерапевтических лекарственных препаратов. Если клетки являются генетически модифицированными, информация по контролю качества, характеристике лекарственного препарата и доклинических исследованиях векторов для переноса генов указывается в соответствии с положениями главы 32 настоящих Правил. Трансформированные клеточные популяции необходимо анализировать на достаточное и воспроизводимое проявление вновь приобретенных характеристик. 14 Необходимо уделять особое внимание уровню и продолжительности экспрессии, а также качеству генного продукта, вырабатываемого клетками. Если применимо и практически осуществимо, новые характеристики клеток должны быть определены количественно и периодически контролироваться производителем. 4.2. Специальные указания по использованию матриксов, медицинских изделий, скаффолдов и каркасов и иных материалов в составе комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов 37. Соматотерапевтические лекарственные препараты могут включать структурные компоненты, которые в независимой форме являются медицинскими изделиями. Такие изделия должны отвечать требованиям актов органов Союза в сфере обращения медицинских изделий и законодательства государства-члена, в части не урегулированной указанными актами, а информацию о них необходимо указать в заявлении о регистрации лекарственного препарата. При наличии регистрационного удостоверения на медицинское изделие необходимо включить сведения об этом в регистрационное досье лекарственного препарата. Соматотерапевтические лекарственные препараты могут также включать в себя структурные компоненты, не являющиеся медицинскими изделиями. Все структурные компоненты необходимо подробно охарактеризовать и оценить их пригодность для целевого назначения в соответствии с требованиями приложения № 1 к Правилам регистрации, подразделом 4.4 и разделом 5 настоящей главы. 38. Необходимо представить в регистрационном досье описание любых матриксов, волокон, гранул или иных материалов, используемых в дополнение к клеткам или в комбинации с ними и подтвердить их 15 строение и функцию химическими, биологическими, физическими (например, структура и деградация) и механическими свойствами. Включение дополнительных биоактивных молекул необходимо также описать в регистрационном досье и оценить их влияние. 4.3. Производственный процесс 39. В целях обеспечения постоянства свойств соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо тщательно спланировать и валидировать процесс его производства. Необходимо сформулировать и обосновать требования к стадиям производственного процесса. 40. Необходимо представить подробное описание производства активной фармацевтической субстанции и соматотерапевтического лекарственного препарата.
Необходимо описать вид манипуляции, необходимой для обработки клеток, и физиологическую функцию клеток. Необходимо составить блок-схему всего процесса, начиная с биологических жидкостей, ткани или органа либо с банков клеток, отмечая критичные стадии и промежуточные продукты (например, промежуточные серии клеток), а также рабочие параметры, внутрипроизводственные контроли и критерии приемлемости. Производство комбинированных лекарственных препаратов, состоящих из клеток и матриксов, медицинских изделий, скаффолдов или каркасов, требует дополнительного рассмотрения с позиций взаимодействий «клетки – матрикс» («клетки – каркас») и вопросов обеспечения качества лекарственного препарата, связанных с этим взаимодействием. Необходимо отдельно проанализировать влияние биоразлагаемых материалов, которые могут обладать потенциалом изменения 16 окружающих условий (например, увеличения pH) для клеток во время производства или после введения соматотерапевтического лекарственного препарата. 41. Необходимо представить сведения о процедурах, используемых для транспортировки материалов во время процесса производства соматотерапевтического лекарственного препарата, включая сведения об условиях транспортировки и хранения, а также время перерыва между стадиями производства. 42. Производственная зона должна быть физически отделена от зоны заготовки материала. Если в одной и той же производственной зоне обрабатываются и хранятся разные лекарственные препараты на основе тканей и клеток, на каждой стадии производства существует повышенный риск перекрестной контаминации (например, через производственное оборудование или контейнеры для хранения (например, сосуды с жидким азотом)), и поэтому необходимо предусмотреть надлежащие меры контроля для предотвращения перекрестной контаминации. 43. Оборудование и помещения, используемые в производстве соматотерапевтических лекарственных препаратов, должны быть пригодны и квалифицированы для асептического производства. Во всех возможных случаях в производстве необходимо использовать выделенное, продукт-специфичное или одноразовое оборудование. 4.3.1. Процедуры заготовки клеток 44. Все процедуры приготовления клеток необходимо обосновать с точки зрения их целевого назначения. 17 45. Необходимо избегать ненадлежащего обращения с клетками или тканями и их неправильную обработку, поскольку это может повредить или нарушить целостность и (или) функциональную активность клеток, тем самым приведя к терапевтической неэффективности. Микробиологический контроль является основополагающим аспектом контроля процесса производства и оценки качества всех соматотерапевтических лекарственных препаратов. Если выполнимо, на выбранных стадиях производства необходимо осуществлять мониторинг культивирования клеток in vitro. Культуру необходимо проверять на предмет любой микробной контаминации в соответствии с процедурой культивирования и характеристиками роста клеток. 46. После того, как соответствующие контроли были выполнены и (или) внедрены, биологическую жидкость (ткань, орган) допускается подвергать следующим манипуляциям: а) диссоциация органов или тканей. Необходимо описать и валидировать процедуру получения клеток из органа или ткани (с точки зрения вида фермента, сред и т. д.). Необходимо учитывать степень дезинтеграции, применяемую к ткани, чтобы сохранить планируемую функциональную целостность клеточного препарата и минимизировать клеточные примеси в препарате (клеточный дебрис, перекрестную контаминацию другими типами клеток); б) выделение интересующей клеточной популяции.
Необходимо описать любую процедуру, используемую для выделения и (или) очистки интересующей клеточной популяции. Ее эффективность рассматривается в совокупности с целевым назначением, а метод (методы) должен быть валидирован; 18 в) культивирование клеток. Во время культивирования клеток in vitro необходимо обратить внимание на обеспечение приемлемого роста выделенных клеток и манипуляции с ними. Чтобы сохранить целостность и контролировать функциональную активность клеток, необходимо правильно спланировать стадии производства. Процедуры любой манипуляции необходимо подробно описывать в документах по производству и осуществлять тщательный мониторинг процессов производства с использованием специальных контролей. Необходимо четко установить и валидировать продолжительность культивирования клеток и максимальное число пассажей клеток. Необходимо определить значимые генотипические и фенотипические характеристики первичных культур клеток, сформированных клеточных линий в соответствии с главой 1 настоящих Правил и производных клеточных клонов, а также определить их стабильность с точки зрения продолжительности жизни культуры. Необходимо подтвердить постоянство и воспроизводимость процесса культивирования клеток и оптимизировать условия культивирования, включая среды и продолжительность культивирования, с точки зрения предлагаемой клинической (терапевтической) функции клеток. Необходимо отдельно рассмотреть потенциал роста клеток в ответ на факторы роста, поскольку субпопуляции клеток могут приобретать преимущество в росте при определенных условиях культивирования in vitro; г) модификация клеток. На клетки можно воздействовать различными методами (физическими, химическими или молекулярно- генетическими). Необходимо всесторонне описать метод, используемый для модификации клеток. В случае генетической модификации клеток 19 необходимо соблюдать требования, установленные главой 32 настоящих Правил; д) культивирование клеток внутри или на поверхности матрикса, скаффолда, медицинского изделия или каркаса. Если клетки выращиваются внутри или на поверхности матрикса, скаффолда, медицинского изделия либо каркаса, качество комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата, определяется главным образом, надлежаще контролируемым процессом производства. В случае производства комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов процесс культивирования клеток необходимо тщательно валидировать, принимая во внимание влияние медицинского изделия на рост, функцию и целостность клеток. Необходимо также учитывать влияние, которое могут оказать клетки на изделие (например, скорость деградации), в соответствии с указаниями раздела 5 настоящей главы. 4.3.2. Внутрипроизводственный контроль 47. Процесс производства необходимо контролировать при помощи нескольких средств контроля технологического процесса на уровне критических стадий или промежуточных продуктов. Промежуточные клеточные продукты – это продукты, которые поддаются выделению во время процесса производства соматотерапевтических лекарственных препаратов. Необходимо составить спецификации на такие продукты в целях обеспечения воспроизводимости процесса и постоянства свойств соматотерапевтического лекарственного препарата. Необходимо описать испытания и критерии приемлемости. В случае если предусмотрено хранение соматотерапевтического лекарственного препарата, 20 необходимо валидировать условия хранения (например, продолжительность, температуру). 4.3.3. Определение серии 48. Цель определения серии – обеспечить постоянство и прослеживаемость производственного процесса.
Необходимо привести четкое определение промышленной серии от источника клеток до маркировки окончательной упаковки (указав размер серии, число пассажей или удвоений клеток, стратегии объединения, систему присвоения номеров серий). Для аутологичных соматотерапевтических лекарственных препаратов в качестве серии необходимо рассматривать произведенный препарат для одного человека, являющегося одновременно и донором для этого лекарственного препарата. 4.3.4. Система упаковки (укупорки) 49. Необходимо описать систему упаковки (укупорки). Необходимо подтвердить совместимость с лекарственным препаратом. Необходимо указать, зарегистрирована ли сама по себе система упаковки (укупорки) в качестве медицинского изделия. Необходимо представить сведения о процедурах стерилизации контейнера и укупорки. 50. Выбор упаковочных материалов необходимо рассматривать как часть фармацевтической разработки. Если компоненты упаковки используются для обеспечения условий транспортировки и (или) применения, необходимо указать соответствующие дополнительные данные по обеспечению указанных функций компонентов упаковки. 21 4.4. Установление характеристик лекарственного препарата 51. Установление характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата должно охватывать все компоненты, содержащиеся в готовом препарате. Установление характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата особенно затруднительно для соматотерапевтических лекарственных препаратов, содержащих вместе с клетками матриксы, каркасы, скаффолды и ранее не исследованные медицинские изделия. В этом случае потребуется установление характеристик отдельных компонентов, а также комбинированного лекарственного препарата. Установление характеристик соматотерапевтических лекарственных препаратов включает в себя данные, полученные на протяжении его разработки и (или) процесса производства. Характеристики клеточного и неклеточного компонентов комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата в процессе объединения могут подвергнуться изменению. 52. Клеточный компонент должен быть подробно охарактеризован с точки зрения идентификации (подлинности), чистоты, активности, жизнеспособности и пригодности для его целевого назначения (если не обосновано иное). 53. Биологическая функция соматотерапевтического лекарственного препарата выражается в биохимическом, метаболическом или иммунологическом действии, а также, например, в структурном замещении поврежденной ткани или органа. В связи с этим установление характеристик активной фармацевтической субстанции с точки зрения ее биологической функции затруднительно. Кроме того, 22 сложно отнести специфический механизм действия на счет определенной молекулярной субстанции, так как чаще всего он зависит от нескольких функциональных свойств клеточных компонентов, действие которых считается «тканеподобным». 54. При установлении характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо учитывать следующее: а) происхождение клеток (аутологичные или аллогенные); б) подверглись ли клетки существенным или минимальным манипуляциям in vitro; в) являются ли клетки иммунологически активными или нейтральными; г) пролиферативная способность клеток; д) клетко- или тканеподобная организация и динамическое взаимодействие между клетками и со структурными компонентами; е) целевое назначение лекарственного препарата. 55. Неклеточные компоненты необходимо охарактеризовать исходя из функции, выполняемой ими в составе соматотерапевтического лекарственного препарата.
Для структурных компонентов, предназначенных поддерживать клеточные компоненты (например, каркасы, скаффолды и мембраны), необходима идентификация и установление их характеристик с химической и физической точек зрения (например, пористость, плотность, микроскопическая структура и размер частиц в соответствии с типом веществ и целевым назначением согласно ГОСТ ISO 10993-18 и ГОСТ ISO/TS 10993-19). 56. Установление характеристик необходимо спланировать таким образом, чтобы позволить установить меры рутинного контроля, применяемые при выпускающем контроле активной фармацевтической субстанции и лекарственного препарата, а также контроли, 23 осуществляемые на нескольких стадиях процесса производства, для гарантии постоянства характеристик серий. 57. Если в качестве компонентов соматотерапевтического лекарственного препарата присутствуют биологически активные молекулы (например, факторы роста, цитокины и др.), их необходимо подробно описать и охарактеризовать их взаимодействие с другими компонентами препарата и с окружающими тканями после введения, включая использование соответствующего спектра in vitro и при необходимости – методов исследования in vivo. 4.4.1. Идентификация (подлинность) Клеточный компонент 58. Необходимо в зависимости от популяции и происхождения клеток установить характеристики подлинности клеточных компонентов с точки зрения фенотипических и (или) генотипических профилей. 59. При рассмотрении фенотипа клеток допускается использовать значимые маркеры (если обосновано). Такие маркеры могут основываться на экспрессии генов, представлении антигенов, биохимической активности, реакции на внешние стимулы, способности вырабатывать биологически активные или другие определяемые молекулы и др. В отношении адгезивных клеток приемлемым является морфологический анализ вместе с другими испытаниями. Если применимо, необходимо представить описание процедур, способных привести к модификации характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата (включая адгезию, абсорбцию, деградацию, появление остатков компонентов питательной среды). 24 60. В отношении клеточных компонентов аллогенного происхождения подлинность должна включать маркеры гистосовместимости (если применимо) и идентификацию генетических полиморфизмов (например, анализ однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) или коротких тандемных повторов (STR)) с анализом их целевого назначения. Неклеточные компоненты активной фармацевтической субстанции 61. Необходимо подробно охарактеризовать все неклеточные компоненты и установить параметры их подлинности. 62. Если соматотерапевтический лекарственный препарат содержит отдельное активное вещество в дополнение к клеточному компоненту, для такого активного вещества необходимо установление характеристик с точки зрения идентификации (подлинности) в соответствии с требованиями актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств или законодательства государств-членов в части не урегулированной указанными актами, в зависимости от природы активного вещества, независимо от химического или биологического происхождения. 63. Структурные компоненты, предназначенные поддерживать клеточные компоненты (например, каркасы, скаффолды, мембраны), необходимо идентифицировать и характеризовать в отношении их состава и структурных характеристик. 25 Комбинированные соматотерапевтические лекарственные препараты 64. В комбинированном соматотерапевтическом лекарственном препарате субстанция для фармацевтического применения может быть образована путем интеграции клеточных и неклеточных компонентов с образованием единого целого.
В подобном случае идентификация (подлинность) как клеточного, так и неклеточного компонента в процессе объединения может измениться. Следовательно, для компонентов в комбинации должен быть установлен особый способ определения идентификации (подлинности) (если не обосновано иное). 4.4.2. Чистота клеток 65. Целевая клеточная популяция может содержать клетки, принадлежащие к другим линиям и (или) стадиям дифференцировки, или клетки, не связанные с целевой популяцией. 66. Если для терапии требуется определенный тип клеток, необходимо определить нежелательные клетки и контролировать их количество в соматотерапевтическом лекарственном препарате с помощью соответствующих спецификаций (установить критерии приемлемости для количества контаминирующих клеток). 67. В случае если для достижения желаемой биологической активности и эффективности лекарственного препарата требуется сложная комбинация клеток, необходимо охарактеризовать эту комбинацию и контролировать ее состав с помощью соответствующих внутрипроизводственных контролей и испытаний выпускающего контроля качества. 26 68. Независимо от типа клеток клеточная популяция может быть контаминирована нежизнеспособными клетками. Поскольку жизнеспособность клеток – это важный параметр целостности соматотерапевтического лекарственного препарата, прямо коррелирующий с его биологической активностью, необходимо определить отношение между нежизнеспособными и жизнеспособными клетками и установить для него критерии приемлемости в спецификации. 4.4.3. Примеси Родственные и производственные примеси 69. Во время производства в соматотерапевтический лекарственный препарат могут попадать (образовываться) в различном количестве родственные и производственные примеси. Необходимо провести испытания соматотерапевтического лекарственного препарата (или отдельных его компонентов, если невозможно по-другому) на содержание любых реагентов (исходного сырья), для которых известна способность оказывать неблагоприятное воздействие на человека, и установить для них критерии приемлемости. Пределы их содержания, установленные в спецификациях, необходимо обосновывать содержанием таких примесей, обнаруженным в сериях, использованных в токсикологических и (или) клинических исследованиях. 70. Необходимо тщательно охарактеризовать любой материал, способный во время производства контаминировать лекарственные препараты продуктами деградации (например, биоразлагаемые материалы), и оценить влияние продуктов деградации на клеточный компонент. 27 71. В случае если в лекарственном препарате используются генетически модифицированные клетки, необходимо проанализировать любые дополнительные белки, продукты экспрессионного вектора (например, факторы устойчивости к антибиотикам, маркеры селекции) и обосновать их присутствие в лекарственном препарате. Посторонние агенты 72. Критически важным для качества лекарственного препарата аспектом является установление того, что соматотерапевтический лекарственный препарат не содержит посторонних агентов (вирусов, микоплазмы, бактерий, грибов). Контаминация может произойти из исходных материалов или сырья либо случайно привноситься во время процесса производства. Необходимо провести оценку риска, чтобы оценить возможность реактивации скрытых (интегрированных, покоящихся) форм посторонних агентов. Необходимо выполнить детальные испытания на отсутствие бактерий, грибов и микоплазмы в соматотерапевтическом лекарственном препарате в соответствии с требованиями Фармакопеи Союза.
В случае если короткий срок годности (срок хранения) соматотерапевтического лекарственного препарата не позволяет провести испытания на отсутствие бактерий в соответствии с Фармакопеей Союза, допускается применение валидированных методов испытаний (при наличии обоснований). 4.4.4. Активность 73. Необходимо начать разработку подходящего испытания на активность на ранних этапах фармацевтической разработки лекарственного препарата. Подходящее испытание на активность 28 должно быть разработано уже к моменту производства соматотерапевтических лекарственных препаратов для первого клинического исследования. Методику определения активности необходимо валидировать до начала опорных клинических исследований (если не обосновано иное). Производителю необходимо установить требования к активности в спецификациях на выпуск и на срок годности (срок хранения), при необходимости изменяя их в ходе разработки продукта. 74. Методика, определяющая биологическую активность, должна основываться на предполагаемом биологическом эффекте, который должен быть связан с клиническим ответом на введение соматотерапевтического лекарственного препарата. 75. Допускается предусмотреть два основных вида испытаний на активность: анализы на клеточных системах in vitro; анализы на животных моделях in vivo. Такие основные клеточные функции, как жизнеспособность, самообновление, клеточная гибель и дифференцировка, являются значимыми показателями для качества, функциональности и стабильности соматотерапевтических лекарственных препаратов, поэтому необходимо проводить их мониторинг во время производства и при выпускающем контроле с использованием суррогатных маркеров и соответствующей технологии (например, анализ профилей экспрессии генов на микрочипах, проточная иммунофлуоресцентная цитометрия, клонирование клеток, ПЦР и др.). При использовании лабораторных экспериментальных животных моделей допустимо выполнять анализы in vivo. 29 76. Маркеры, характеризующие чистоту, и маркеры, характеризующие активность соматотерапевтического лекарственного препарата, не должны определяться в одном анализе. 77. В целях адекватного определения активности соматотерапевтического лекарственного препарата во время его разработки может потребоваться комбинация нескольких аналитических методов. Необходимо учитывать, что определенные виды анализов более подходят для контроля изменений процесса производства, тогда как другие лучше подходят для испытаний в рамках выпускающего контроля качества лекарственного препарата. Репарация и регенерация тканей 78. Испытание in vivo допускается выполнять на животной модели, имитирующей планируемую клиническую репарацию или регенерацию ткани, или может быть иным образом основано на принципе действия (например, эктопическая модель). Анализ in vitro должен быть основан на экспрессии маркеров, подтвердивших прямую или непрямую (суррогатные маркеры) корреляцию с планируемой биологической активностью, (например, маркеры клеточной поверхности, маркеры активации, профиль экспрессии определенных генов). Кроме того, физиологический ответ в определенных условиях (например, дифференцировку в специфичные типы клеток и (или) секреция тканеспецифичных белков (например, компонентов внеклеточного матрикса), допускается использовать в качестве базового принципа для испытания на активность. Вместе с тем производители должны обеспечить релевантность метода установления характеристик для планируемого биологического эффекта in vivo. 30 79.
Испытание на активность необходимо выполнять, используя установленное число клеток и по возможности рассчитанное по квалифицированному референтному препарату (внутреннему стандарту). Активность определяется как промежуток времени, необходимый для получения заранее определенного эффекта (например, восстановления функции или репарации анатомической структуры), или активность рассчитывается на основе измеренного эффекта за определенный период времени. Метаболическая или фармакологическая активность 80. Клетки, содержащиеся в соматотерапевтическом лекарственном препарате, могут подвергаться химическому воздействию или генетической модификации in vitro с целью индукции экспрессии целевых белков (например, факторов роста, поверхностных клеточных антигенов или других молекул, для поддержания биологического ответа в течение требуемого времени в новом микроокружении). В связи с этим разрабатываемые испытания активности должны позволить оценить связанные с активностью свойства и параметры активной фармацевтической субстанции, которая может состоять не только из полностью интактных жизнеспособных клеток, но также и других компонентов. 81. Если планируемая биологическая функция соматотерапевтического лекарственного препарата основана, главным образом, на способности клеток секретировать специфичную молекулу (например, для коррекции метаболического нарушения, стимулирования роста, высвобождения метаболита), тогда испытание на активность будет основано на обнаружении вырабатываемых активных молекул и 31 ожидаемой биологической активности. Испытание может быть выполнено с помощью надежных стандартных качественных и количественных аналитических методов (белковый анализ, идентификация нуклеиновых кислот с помощью технологии анализа нуклеиновых кислот (ТАН), ВЭЖХ). Функцию той же молекулы можно также изучить на животных модельных системах, предполагая, что активная фармацевтическая субстанция высвобождается из соматотерапевтического лекарственного препарата в биологические жидкости (плазму, цереброспинальную жидкость, мочу или интерстициальную жидкость). Иммунотерапия 82. Испытания на активность соматотерапевтических лекарственных препаратов, предназначенных для иммунотерапии, основаны на оценке сложных иммунных механизмов, которая затрудняется ввиду мультиантигенного состава лекарственного препарата и присущей ему вариабельностью исходного материала. Для оценки активности иммунотерапевтических соматотерапевтических лекарственных препаратов для лечения рака используются специфические наборы тестов, позволяющие оценить их иммунотропную активность. 4.4.5. Туморогенность 83. Для соматотерапевтических лекарственных препаратов характерно возможное наличие туморогенного потенциала, поскольку трансформация может произойти, прежде всего, в клеточном компоненте препарата (например, вследствие хромосомной нестабильности), 32 который отсутствует в обычных лекарственных препаратах на основе молекул химической или биологической природы, а также существует риск проявления онкогенного потенциала. Если имеются основания предполагать наличие риска клеточной трансформации и последующего проявления туморогенности, клеточные компоненты необходимо оценивать на предмет их туморогенного потенциала, анализируя, к примеру, их пролиферативную активность, зависимость от экзогенных стимулов, ответа на стимулы апоптоза и модификацию генома. Потребуется испытание на целостность хромосом и туморогенность клеток, получаемых из клеточной культуры или системы банка клеток.
При организации испытаний на туморогенность следует руководствоваться положениями главы 1 настоящих Правил и статьей Фармакопеи Союза по клеточным субстратам для производства вакцин для медицинского применения. 4.5. Контроль качества 84. В целях надлежащего контроля качества активной фармацевтической субстанции и (или) соматотерапевтического лекарственного препарата их необходимо подвергать обязательному выпускающему контролю качества на каждом из этих двух уровней. Если это обосновано, допускается сократить испытания на одном уровне при условии выполнения исчерпывающего контроля на другом. Все испытания выпускающего контроля качества необходимо выполнять с помощью методов, валидированных не позднее чем на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата. 33 4.5.1. Критерии выпускающего контроля качества 85. Спецификации на выпуск активной фармацевтической субстанции и соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо составлять на основании параметров, определенных в ходе установления их характеристик. Выбор испытаний является препарат- специфичным и должен определяться производителем. 86. Если не обосновано иное, спецификации на выпуск должны включать в себя следующие показатели: идентификация (подлинность); чистота; активность; примеси; стерильность; жизнеспособность клеток; общее число клеток. Если структура является основополагающей характеристикой препарата, необходимо определить и обосновать структурные характеристики активной фармацевтической субстанции или соматотерапевтического лекарственного препарата. Если основной функцией соматотерапевтического лекарственного препарата является секреция специфичных белков, должны быть установлены параметры спецификации, касающиеся этих выделяемых белков. 87. Если определенные испытания выпускающего контроля невозможно выполнить на активной фармацевтической субстанции или соматотерапевтическом лекарственном препарате, а только на ключевых промежуточных продуктах и (или) в ходе внутрипроизводственного контроля, это необходимо обосновать. В таких случаях обоснование 34 надлежащего объема контроля качества должно исходить из процесса производства соматотерапевтического лекарственного препарата, подкрепленного результатами клинического исследования. Такие случаи исключения испытаний в рамках выпускающего контроля качества на активной фармацевтической субстанции или соматотерапевтического лекарственного препарата включают в себя: а) отдельные испытания в рамках проведения выпускающего контроля качества, которые невозможно провести по техническим причинам для комбинированных компонентов активной фармацевтической субстанции или соматотерапевтического лекарственного препарата; б) полные испытания в рамках проведения выпускающего контроля качества, которые невозможно завершить до введения соматотерапевтического лекарственного препарата реципиенту вследствие временных ограничений (например, в отношении аутологичных препаратов, вводимых сразу по завершении производства и первоначальных исследований). Вместе с тем в этом случае необходимо определить и обосновать критический комплекс обязательных испытаний, которые необходимо выполнить в ограниченный период времени перед клиническим применением такого лекарственного препарата. Во всех случаях необходимо сохранять архивные образцы для последующего анализа; в) испытания лекарственного препарата в случае, если его фактически имеющееся в наличии количество ограничено клинически необходимой дозой (например, вследствие крайне ограниченного числа клеток при сборе или низкой скорости пролиферации).
Выпуск соматотерапевтического лекарственного препарата в обращение на территории государства-члена в этом случае необходимо обосновать 35 валидацией процесса манипуляции над клетками и внутрипроизводственными контролями. 4.5.2. Исследование стабильности 88. Срок хранения клеток в заявленных условиях хранения необходимо установить в отношении следующих материалов: все промежуточные продукты, подлежащие хранению (если применимо); компоненты комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата; активная фармацевтическая субстанция; соматотерапевтический лекарственный препарат. Кроме того, необходимо установить обоснованный срок хранения готового к применению соматотерапевтического лекарственного препарата (после вскрытия транспортного контейнера). Необходимо также определить все условия хранения, включая температурный диапазон. Условия транспортировки и хранения необходимо обосновать экспериментальными данными с точки зрения поддержания целостности клеток и стабильности лекарственного препарата в течение определенного срока годности (срока хранения). Если применимо, необходимо документировать соответствующие методы замораживания и размораживания. 89. В силу сложной природы активной фармацевтической субстанции соматотерапевтического лекарственного препарата требования к стабильности необходимо определять в индивидуальном порядке. Во всех возможных случаях стабильность необходимо оценивать в отношении как клеточного, так и неклеточного компонента 36 до их объединения и в совокупности в соматотерапевтическом лекарственном препарате в окончательной упаковке. 4.5.3. Специальные требования к качеству лекарственных препаратов на основе клеток, содержащих генетически модифицированные клетки 90. Если клетки подверглись генетической модификации, контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с главой 32 настоящих Правил. Данный вид контроля качества является дополнительным по отношению к контролю качества клеток в соответствии с указаниями, приводимыми в научной медицинской литературе для этого вида генетически модифицированных клеток. 4.5.4. Специальные требования к качеству комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов 91. Необходимо установить спецификации на структурные компоненты комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов. Необходимо описать примеси и продукты деградации, происходящие из структурных компонентов (матрикса, каркаса, скаффолда, медицинского изделия) и для значимых примесей необходимо установить критерии приемлемости в спецификации. Испытания на структурные и механические свойства и биологическую активность с учетом ожидаемых условий применения лекарственного препарата и потенциала деградации могут быть затруднительны в рамках испытаний выпускающего контроля качества. Эти параметры необходимо изучать с помощью надлежащих испытаний сырья, материалов и установления характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата. В крайне ограниченных условиях (например, 37 в случае аутологичных препаратов с содержанием небольшого числа клеток) анализ структурных и функциональных характеристик комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата может потребовать разработки модельного препарата, состоящего из тех же неклеточных компонентов, объединенных с клеточным компонентом (компонентами) с теми же характеристиками, но с доказанной доступностью. 4.6. Валидация процесса производства 92.
Необходимо валидировать весь процесс производства, включая сбор клеток, процессы манипуляции над клетками, максимальное количество пассажей клеток, объединение с другими компонентами препарата, фасовку (наполнение), упаковку, транспортировку, хранение и др. В целях обеспечения постоянства производства валидация процесса производства комбинированного препарата должна охватывать все стадии, начиная с отдельных компонентов и до окончательной комбинации. 93. Необходимо подтвердить, что каждая стадия процесса производства активной фармацевтической субстанции, вспомогательных компонентов и соматотерапевтического лекарственного препарата хорошо контролируется. Необходимо обосновать выбор и критерии приемлемости рабочих параметров и внутрипроизводственного контроля. При валидации необходимо учитывать предполагаемую вариабельность, обусловленную исходными материалами, исходным сырьем и биологическими процессами. Более того, необходимо определить и валидировать критические стадии процесса производства, особенно асептические процессы. 38 94. Необходимо валидировать все стадии консервирования, сроки хранения между операциями и (или) транспортировки активной фармацевтической субстанции, соматотерапевтического лекарственного препарата, вспомогательных компонентов или промежуточных продуктов во время процесса производства. 95. В случае если объемы образцов (например, аутологичные препараты для однократного введения) ограничены, необходимо проводить расширенную валидацию процесса производства, используя соматотерапевтические лекарственные препараты с сопоставимыми характеристиками, имеющимися в достаточных количествах для целей валидации. Необходимо проводить валидацию такого производственного процесса с учетом характеристик продукта для посторонних агентов, идентификации (подлинности), активности, жизнеспособности, чистоты и (или) примесей и других специфичных для продукта параметров. 5. Фармацевтическая разработка 96. Общие принципы фармацевтической разработки биотехнологических и биологических препаратов, установленные главой 13 настоящих Правил, допускается применять к разработке соматотерапевтических лекарственных препаратов. Потенциальная сложность состава и вариабельность препаратов, содержащих жизнеспособные клетки, приводят к необходимости введения производителем специализированных фармацевтических и биофармацевтических требований в каждую программу разработки, начиная с отдельных клеточных компонентов и заканчивая соматотерапевтическим лекарственным препаратом. 39 5.1. Клеточные компоненты 97. В программу фармацевтической разработки необходимо включить выбор материалов, сырья и процессов, которые будут использоваться в производстве. Программу фармацевтической разработки необходимо рассмотреть с точки зрения биологической и терапевтической функции, поддержания и защиты клеточной популяции. 98. Целостность клеточного компонента критически важна для соматотерапевтического лекарственного препарата и должна оцениваться по способности клеток выживать и поддерживать генотип или фенотип, необходимый для предполагаемых функций. Вместе с тем возможные изменения клеточной природы, способные повлиять на планируемую функцию, необходимо выявлять с помощью анализа поверхностных клеточных антигенов, анализа протеомики и функциональной геномики (например, микроанализа на профиль экспрессируемых генов, проточной цитометрии и др.). Жизнеспособность клеток можно легко оценить в культуре с применением широко используемых методов подсчета клеток.
В отношении комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов, структурные компоненты которых являются составной частью активной фармацевтической субстанции, проведение подобных анализов бывает затруднительно. При необходимости следует искать альтернативные подходы (например, комбинация других подходящих анализов (например, определение pH и соотношения O2/CO2)). 99. В рамках программы исследования стабильности необходимо оценивать способность клеток продолжать вырабатывать или экспрессировать продукты. Подобные исследования стабильности 40 необходимо проводить по времени столько, сколько требует установленный срок годности (срок хранения). 5.2. Неклеточные компоненты 100. Соматотерапевтический лекарственный препарат может содержать такие неклеточные компоненты, как биоматериалы, биоактивные молекулы, белки или вещества химического происхождения. Они могут выполнять структурную поддержку, создавать подходящую среду для роста, биологический сигналинг или другие функции. Они также могут использоваться в процессе манипуляций ex vivo. 101. Матрицы, каркасы, скаффолды, медицинские изделия, биоматериалы или биомолекулы, не являющиеся составной частью активной фармацевтической субстанции, рассматриваются в качестве вспомогательных веществ соматотерапевтического лекарственного препарата. В отношении вспомогательных веществ, впервые используемых в комбинации с клетками и (или) тканями, применяются требования к новым вспомогательным веществам, установленные частью I приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы. Стандартные вспомогательные вещества также необходимо охарактеризовать в отношении их комбинации с клетками. 102. Сведения о выборе вспомогательных веществ, их свойствах, характеристиках, дизайне и испытаниях каркаса, скаффолда или матрикса необходимо включить в регистрационное досье соматотерапевтического лекарственного препарата в рамках его фармацевтической разработки. 41 103. Если соматотерапевтический лекарственный препарат содержит компоненты, предназначенные для модификации доставки или обеспечения локального удержания клеток после введения препарата, необходимо представить научное обоснование, подкрепленное соответствующими данными о разработке этих компонентов. Требуется оценка отдельных неклеточных компонентов, хотя элементы такой оценки допустимо включить в исследования, направленные на оценку соматотерапевтического лекарственного препарата как единого целого. Если безопасность неклеточного компонента была установлена в рамках регистрации медицинского изделия или другого лекарственного препарата, элементы такой оценки применяются к оценке его безопасности и пригодности при использовании в составе соматотерапевтического лекарственного препарата (если это обосновано). 104. Необходимо описать релевантность структурных и функциональных характеристик неклеточных компонентов комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата. Необходимо оценить взаимодействие клеточного компонента и любых дополнительных неклеточных компонентов с медицинским изделием, а также представить данные по разработке и характеристики комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата как единого целого. 105. Дифференцировка и функциональность клеток и тканей в значительной мере зависят от микроокружения и тем самым от выбора биоматериалов и клеточных сигнальных биомолекул (например, факторов роста).
В связи с этим необходимо провести исследования для проверки критичных свойств и функциональной пригодности биоматериалов и других неклеточных компонентов 42 соматотерапевтического лекарственного препарата, например биосовместимости и механической прочности. 106. Для подтверждения того, что свойства биоматериала не препятствуют росту и правильной функции ткани или клеток, с которыми он контактирует, и способствуют совокупному функционированию препарата, необходимо в частности, выполнить следующее: а) подтвердить отсутствие в биоматериале компонентов или вымываемых веществ, которые могут быть токсичными для роста и (или) планируемого функционирования клеток; б) установить характеристики для свойств (например, топографии, поверхностной химии, дозировки), критичных для поддержки структуры, оптимизации жизнеспособности и клеточного роста или других функциональных характеристик; в) подтвердить биосовместимость структурного материала с клетками или тканями, чтобы подтвердить, что во время производства и до применения система поддерживает желаемую дифференцировку, функциональность и генотип клеток; г) установить кинетику высвобождения и (или) скорость деградации любых биоактивных молекул, чтобы проверить их пригодность для достижения планируемого эффекта. 107. Для установления биосовместимости необходимо определить характер биологических ответов, которые биоматериал должен вызывать в ткани хозяина или в клеточных компонентах, и представить доказательство, что на релевантной модели достигается желаемый тканевый ответ. 108. Стабильность неклеточных компонентов необходимо оценивать в присутствии и при отсутствии клеточных компонентов, 43 чтобы определить, подвергается ли неклеточный компонент деградации или физико-химическим изменениям (например, агрегации, окислению), способным оказывать влияние на качество препарата, клеточное поведение и жизнеспособность клеток. Необходимо оценить влияние клеточных компонентов или окружающих тканей на деградацию (скорость и продукты, если применимо) или стабильность структурного компонента, учитывая также влияние неклеточных компонентов на протяжении всего ожидаемого срока годности препарата. Общие принципы, применяемые к биологической оценке медицинских изделий, также могут быть применимы к оценке биоматериалов, предназначенных для использования в составе соматотерапевтического лекарственного препарата. Подобная оценка включает программу установления характеристик биоматериала, испытания и рассмотрение имеющихся данных с целью оценки потенциала возникновения нежелательной биологической реакции в результате воздействия биоматериала в соответствии с принципами межгосударственного стандарта ГОСТ ИСО 10993-13, а также иными частями межгосударственных стандартов серии ГОСТ ИСО 10993, содержащими методы, которые применяются для оценки характеристик материалов, биологической безопасности и деградации биоматериалов, используемых в соматотерапевтических лекарственных препаратах. В целях подтверждения аспектов биосовместимости специфичных для практического применения комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов, выполняются дополнительные исследования (например, исследования адгезии, роста клеток). 44 5.3. Готовый лекарственный препарат 109. После разработки состава и способа производства соматотерапевтического лекарственного препарата («рецептуры») (а также разработки системы доставки комбинированного лекарственного препарата) параметры для определения роли компонентов и пригодности состава должны быть представлены в обосновании состава готового лекарственного препарата. 110.
Ключевые параметры для испытания функциональности лекарственного препарата должны быть обоснованы в соответствии с данными разработки и конечными требованиями к качеству. Допускается при целесообразности включить испытания in vitro и in vivo состава и (или) системы доставки, и (или) комбинированного соматотерапевтического лекарственного препарата в ходе разработки. 6. Обеспечение прослеживаемости информации 111. Система полной прослеживаемости информации о соматотерапевтическом лекарственном препарате (о доноре, о самом лекарственном препарате, исходных материалах для его производства, процессах доставки до пациента) необходима для мониторинга его безопасности и эффективности. Создание и поддержание этой системы должно осуществляться таким образом, чтобы обеспечить согласованность и совместимость с требованиями к прослеживаемости и фармаконадзору в соответствии с Правилами практики фармаконадзора. 112. Необходимо создать двухуровневую систему, обеспечивающую прослеживаемость от донации и заготовки клеток до производителя и пользователя (медицинского учреждения) и гарантирующую анонимность донора и реципиента. При заготовке 45 тканей должна быть установлена прослеживаемая связь между донором и донацией. На производственной площадке должна быть установлена прослеживаемая связь между донацией и продуктом, а в медицинском учреждении должна быть установлена прослеживаемая связь между соматотерапевтическим лекарственным препаратом и реципиентом. Система должна обеспечивать полную прослеживаемость от донора до реципиента посредством анонимных систем кодирования. 113. Производителям необходимо создавать свои системы кодирования рациональным образом, опираясь на систему кодирования учреждения, производящего заготовку тканей, и разрабатывая ее таким образом, чтобы облегчить прослеживаемость от донации до продукта и до пациента. Системы штрих-кодирования и многостраничные клейкие этикетки (стикеры) служат подходящими инструментами для целей обеспечения прослеживаемости применения соматотерапевтических лекарственных препаратов у пациентов. 7. Сопоставимость 114. При разработке соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо предусмотреть возможные изменения процесса производства, способные повлиять на готовый продукт. Учитывая сложную и динамичную природу соматотерапевтического лекарственного препарата, важно полностью оценить и проследить все стадии разработки в регистрационном досье. Это особенно значимо, если начались клинические исследования. Необходимо сохранять данные о поведении и характеристиках экспериментальных прототипов образцов, поскольку они могут послужить источником справочных сведений, значимых для оценки готового продукта. Во время опорных клинических 46 исследований не допускается вносить изменения в процесс производства и готовый продукт. 115. Материалы, используемые в клинических исследованиях, должны быть подробно охарактеризованы, чтобы можно было доказать постоянство производства. Производителям необходимо учитывать критические параметры, определенные в результате установления характеристик соматотерапевтического лекарственного препарата, для создания аналитических инструментов, требующихся для проведения необходимых исследований сопоставимости на протяжении всей разработки. Исследования сопоставимости соматотерапевтического лекарственного препарата, произведенного после внесения изменений, необходимо проводить в отношении серий, использованных в клинических исследованиях (в соответствии с главами 9.1 и 9.2 настоящих Правил). 116.
Если на аналитическом и (или) доклиническом уровнях установить сопоставимость невозможно, ее необходимо подтвердить с помощью данных клинических исследований. 8. Доклиническая разработка 117. Доклинические исследования должны учитывать природу соматотерапевтического лекарственного препарата и быть пропорциональны по объему ожидаемому риску, связанному с клиническим применением. 118. В доклинических исследованиях необходимо отразить вариабельность соматотерапевтического лекарственного препарата. Стандартные подходы к объему исследований, описанные в разделе 4 части I приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы в 47 отношении фармакологических и токсикологических испытаний лекарственных препаратов, не всегда могут быть применимы в отношении соматотерапевтического лекарственного препарата. Любое отклонение от этих требований необходимо обосновать. Если клетки соматотерапевтического лекарственного препарата подверглись генетической модификации, доклиническую разработку необходимо выполнять в соответствии с главой 32 настоящих Правил. 119. Целями доклинических исследований являются демонстрация подтверждения принципа действия соматотерапевтического лекарственного препарата, определение фармакологических и токсикологических эффектов, предсказывающих ответ человека, не только до начала клинических исследований, а также на протяжении его клинической разработки. К задачам таких исследований относятся: получение сведений для выбора безопасных доз соматотерапевтического лекарственного препарата для клинических исследований; получение сведений для обоснования пути введения и схемы применения; получение сведений о продолжительности экспозиции и продолжительности последующего наблюдения в целях обнаружения нежелательных реакций; установление органов-мишеней; исследование токсичности и установление параметров мониторинга пациентов, получающих такие лекарственные препараты. 120. Доклинические исследования необходимо проводить на релевантных животных моделях. Если релевантные животные модели разработать невозможно, исследования на животных допускается заменить исследованиями in vitro. Программа доклинической разработки 48 и критерии, использованные для выбора конкретной животной модели, должны быть обоснованы. Уровень экспрессии биологически активных молекул, путь введения и испытуемые дозы соматотерапевтического лекарственного препарата должны соответствовать планируемому клиническому применению у человека. 121. При планировании исследований необходимо учитывать положения глав 5.3 и 5.4 настоящих Правил. Количество животных, их пол, частота и продолжительность наблюдения должны быть достаточными для обнаружения возможных нежелательных эффектов. 122. Необходимо подтвердить безопасность и пригодность всех структурных компонентов для их целевой функции, учитывая их физические, механические, химические и биологические свойства (согласно разделу 4.2 настоящей главы). 8.1. Фармакология 8.1.1. Первичная фармакодинамика 123. Доклинические исследования должны быть достаточными для подтверждения принципа действия соматотерапевтического лекарственного препарата. В рамках клинических исследований на подходящих моделях in vitro или in vivo необходимо выявить основные эффекты, связанные с применением соматотерапевтического лекарственного препарата. 124. В целях выяснения фармакодинамического действия соматотерапевтического лекарственного препарата в организме необходимо использовать в достаточной мере обоснованные маркеры биологической активности. 49 125.
В случае если применение соматотерапевтического лекарственного препарата осуществляется с целью восстановления функции дефектных клеток или ткани (регенерация ткани), чтобы подтвердить восстановление нарушенных функций, необходимо выполнить функциональные тесты. Если применение необходимо для проведения адоптивной иммунотерапии онкологических пациентов, биологический эффект необходимо обосновать данными, описывающими иммунологическое действие соматотерапевтического лекарственного препарата. 126. Выбранная животная модель может быть основана на использовании иммунокомпрометированных, нокаутных или трансгенных животных. Гомологичная модель изучения соматотерапевтического лекарственного препарата может иметь преимущества, поскольку поведение in vivo введенных клеток или ткани в гетерологичных моделях может быть изменено вследствие видоспецифичных несоответствий. В исследовании дифференцировки стволовых клеток следует использовать гомологичные модели. Частью анализов первичной фармакодинамики могут быть исследования in vitro, направленные на изучение клеточной и тканевой морфологии, пролиферации, фенотипа, гетерогенности и степени дифференцировки. 127. По возможности исследования следует проводить для определения минимально или оптимально эффективного количества соматотерапевтического лекарственного препарата, требуемого для достижения желаемого эффекта. 50 8.1.2. Вторичная фармакодинамика 128. Необходимо изучить потенциально нежелательные физиологические эффекты соматотерапевтического лекарственного препарата человека, включая биоактивные продукты, на подходящих моделях животных. Клетки могут мигрировать из места введения, в том числе после системного введения, могут заселить нецелевые органы и ткани. Кроме того, соматические клетки могут секретировать дополнительные биологические молекулы (помимо интересующего белка), которые могут иметь дополнительные органы-мишени. 8.1.3. Фармакологическая безопасность 129. При организации доклинических исследований безопасности необходимо учитывать положения актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. 130. Фармакологическую безопасность необходимо рассматривать отдельно для каждого соматотерапевтического лекарственного препарата в зависимости от его характеристик. Клетки соматотерапевтического лекарственного препарата могут секретировать фармакологически активные вещества, приводя к дисфункциям со стороны центральной нервной системы, сердца, органов дыхания, почек или желудочно-кишечного тракта. 131. Необходимо учитывать, что теоретически сами клетки также могут вызывать подобные последствия (например, если речь идет о стволовых клетках или мышечных клетках, трансплантированных в области сердца, пораженные инфарктом). 51 8.1.4. Кинетика, миграция и персистенция 132. Стандартные исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, как правило, не применимы для соматотерапевтического лекарственного препарата человека. Вместе с тем необходимо провести исследования для демонстрации распределения в тканях, жизнеспособности клеток, миграции, роста и возможного изменения фенотипа клеток, обусловленного воздействием нового тканевого окружения. 133. Клетки могут мигрировать, что вызывает опасения в отношении нежелательных реакций вследствие эктопического приживления клеток, обладающих потенциалом к дифференцировке. Вероятность реализации данной возможности следует оценивать на животных, используя соответствующие методы специфичной идентификации клеток. 134.
В отношении изучения биораспределения клеточного материала соматотерапевтического лекарственного препарата использование мелких животных позволяет добиться более точного обнаружения клеток, чем у крупных животных. 135. В отношении соматотерапевтических лекарственных препаратов, вырабатывающих биологически активные биомолекулы, необходимо изучить распределение, продолжительность и уровень экспрессии таких биомолекул, а также жизнеспособность и функциональную стабильность клеток в тканях целевых органов. 8.1.5. Взаимодействие клеток 136. Необходимо отслеживать взаимодействие введенных клеток и окружающей ткани с неклеточными структурными компонентами и 52 биоактивными молекулами, а также интеграцию соматотерапевтического лекарственного препарата в окружающие ткани. 8.2. Токсикология 137. Необходимость токсикологических исследований зависит от вида лекарственного препарата. Вместе с тем, поскольку стандартные дизайны исследования могут оказаться неподходящими, необходимо представить научное обоснование использованных моделей или отказа от проведения исследований. 138. Токсичность лекарственного препарата может возникать вследствие непредвиденного изменения свойств клеток, возникшего во время производственного процесса (например, такого как измененные профили секреции и изменение поведения in vivo клеточного материала вследствие дифференцировки клеток). Другие потенциальные факторы, способные индуцировать токсичность, включают аллогенное применение соматотерапевтического лекарственного препарата, наличие компонентов, используемых в производственном процессе или являющихся частью неклеточного компонента лекарственного препарата, либо сверхпролиферацию введенных клеток в нежелательных количествах или в нежелательных местах локализации. 139. Стандартные токсикологические исследования все же могут потребоваться, например для комбинированных соматотерапевтических лекарственных препаратов, содержащих в своем составе другие лекарственные препараты, или вещества (в том числе адъюванты либо цитокины или радиоактивные вещества). Необходимость проведения исследований межлекарственных взаимодействий зависит от целевого 53 назначения и разновидности соматотерапевтического лекарственного препарата и должно быть обосновано. 140. Индукция иммунного ответа на сами клетки и (или) вырабатываемые клетками фармакологически активные вещества может модулировать эффективность соматотерапевтического лекарственного препарата. В связи с этим необходимо учитывать возможную иммуногенность соматотерапевтического лекарственного препарата. Указания по оценке иммуногенности экскретируемых веществ приведены в главах 5.3 и 5.4 настоящих Правил. 141. Если клетки применяются в целях иммунотерапии (например, лекарственные препараты для иммунотерапии онкологических заболеваний), необходимо учитывать аутоиммунитет. 8.2.1. Исследования токсичности при однократном и повторном (многократном) введении 142. Токсикологические исследования необходимо проводить на релевантных животных моделях. Если человеческие клетки не подвергаются немедленному отторжению, токсикологические исследования допускается объединить с исследованиями фармакологической безопасности, местной переносимости или проверки концепции эффективности соматотерапевтического лекарственного препарата. В отношении некоторых аллогенных соматотерапевтических лекарственных препаратов допускается использовать охарактеризованные аналогичные животные клетки, если они не отторгаются организмом реципиента. 143.
Продолжительность наблюдений в подобных исследованиях может быть больше, чем в стандартных исследованиях при однократном введении, поскольку клетки предназначены для длительного 54 функционирования или индукции долгосрочных эффектов, что следует отразить в дизайне таких исследований. Путь и режим дозирования должны отражать планируемое клиническое применение препарата. Исследования токсичности при повторном (многократном) введении значимы, если клиническое применение соматотерапевтического лекарственного препарата предусматривает повторное (многократное) введение. 8.2.2. Исследования местной переносимости 144. Необходимо проанализировать необходимость проведения исследования местной переносимости на соответствующих видах животных. Местную переносимость, тканевую совместимость и переносимость экскретируемых веществ необходимо оценить в исследованиях токсичности при однократном и повторном (многократном) введении. 8.2.3. Исследования других видов токсичности 145. Необходимо отдельно для каждого соматотерапевтического лекарственного препарата рассмотреть риск индукции образования опухолей вследствие неопластической трансформации клеток соматотерапевтического лекарственного препарата или клеток- реципиента. Стандартные исследования канцерогенности не всегда возможно выполнить. Исследования туморогенности предпочтительно проводить с клетками, находящимися на пределе их культивирования или даже сверх него. Во время исследований туморогенности и онкогенности особо тщательно необходимо изучить ткани, в которых по 55 результатам исследований биораспределения обнаружились введенные клетки или продукты экспрессии, соответственно. 146. Проводить исследования генотоксичности соматотерапевтического лекарственного препарата человека не требуется, если только природа какого-либо продукта экспрессии не свидетельствует о прямом воздействии на геном клеток реципиента. 147. Необходимость проведения исследований репродуктивной и онтогенетической токсичности зависит от характеристики соматотерапевтического лекарственного препарата и должна определяться отдельно для каждого соматотерапевтического лекарственного препарата. 9. Клиническая разработка 9.1. Общие аспекты 148. В целом, когда соматотерапевтический лекарственный препарат входит в фазу клинической разработки, к нему предъявляются те же требования, что и к другим лекарственным препаратам. В соответствии с Правилами регистрации и экспертизы, а также данными научной медицинской литературы по изучению соответствующих нозологий план клинической разработки должен включать в себя фармакодинамические исследования, фармакокинетические исследования, исследования механизма действия, исследования по поиску доз и рандомизированные клинические исследования. 149. Ввиду специфических биологических характеристик соматотерапевтических лекарственных препаратов для клинической разработки допускается применение альтернативных подходов к фазам I – III клинических исследований (при представлении 56 соответствующего обоснования невозможности использования стандартного подхода). Для демонстрации «подтверждения концепции» (исследование механизма действия) и выбора клинически значимых конечных точек для оценки безопасности и эффективности используются результаты доклинических исследований, предыдущий клинический опыт лечения патологии и данные первоначальных клинических исследований.
В случае наличия различных подходов к вариантам разработки соматотерапевтических лекарственных препаратов заявителю необходимо в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации обратиться за научной консультацией в уполномоченный орган (экспертную организацию) государства-члена. 150. Для достижения планируемого терапевтического эффекта соматотерапевтического лекарственного препарата может потребоваться его введение с помощью специальных хирургических процедур, либо особый метод введения, либо проведение сопутствующей терапии. Биологические эффекты соматотерапевтических лекарственных препаратов зависят от in vivo-окружения и могут изменяться под воздействием процесса замещения или иммунной реакции со стороны пациента или лекарственного препарата. Данные условия, связанные с клинической разработкой, необходимо принимать во внимание при конечном использовании подобных лекарственных препаратов. Их стандартизация и оптимизация должны быть неотъемлемой частью исследований клинической разработки. Терапевтическая процедура как единое целое (включая способ введения, необходимые сопутствующие лекарственные препараты (например, для обеспечения режимы иммуносупрессии)) подлежит изучению и описанию в информации о препарате (общей характеристике лекарственного препарата). 57 9.2. Фармакодинамика 151. В случае отсутствия детального понимания механизма действия соматотерапевтических лекарственных препаратов, их основные эффекты должны быть изучены и установлены. Если соматотерапевтический лекарственный препарат предназначен для коррекции функции дефектных или разрушенных клеток или ткани, необходимо использовать функциональные тесты. Если целевое применение соматотерапевтического лекарственного препарата заключается в восстановлении или замене клеток (тканей) с ожидаемой пожизненной функциональностью, потенциальными фармакодинамическими маркерами могут быть структурные или гистологические анализы. Допускается использовать подходящие фармакодинамические маркеры (например, определяемые с помощью микроскопических, гистологических, визуализационных методов или ферментативной активности). 152. В случае если соматотерапевтический лекарственный препарат включает в себя неклеточный компонент, такую комбинацию необходимо изучить в клинических исследованиях на совместимость, скорость деградации и функциональность. 9.3. Фармакокинетика 153. Стандартные исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения, как правило, не подходят для соматотерапевтического лекарственного препарата. Необходимо проанализировать требования к исследованиям, их методологию и выполнимость, уделить внимание мониторингу жизнеспособности, пролиферации, дифференцировки, распределению в организме и 58 миграции, а также функционированию в течение планируемой жизнеспособности препаратов. 154. В случае если предусмотрено повторное (многократное) введение соматотерапевтического лекарственного препарата, необходимо проанализировать режим дозирования такого лекарственного препарата в соответствии с ожидаемой продолжительностью жизни его клеток в организме пациента in vivo. 9.4. Исследования подбора дозы лекарственных препаратов 155. Подбор дозы необходимо обосновать с учетом результатов разработки показателей качества и доклинических исследований, при этом доза должна быть связана с активностью соматотерапевтического лекарственного препарата.
Несмотря на то, что доза соматотерапевтического лекарственного препарата может определяться индивидуальными характеристиками пациентов (например, плотностью клеточной массы на массу тела или на объем пораженной ткани), дозу для подтверждающего исследования необходимо обосновать на основе данных, полученных по результатам проведения фаз I и II клинических исследований. 156. Клинические исследования фаз I и II необходимо планировать таким образом, чтобы выяснить минимально эффективную дозу, определяемую как наименьшая доза, требуемая для достижения планируемого действия, или диапазон оптимально эффективных доз, определяемый как наибольший диапазон доз, требуемый для достижения планируемого действия на основании клинических результатов эффективности и переносимости. Необходимо также изучить максимальную безопасную дозу, определяемую как максимальная доза, 59 которую можно ввести на основании исследований клинической безопасности без возникновения серьезных нежелательных явлений. 9.5. Клиническая эффективность 157. Клинические исследования эффективности должны быть подходящими для: подтверждения эффективности у целевой популяции пациентов с использованием клинически значимых конечных точек; подтверждения соответствующего режима дозирования, позволяющего достичь оптимального терапевтического эффекта; оценки продолжительности терапевтического эффекта, применяемого соматотерапевтического лекарственного препарата; обеспечения возможности оценки соотношения «польза – риск», принимая во внимание существующие альтернативные методы лечения для целевой популяции. Подтверждающие исследования должны соответствовать указаниям, приведенным в научной медицинской литературе по изучению соответствующих нозологий. 158. Отклонения от положений пункта 157 должны быть обоснованы в регистрационном досье с указанием причин отклонения и обоснованием выбранной стратегии исследования. Например, тот факт, что природа и механизм действия соматотерапевтического лекарственного препарата являются принципиально новыми, необязательно означает, что терапевтическая польза должна измеряться с помощью конечных точек, отличных от рекомендуемых, специфичных для конкретной нозологии (например, при сравнении лекарственных 60 препаратов для лечения болезни Паркинсона с клеточными имплантатами). 159. В случае наличия новых показаний для применения соматотерапевтического лекарственного препарата, в области применения которого есть только ограниченный перечень нозологий, заявителю необходимо в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации обратиться за научной консультацией в уполномоченный орган (экспертную организацию) по вопросу плана клинической разработки, включая проведение подтверждающих клинических исследований. 160. Использование ранее валидированных или общепринятых суррогатных конечных точек возможно при условии, что может быть установлена корреляция между клинически значимыми конечными точками и эффективностью. Иногда целевую конечную точку (например, предотвращение артроза) можно зарегистрировать только после длительного последующего наблюдения. В подобных случаях выводы об эффективности соматотерапевтического лекарственного препарата в регистрационном досье допускается основывать на суррогатных переменных. Если эффективность зависит от долгосрочной персистенции препарата, необходимо представить план долгосрочного наблюдения за пациентами. Таким образом, допускается использовать новые значимые конечные точки (клинические или иные (суррогатные)) при наличии обоснования возможности такого использования. 9.6. Клиническая безопасность 161.
Данные по безопасности должны позволять обнаруживать распространенные нежелательные явления. Данные по безопасности 61 должны включать в себя результаты предыдущего клинического опыта применения родственных препаратов. 162. Необходимо оценить риск терапевтической процедуры в целом, например хирургических процедур, требуемых для введения соматотерапевтического лекарственного препарата, или иммуносупрессивной терапии, и использовать результаты оценки для обоснования проведения клинических исследований и выбора целевой популяции пациентов. 163. Необходимо рассмотреть все вопросы безопасности, возникшие в доклинических исследованиях, особенно при отсутствии животной модели для данного заболевания или при наличии физиологических различий, ограничивающих предсказательную ценность гомологичной модели. 164. Во время разработки и пострегистрационной фазы клинических исследований соматотерапевтических лекарственных препаратов особое внимание необходимо уделить биологическим процессам, включая иммунный ответ, инфекции, злокачественную трансформацию, и сопутствующей терапии. 165. В отношении лекарственных препаратов с ожидаемой долгосрочной жизнеспособностью необходимо последующее наблюдение за пациентом для того, чтобы подтвердить долгосрочную эффективность и безопасность таких препаратов. 166. Клинические исследования безопасности при введениях соматотерапевтических лекарственных препаратов необходимо проводить в соответствии с результатами анализа риска. Определение «максимальной безопасной дозы» должно также учитывать возможность повторного (многократного) введения соматотерапевтического лекарственного препарата. 62 10. Фармаконадзор и план управления рисками 167. В плане управления рисками необходимо описать текущий фармаконадзор и прослеживаемость соматотерапевтического лекарственного препарата в соответствии с Правилами практики фармаконадзора. Для соматотерапевтических лекарственных препаратов может потребоваться проведение специальных долгосрочных исследований по мониторингу специфических вопросов безопасности, включая потерю эффективности. 168. В план управления рисками необходимо включить такие вопросы долгосрочной безопасности, как риск передачи инфекционных агентов, иммуногенность или иммуносупрессия и злокачественная трансформация, а также стабильность in vivo входящего в состав соматотерапевтического лекарственного препарата медицинского изделия или биоматериала. В ряде случаев необходимо предусмотреть проведение специальных фармакоэпидемиологических исследований. Специальные требования в плане управления рисками связаны с биологическими характеристиками соматотерапевтического лекарственного препарата. Прослеживаемость сведений и последствий применения аутологичных препаратов в направлении «донор – препарат – реципиент» или «препарат – реципиент» необходимо включать в план управления рисками во всех случаях. 63