Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 2.
Частота стерилизации лиофилизатора должна определяться на основании дизайна и рисков, относящихся к контаминации системы в процессе использования. Лиофилизаторы, загрузка (выгрузка) которых осуществляется вручную без разделения с помощью барьерной технологии, должны стерилизоваться перед каждой загрузкой. Для лиофилизаторов, загрузка (выгрузка) которых осуществляется посредством автоматизированных систем или защищается посредством закрытых барьерных систем, частота стерилизации должна быть обоснована и документально оформлена в рамках стратегии контроля контаминации. 8.124. Целостность системы лиофилизатора должна поддерживаться после стерилизации и в процессе лиофилизации. Фильтр, используемый для поддержания целостности лиофилизатора, должен стерилизоваться перед каждым использованием системы, а результаты проверки его целостности должны быть частью процесса сертификации и выпуска серии. Частота проверки удержания вакуума (проверки наличия утечек в камере) должна оформляться документально, максимально допустимое проникновение воздуха в лиофилизатор должно быть определено и должно проверяться в начале каждого цикла. 8.125. Лотки для лиофилизации должны регулярно проверяться на отсутствие каких-либо повреждений или деформаций. 97 8.126. Аспекты для рассмотрения при проектировании загрузки (выгрузки), где лиофилизированный материал все еще находится в неукопоренном контейнере и подвергается воздействию среды должны включать в себя следующее (но не ограничиваются этим): i. схема загрузки внутри лиофилизатора должна быть определена и оформлена документально; ii. передача частично укупоренных контейнеров в лиофилизатор всегда должна осуществляться в условиях зоны класса А, обращение с ними должно осуществляться способом, который минимизирует прямые вмешательства со стороны оператора. Такие технологии, как конвейерные системы или системы мобильной передачи (например, передаточные тележки с чистым воздухом, передвижные рабочие станции с однонаправленным потоком воздуха) применяются для обеспечения поддержания чистоты системы, используемой для передачи частично укупоренных контейнеров. В качестве альтернативы, подтвержденной при валидации, для защиты частично укупоренных флаконов могут использоваться лотки, закрытые в зоне класса А и неоткрываемые, пока они находятся в зоне класса В (например, соответствующим образом закрытые боксы); iii. воздушные потоки не должны подвергаться негативному влиянию со стороны передаточных устройств и вентиляции в зоне загрузки; iv. неукупоренные контейнеры (например, частично укупоренные флаконы) должны находиться в условиях зоны класса А и, как правило, должны отделяться от операторов с помощью физических барьеров или иных соответствующих мер; v. если посадка пробок не завершена до момента открытия камеры лиофилизатора, продукт, извлекаемый из лиофилизатора, должен 98 оставаться в условиях зоны класса А в ходе всего последующего процесса обращения с ним; vi. инвентарь, используемый при загрузке в лиофилизатор (выгрузке из лиофилизатора) (например, лотки, пакеты, устройства размещения, пинцеты), должен быть стерильным. Закрытые системы 8.127. Использование закрытых систем может снизить риск химической контаминации, контаминации микроорганизмами и частицами из фоновой производственной среды. Закрытые системы должны всегда проектироваться таким способом, который снижает необходимость ручных манипуляций и связанных с ними рисков. 8.128. Критичным является обеспечение стерильности всех контактирующих с продуктом поверхностей закрытых систем, используемых в асептических процессах.
Дизайн и выбор любой закрытой системы, используемой для асептических процессов, должны обеспечивать поддержание стерильности. Подключение стерильного оборудования (например, трубок (трубопроводов)) к простерилизованному маршруту продукта после финального фильтра стерилизующего класса должно проектироваться как соединение, осуществляемое асептическим путем (например, с помощью устройств для встроенных стерильных соединений). 8.129. В целях обеспечения целостности компонентов, используемых в асептических соединениях, должны применяться соответствующие меры. Средства, с помощью которых достигается целостность компонентов, должны быть определены и описаны в стратегии контроля контаминации. Проведение соответствующих испытаний целостности системы необходимо рассмотреть при наличии 99 рисков угрозы в отношении стерильности продукта. Оценка поставщиков должна включать в себя сопоставление данных в отношении потенциальных режимов сбоя, которые могут привести к потере стерильности системы. 8.130. Производственная среда, в которой размещаются закрытые системы, должна определяться их дизайном и осуществляемыми процессами. Для асептических процессов в случае наличия рисков, ставящих под угрозу целостность закрытой системы, такая система должна размещаться в зоне класса А. Если в отношении закрытой системы возможно подтверждение ее целостности при использовании (например, посредством проверки и (или) мониторинга давления), может использоваться зона более низкого класса. Любая передача между классифицированными зонами должна подвергаться тщательной оценке (согласно пункту 4.10 настоящего приложения). Если закрытая система открывается (например, для проведения технического обслуживания линии по производству нерасфасованного продукта), такое открывание осуществляется в классифицированной зоне, подходящей для материалов (например, в классе С – для процессов финишной стерилизации или в классе А – для асептического процесса), или система должна подвергаться последующей очистке и дезинфекции (а также стерилизации в случае осуществления асептических процессов). Одноразовые системы 8.131. Одноразовые системы используются в производстве стерильных продуктов в качестве альтернативы многоразовому оборудованию. Одноразовые системы представляют собой отдельные компоненты или состоят из многих компонентов, таких, как пакеты, фильтры, трубки, соединители, клапаны, резервуары для хранения и 100 датчики. Одноразовые системы должны быть спроектированы таким образом, чтобы снизить необходимость манипуляций и сложность ручных вмешательств. 8.132. Существуют особые риски, связанные с одноразовыми системами, которые должны оцениваться в рамках стратегии контроля контаминации. Такие риски включают в себя следующее (но не ограничиваются этим): i. взаимодействие между продуктом и поверхностями, контактирующими с продуктом (например, адсорбция или образование выщелачиваемых и экстрагируемых веществ); ii. хрупкость системы в сравнении с постоянными системами многократного использования; iii. увеличение количества и степени сложности операций, осуществляемых вручную (включая проверку системы и работу с ней), а также осуществляемых соединений; iv. сложность сборки; v. эффективность проверки целостности фильтров стерилизующего класса до и после использования (согласно пункту 8.87 настоящего приложения); vi. риск наличия отверстий и течей; vii. потенциальная угроза для системы в месте вскрытия внешней упаковки; viii. риск контаминации частицами. 8.133. Процессы стерилизации одноразовых систем должны быть валидированы.
Необходимо подтвердить отсутствие негативного влияния на одноразовые системы. 8.134. Оценка поставщиков одноразовых систем и услуг по их стерилизации является критической для выбора и использования таких 101 систем. Для стерильных одноразовых систем верификация обеспечения стерильности должна осуществляться как часть квалификации поставщика, а при получении одноразовых систем должны проверяться свидетельства, подтверждающие стерилизацию каждой единицы одноразовой системы. 8.135. Адсорбция и возможность взаимодействия продукта и поверхностей, контактирующих с продуктом, должна оцениваться в условиях, соответствующих процессу. 8.136. В отношении одноразовой системы должны оцениваться профили экстрагируемых и выщелачиваемых веществ и любое влияние на качество продукта, в частности, если система изготовлена из материалов на полимерной основе. Оценка должна проводиться в отношении каждого компонента для определения применимости данных профиля по экстрагируемым веществам. Для компонентов, рассматриваемых в качестве имеющих высокий риск в отношении выщелачиваемых веществ, включая те, которые могут абсорбировать обрабатываемые материалы, или те, которые длительное время контактируют с материалами, необходимо принимать во внимание оценку исследований профиля выщелачивания, включая вопросы безопасности. Если применяется имитация условий процесса, она должна точно отражать реальные условия процесса и быть научно обоснованной. 8.137. Одноразовые системы должны быть спроектированы таким образом, чтобы поддерживать целостность на протяжении процесса при заданных рабочих условиях. Необходимо уделять внимание структурной целостности одноразовых компонентов, которые могут испытывать воздействие со стороны более экстремальных условий (например, размораживания или заморозки) или в процессе рутинного использования или транспортировки. В указанных случаях необходимо 102 подтверждение сохранения целостности устройства для встроенного стерильного соединения (осуществляемого при помощи термической запайки или механического соединения) при таких условиях. 8.138. Для одноразовых систем должны устанавливаться и применяться критерии приемлемости в соответствии с рисками или критичностью продуктов и связанными с ними процессами. При получении каждый компонент одноразовой системы должен проверяться для подтверждения того, что он был произведен, поставлен и доставлен в соответствии с утвержденной спецификацией. Перед использованием должна проводиться и документироваться визуальная проверка внешней упаковки (например, внешний вид наружного короба, пакетов), этикеток и сопроводительных документов (например, сертификата соответствия и документа, подтверждающего стерилизацию). 8.139. Критические операции по обращению с одноразовой системой, осуществляемые вручную (например, сборка и соединения), должны подвергаться соответствующему контролю и проверяться в ходе моделирования асептического процесса. 9. Мониторинг производственной среды и процесса Общая информация 9.1. Программа площадки по мониторингу производственной среды и процессов является частью общей стратегии контроля контаминации и используется для мониторинга контрольных мероприятий, разработанных в целях минимизации риска контаминации микроорганизмами и частицами. Надежность каждого из элементов системы мониторинга (жизнеспособные частицы, нежизнеспособные частицы и моделирование асептического процесса) при рассмотрении по 103 отдельности является ограниченной, и каждый элемент сам по себе не может рассматриваться в качестве показателя асептики.
При совокупном рассмотрении результаты помогают подтвердить надежность дизайна, валидации и функционирования системы, мониторинг которой осуществляется при помощи этих элементов. 9.2. Программа площадки по мониторингу производственной среды, как правило, включает в себя следующие элементы: i. мониторинг производственной среды (общее содержание частиц); ii. мониторинг производственной среды и персонала (жизнеспособных частиц); iii. температура, относительная влажность и другие специфические характеристики; iv. моделирование асептического процесса (только в отношении продуктов, производимых с использованием асептических процессов). 9.3. Информация, полученная такими системами, должна использоваться для рутинной сертификации и выпуска серий, а также для периодической оценки в ходе анализа процессов или расследований. Это применимо к финишной стерилизации и асептическим процессам, однако степень критичности влияния может отличаться в зависимости от типа продукта и процесса. Мониторинг производственной среды и процесса 9.4. Программа мониторинга производственной среды должна быть определена и оформлена документально. Целью программы мониторинга производственной среды является: i. предоставление подтверждения того, что чистые помещения и устройства с чистым воздухом постоянно обеспечивают 104 производственную среду соответствующего класса чистоты в соответствии с проектными и регуляторными требованиями; ii. эффективное обнаружение отклонений от пределов, установленных для производственной среды, инициирующее расследование и оценку рисков для качества продукта. Для разработки комплексной программы мониторинга производственной среды, то есть определения точек отбора проб, частоты мониторинга, используемых для мониторинга методов и условий инкубирования (например, данных о времени, температуре (температурах), аэробных и (или) анаэробных условиях) должны проводиться оценки рисков. Такие оценки рисков должны проводиться на основе детальных знаний об исходных данных процесса и готовом продукте, помещениях, оборудовании, критичности специфических процессов и этапов, вовлеченных операциях, данных рутинного мониторинга, данных мониторинга, полученных в ходе квалификации, а также знаний о типичной микрофлоре, выделяемой из производственной среды. Оценка рисков должна включать в себя определение критических точек для мониторинга, в которых присутствие микроорганизмов в процессе обработки может оказать влияние на качество продукта (например, класс А, зоны асептической обработки и зоны класса В, которые напрямую связаны с зоной класса А), также необходимо рассматривать и иную информацию (например, полученную из исследований с визуализацией воздушных потоков). Такие оценки рисков должны регулярно пересматриваться для подтверждения эффективности программы по мониторингу производственной среды. Программа мониторинга должна рассматриваться в общем контексте анализа трендов и стратегии контроля контаминации. 105 9.5. Рутинный мониторинг чистых помещений, устройств с чистым воздухом и персонала должен осуществляться в производстве на протяжении всех критических стадий процесса, включая настройку оборудования. 9.6. Другие характеристики (например, температура и относительная влажность) должны контролироваться в пределах диапазонов, которые соответствуют требованиям в отношении продукта (процесса, персонала) и способствуют поддержанию установленных стандартов по чистоте (например, класс А или В). 9.7. Мониторинг зоны класса А должен демонстрировать поддержание асептических условий процесса в ходе критических операций.
Мониторинг должен проводиться в точках, представляющих наибольший риск контаминации стерильных поверхностей оборудования, контейнеров, систем укупорки и продукта. Выбор точек мониторинга, а также размещение и ориентация устройств отбора проб должны быть обоснованы, а также являться соответствующими для получения достоверных данных из критических зон. 9.8. Методы отбора проб не должны представлять риск контаминации для производственных операций. 9.9. Для результатов мониторинга жизнеспособных частиц и общего содержания частиц должны устанавливаться соответствующие уровни тревоги и пределы действия. Максимальные пределы действия по общему содержанию частиц представлены в таблице 5, а максимальные пределы действия по жизнеспособным частицам описаны в таблице 6. Однако на основании данных по трендам, природы процесса или в соответствии со стратегией контроля контаминации могут применяться более строгие пределы действия. Уровни тревоги по жизнеспособным частицам и общему содержанию частиц должны устанавливаться на 106 основании результатов квалификационных испытаний чистых помещений и периодически пересматриваться на основании данных, полученных в ходе продолжающейся оценки трендов. 9.10. Уровни тревоги для класса А (только по общему содержанию частиц), В, С и D должны устанавливаться таким образом, чтобы можно было обнаруживать и реагировать на негативные тренды (например, ряд случаев или отдельные случаи, которые указывают на ухудшение контроля производственной среды). 9.11. Процедуры мониторинга должны определять подход к оценке трендов. Тренды включают в себя следующее (но не ограничиваются этим): i. растущее количество выходов за пределы действия или уровни тревоги; ii. последовательные выходы за уровни тревоги; iii. регулярные, но отдельные нарушения пределов действия, которые могут иметь общую причину (например, отдельные (единичные) отклонения, всегда происходящие после планового профилактического обслуживания) iv. изменение типа микрофлоры, а также количества и преобладания определенных микроорганизмов. Особое внимание должно уделяться обнаруженным микроорганизмам, которые могут указывать на потерю контроля, ухудшение чистоты или наличие микроорганизмов, которые сложно контролировать (например, спорообразующие микроорганизмы и плесневые грибы). 9.12. Мониторинг чистых помещений классов С и D в эксплуатируемом состоянии должен осуществляться на основании данных, полученных в процессе квалификации, а также на основании рутинных данных, и позволять проводить эффективный анализ трендов. 107 Требования в отношении уровней тревоги и пределов действия будут зависеть от характера осуществляемых операций. Пределы действия могут быть более строгими, чем те, которые перечислены в таблицах 5 и 6. 9.13. В случае превышения пределов действия операционные процедуры должны предписывать проведение расследования для определения корневой причины и оценки потенциального влияния на продукт (включая серии, произведенные в промежутке времени между мониторингом и отчетностью), а также требования в отношении корректирующих и предупреждающих действий. В случае превышения уровней тревоги операционные процедуры должны предписывать проведение оценки и последующих мероприятий, которые должны включать в себя рассмотрение проведения расследования и (или) осуществление корректирующих действий, направленных на предотвращение дальнейшего ухудшения производственной среды. Мониторинг производственной среды. Общее содержание частиц 9.14.
В целях получения данных для оценки потенциальных рисков контаминации и обеспечения поддержания производственной среды для стерильных операций в квалифицированном состоянии необходимо сформировать программу мониторинга общего содержания частиц. 9.15. Пределы для мониторинга производственной среды по концентрациям содержащихся в воздухе частиц для каждого класса представлены в таблице 5. 108 Таблица 5 Максимально допустимая общая концентрация частиц для мониторинга Класс Максимальные пределы по общему содержания частиц ≥ 0,5 мкм/м3 Максимальные пределы по общему содержания частиц ≥ 5 мкм/м3 в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии А 3 520 3 520 29 29 В 3 520 352 000 29 2 930 С 352 000 3 520 000 2 930 29 300 D 3 520 000 предварительно не определено(а) 29 300 предварительно не определено(а) (а) Для класса D пределы в эксплуатируемом состоянии предварительно не определены. Производитель должен определить пределы в эксплуатируемом состоянии на основании оценки рисков и рутинных данных, если применимо. Примечание 1: Пределы по частицам, представленные в таблице для оснащенного состояния, должны достигаться после короткого времени восстановления, определенного при квалификации (нормативное значение – менее 20 мин) без присутствия персонала, после завершения операций (согласно пункту 4.29 настоящего приложения). Примечание 2: Возникающие время от времени показания количеств макрочастиц (в особенности, размером ≥ 5 мкм в зоне класса А) могут рассматриваться в качестве ложных показаний подсчета из-за электронных помех (шумов), рассеянного света, потери на совпадения и т. д. Последовательные или постоянные подсчеты низких концентраций могут указывать на потенциальный эпизод контаминации и должны подвергаться расследованию. Такие эпизоды могут указывать на сбой системы фильтрации подачи воздуха в помещение, на сбой в работе оборудования, а также могут являться показателем ненадлежащих действий при настройке оборудования и рутинной эксплуатации. 9.16. Для зоны класса А мониторинг частиц должен осуществляться на протяжении всей длительности критической обработки, включая сборку оборудования. 9.17. Зона класса А должна подвергаться непрерывному мониторингу (по частицам ≥ 0,5 и ≥ 5 мкм) с соответствующим объемом образца (по меньшей мере, 28 л (1 фут3) в мин) для того чтобы охватить все возможные вмешательства, временные эпизоды или какое-либо ухудшение системы. Система должна периодически сопоставлять результат анализа каждой отдельной пробы с уровнями тревоги и пределами действия с частотой, которая дает возможность 109 идентифицировать любое потенциальное отклонение и реагировать на него своевременно. В случае превышения уровней тревоги должны инициироваться сигналы тревоги. Процедуры должны определять действия, которые должны предприниматься в качестве реакции на сигналы тревоги, включая рассмотрение необходимости проведения дополнительного микробиологического мониторинга. 9.18. Следует использовать аналогичную систему для зоны класса В, при этом частота отбора проб может быть снижена. Зона класса В должна подвергаться мониторингу с такой частотой и с таким объемом пробы, чтобы программа могла фиксировать любое повышение уровня контаминации и ухудшение системы. В случае превышения уровней тревоги должны срабатывать сигналы тревоги. 9.19.
При выборе системы мониторинга следует учитывать любой риск, связанный с материалами, используемыми в производственных операциях (например, материалами, в которых используются живые организмы, порошкообразными продуктами или радиофармацевтическими продуктами), которые могут стать причиной возникновения биологической, химической или радиационной опасности. 9.20. В случае присутствия контаминантов, обусловленных осуществляемыми процессами и способных нанести потенциальный вред счетчику частиц или стать причиной опасности (например, наличие живых микроорганизмов, порошкообразных продуктов и радиационной опасности), частота и применяемая стратегия должны обеспечить классификацию производственной среды до и после воздействия риска. Для обеспечения всестороннего мониторинга процесса необходимо рассмотреть возможность увеличения объема мониторинга жизнеспособных частиц. Кроме того, мониторинг должен осуществляться во время моделирования операций. Такие операции 110 должны осуществляться с соответствующей частотой. Подход должен быть определен в стратегии контроля контаминации. 9.21. Объем проб при мониторинге, отбираемых с использованием автоматизированных систем, как правило, зависит от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб не обязательно должен быть таким же как при классификации чистых помещений и устройств с чистым воздухом. Объемы проб при мониторинге должны быть обоснованы. Мониторинг производственной среды и персонала Жизнеспособные частицы 9.22. В производственной среде, в которой осуществляются асептические операции, микробиологический мониторинг, должен проводиться с частым использованием комбинации методов, таких как метод седиментации, волюметрический метод отбора воздуха, метод отбора проб с перчаток, одежды и поверхностей (например, метод смыва с использованием тампонов и метод контактных пластин). Используемый метод отбора проб должен быть обоснован в рамках стратегии контроля контаминации и не должен оказывать негативного влияния на воздушные потоки в зонах классов А и В. Мониторинг поверхностей чистых помещений и оборудования следует проводить в конце операции. 9.23. Мониторинг жизнеспособных частиц в чистых помещениях следует также проводить, когда не осуществляются обычные производственные операции (например, после дезинфекции, перед началом производства, при завершении серии и после периода остановки на техническое обслуживание), а также в связанных с ними помещениях, которые не используются, для возможности обнаружения 111 потенциальных случаев контаминации, способных негативно повлиять на мероприятия контроля в чистых помещениях. В случае инцидента могут использоваться дополнительные точки отбора проб для проверки эффективности корректирующего действия (например, очистки и дезинфекции). 9.24. Непрерывный мониторинг жизнеспособных частиц в зоне класса А (например, при использовании волюметрического или седиментационного метода отбора проб воздуха) должен осуществляться на протяжении всего критического процесса, включая сборку оборудования (асептической установки) и критический процесс. Аналогичный подход должен рассматриваться для чистых помещений класса В, исходя из риска воздействия на асептический процесс. Мониторинг жизнеспособных частиц должен осуществляться таким способом, который позволяет охватить все вмешательства, временные эпизоды или любое ухудшение системы, а также исключить любой риск, обусловленный вмешательствами при осуществлении действий при проведении мониторинга. 9.25.
Оценка рисков должна определять точки, тип и частоту мониторинга персонала на основании осуществляемых операций, а также близости к критическим зонам. Мониторинг должен включать в себя периодический отбор проб с персонала в ходе процесса. Отбор проб с персонала должен осуществляться таким способом, который не будет ставить под угрозу сам процесс. Следует уделить особое внимание мониторингу персонала, участвующего в критических вмешательствах (как минимум перчатки, однако может потребоваться мониторинг других участков одежды применительно к процессу), а также при каждом выходе из чистого помещения класса В (в отношении перчаток и одежды). Если после критических вмешательств проводится мониторинг 112 перчаток, верхняя пара перчаток должна меняться перед продолжением процесса. Если после осуществления критических вмешательств требуется проведение мониторинга одежды, необходимо ее сменить перед продолжением процесса в чистом помещении. 9.26. Должен проводиться микробиологический мониторинг персонала в зонах классов А и В. Если операции осуществляются вручную (например, асептическое приготовление или наполнение), то такой повышенный риск должен вести к усилению микробиологического мониторинга одежды, и быть обоснован в стратегии контроля контаминации. 9.27. В случаях, когда мониторинг на рутинной основе проводится производственным персоналом, такой мониторинг должен подвергаться систематическому наблюдению со стороны службы качества (с учетом пункта 8.19 настоящего приложения). 9.28. Производителям следует рассмотреть возможность внедрения соответствующих альтернативных систем мониторинга (например, систем с использованием быстрых методов), чтобы ускорить обнаружение проблем, связанных с микробной контаминацией, а также снизить риски для продукта. Такие быстрые и автоматизированные методы микробиологического мониторинга могут приниматься после того, как в ходе валидации была подтверждена их эквивалентность установленной методологии или превосходство над ней. 9.29. Методы отбора проб и оборудование, используемое для такого отбора, должны быть полностью понятными, в наличии должны быть процедуры для осуществления надлежащих операций и соответствующей интерпретации полученных результатов. В наличии должны быть данные в отношении эффективности восстановления для выбранных методов отбора проб. 113 9.30. Пределы действия в отношении контаминации жизнеспособными частицами представлены в таблице 6. Таблица 6 Максимальные пределы действия для контаминации жизнеспособными частицами Класс Образец воздуха, КОЕ/м3 Седиментационные чашки (диаметр – 90 мм), КОЕ/4 часа(а) Контактные пластины (диаметр – 55 мм), КОЕ на пластину(b) Отпечаток с перчаток (5 пальцев, с обеих рук), КОЕ на перчатку А отсутствие роста(c) В 10 5 5 5 С 100 50 25 – D 200 100 50 – (а) Седиментационные чашки должны подвергаться воздействию среды в течение всей продолжительности осуществляемых операций (включая настройку оборудования) и заменяться в соответствии с требованиями не позднее чем через 4 часа (время экспозиции должно основываться на валидации, включая исследования восстановления. Оно не должно оказывать негативного влияния на пригодность используемых сред). Для зон классов C и D время экспозиции (максимум 4 часа) и частота должны основываться на управлении рисками для качества. Отдельные седиментационные чашки могут подвергаться экспозиции менее 4 часов. (b) Пределы по контактным пластинам применяются к поверхностям оборудования, помещений и одежды в зонах классов А и В.
Рутинный мониторинг одежды обычно не требуется для зон классов С и D (в зависимости от функций таких помещений). (с) Необходимо отметить, что для зоны класса А наличие любого роста должно вести к проведению расследования. Примечание 1: Следует учитывать, что типы методик мониторинга, перечисленные в вышеуказанной таблице, являются примерами. Могут использоваться иные методики при условии того, что они удовлетворяют цели предоставления информации на протяжении всего критического процесса, когда продукт может подвергаться контаминации (например, при настройке асептической линии, при асептических процессах, наполнении и загрузке в сублимационную сушилку). Примечание 2: Применяются пределы, выраженные в КОЕ. Если используются иные или новые технологии, представляющие результаты в единицах, отличных от КОЕ, производитель должен предоставить научное обоснование используемых пределов и по возможности связать их с КОЕ. 9.31. Микроорганизмы, обнаруженные в зонах классов А и В, должны быть идентифицированы до уровня вида, и должно быть оценено потенциальное влияние таких микроорганизмов на качество продукта (для каждой затрагиваемой серии) и общее состояние контроля. Также 114 проводится идентификация микроорганизмов, обнаруженных в зонах классов С и D (например, когда превышены пределы действия или уровни тревоги) или после выделения микроорганизмов, способных указывать на потерю контроля, ухудшение чистоты, а также при выделении микроорганизмов, которыми трудно управлять (например, спорообразующие микроорганизмы или плесневые грибы). Идентификацию микроорганизмов необходимо проводить с достаточной частотой, соответствующей актуальным представлениям о типичной микрофлоре этих зон. Моделирование асептического процесса (наполнение средами) 9.32. Периодическая проверка эффективности имеющихся мероприятий контроля для процесса асептической обработки должна включать в себя проведение испытания с имитацией процесса с использованием стерильной питательной среды и (или) стерильного питательного заменителя взамен продукта. Имитация асептического процесса не должна рассматриваться в качестве первостепенного средства валидации асептического процесса или аспектов асептического процесса. Эффективность асептического процесса должна определяться посредством дизайна процесса, соблюдения требований фармацевтической системы качества и мероприятий технологического контроля, обучением персонала и оценкой данных мониторинга. Выбор соответствующей питательной среды и (или) заменителя должен основываться на способности среды и (или) заменителя имитировать физические характеристики продукта, оцененные по возможности формирования рисков для стерильности продукта в ходе асептического процесса. Если стадии обработки могут оказывать косвенное влияние на 115 жизнеспособность любого заносимого микробиологического контаминанта (например, для произведенных асептических путем мягких форм, порошков, твердых материалов, микросфер, липосом или других составов, когда продукт подвергается охлаждению, нагреванию или лиофилизация), должны разрабатываться альтернативные процедуры, как можно полнее имитирующие осуществляемые операции. Если в качестве компонента имитации процесса используются материалы- заменители (например, буферы), они не должны ингибировать рост любого потенциального контаминанта. 9.33. Моделирование процесса должно как можно точнее имитировать процесс рутинного асептического производства и включать в себя все критические производственные стадии, в частности: i.
для проведения имитации процесса необходимо оценить все асептические операции, осуществляемые после циклов стерилизации и деконтаминации материалов, используемых в процессе, до момента герметичного закрывания контейнера; ii. для нефильтруемых составов должна проводиться оценка любых дополнительных асептических стадий; iii. если асептический процесс осуществляется в атмосфере инертного газа, он должен заменяться воздухом в ходе имитации процесса (при условии отсутствия необходимости имитации анаэробных условий); iv. для процессов, требующих добавления стерильных порошков, должен использоваться приемлемый материал-заменитель в контейнерах, идентичных контейнерам, которые используются в оцениваемом процессе; v. следует избегать раздельной имитации единичных операций (например, процессов, связанных с сушкой, смешиванием, размолом или 116 разделением стерильного порошка). Любое использование отдельных имитаций должно быть обосновано, оформлено документально и обеспечивать, чтобы совокупность отдельных имитаций охватывала весь процесс в целом; vi. процедура имитации процесса для лиофилизированных продуктов должна представлять всю цепочку асептических операций, включая наполнение, перемещение, загрузку, репрезентативную продолжительность выдержки камеры, выгрузку и герметичное закрывание при определенных, документально оформленных и обоснованных условиях, представляющих собой рабочие параметры по принципу наихудшего случая; vii. имитация процесса лиофилизации должна воспроизводить все аспекты процесса, за исключением негативно влияющих на жизнеспособность или восстановление контаминантов (например, следует избегать выкипания или фактической заморозки раствора). Факторы, требующие рассмотрения при определении дизайна имитации асептического процесса, включают в себя (где применимо): использование воздуха для компенсации вакуума (вместо азота или других технологических газов); воспроизведение максимального интервала между стерилизацией лиофилизатора и его использованием; воспроизведение максимального периода времени между фильтрацией и лиофилизацией; количественные аспекты ситуаций наихудшего случая (например, загрузка наибольшего количества лотков, воспроизведение наибольшей продолжительности загрузки, когда камера остается открытой по отношению к производственной среде). 117 9.34. Имитация асептического процесса должна учитывать различные известные асептические манипуляции и вмешательства, возникающие во время производства, и ситуации наихудшего случая. Имитация асептического процесса должна учитывать следующее: i. неотъемлемые и корректирующие вмешательства, являющиеся репрезентативными в отношении рутинного процесса, должны осуществляться таким же образом и с такой же частотой, как во время рутинного асептического процесса; ii. включение вмешательств и частота вмешательств при имитации процесса должны основываться на оцененных рисках для стерильности продукта. 9.35. Имитация асептического процесса не должна использоваться для обоснования действий, несущих риски контаминации. 9.36. При разработке плана проведения имитации асептического процесса необходимо рассмотреть следующие аспекты: i. определение условий наихудшего случая, охватывающих соответствующие переменные (например, размер контейнеров и скорость линии), а также их влияние на процесс. Результат оценки должен обосновывать выбранные переменные; ii. определение репрезентативных размеров комбинаций систем укупорки, используемых для валидации.
Подход брекетинга или матричный подход могут рассматриваться для валидации одной и той же конфигурации системы укупорки для разных продуктов, если эквивалентность процесса научно обоснована; iii. максимально допустимые периоды времени хранения для стерильного продукта и оборудования, подвергающихся воздействию производственной среды в ходе асептического процесса; 118 iv. объем наполнения контейнера, который должен быть достаточным для обеспечения контакта среды со всеми поверхностями оборудования и компонентов, способными стать причиной непосредственной контаминации стерильного продукта. Используемый объем наполнения должен предоставлять достаточное место над поверхностью продукта для поддержания потенциального роста микроорганизмов и обеспечивать возможность обнаружения помутнения в процессе проверки; v. требование о замене инертного газа, используемого в ходе рутинного асептического процесса воздухом (если только не требуется имитация в анаэробных условиях). В таких случаях следует рассматривать вопрос о включении периодических имитаций в анаэробных условиях в качестве компонента общей валидационной стратегии (согласно подпункту iii пункта 9.33 настоящего приложения). vi. выбранная питательная среда должна быть способна поддерживать рост определенной группы контрольных микроорганизмов, как описано в соответствующей фармакопее, а также рост репрезентативных локальных изолятов; vii. метод обнаружения микробной контаминации должен иметь научное обоснование для обеспечения возможности достоверного обнаружения любой контаминации; viii. имитация процесса должна иметь соответствующую продолжительность, достаточную для того, чтобы проверить сам процесс, операторов, осуществляющих вмешательства, переход со одной смены на другую смену, а также способность производственной среды обеспечивать необходимые условия для производства стерильного продукта; 119 ix. если производство осуществляется в несколько смен или предусмотрены длительные или ночные смены, то имитация асептического процесса должна быть разработана таким образом, чтобы охватывать специфические факторы, связанные с такими сменами и оцененные с точки зрения рисков для стерильности продукта (например, максимальная длительность нахождения оператора в чистом помещении); x. имитация обычных остановок асептического процесса (например, при переходе с одной смены на другую смену, пополнении емкостей подачи, вводе дополнительного оборудования в процесс); xi. обеспечение проведения мониторинга производственной среды в соответствии с требованиями, определенными для рутинного производства, а также на протяжении всей продолжительности имитации процесса; xii. в случае производства по принципу кампаний (например, при использовании барьерных технологий или производство стерильных активных фармацевтических субстанций) при разработке и выполнении имитации асептического процесса необходимо учитывать моделирование рисков, связанных с началом и концом кампании, и демонстрировать отсутствие каких-либо рисков, обусловленных продолжительностью кампании. xiii. проведение имитации асептического процесса в конце производства или кампании может быть использовано в качестве дополнительной гарантии или для целей проведения расследования. Такое использование должно обосновываться в стратегии контроля контаминации и не должно заменять рутинной имитации асептического процесса. В случае такого использования необходимо подтвердить, что 120 любые остатки продукта не оказывают негативного влияния на выявление любой потенциальной микробной контаминации. 9.37.
Для стерильных активных фармацевтических субстанций размер серии должен быть достаточно большим, чтобы представлять рутинные операции, имитировать вмешательства при наихудшем случае и охватывать все поверхности, которые могут вступать в контакт со стерильным продуктом. Кроме того, все материалы, используемые для имитации (заменители или питательные среды), должны подвергаться микробиологической оценке. Материалы для имитации должны быть достаточными для оценки имитируемого процесса и не должны формировать угроз для выявления микроорганизмов. 9.38. Имитация асептического процесса должна проводиться как часть первоначальной валидации с использованием по меньшей мере трех последовательных успешных имитаций процесса, охватывающих все рабочие смены, в ходе которых может осуществляться асептический процесс. Также имитация асептического процесса должна проводиться после внесения каких-либо существенных изменений в рабочие практики выполнения операций, помещения, инженерные системы или оборудование (например, изменение систем отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), оборудования, изменение процесса, изменение количества смен и количества персонала, отключение основных мощностей). Как правило, имитация асептического процесса (периодическая ревалидация) должна проводиться дважды в год (приблизительно каждые 6 месяцев) для каждого асептического процесса, каждой линии розлива и каждой рабочей смены. Ежегодно каждый оператор должен принять участие по меньшей мере в одной успешной имитации асептического процесса. Необходимо рассматривать вопрос о проведении имитации 121 асептического процесса после производства последней серии продукта перед прекращением (остановкой) работы, перед длительными периодами простоя или перед выводом линии из эксплуатации или ее перемещением. 9.39. В случае осуществления операций вручную (например, операций асептического приготовления или наполнения) каждый тип контейнера, каждая система упаковки (укупорки), а также каждая линия оборудования с каждым оператором, участвующим по меньшей мере в трех последовательных успешных имитациях асептического процесса, должны подвергаться первоначальной валидации и проходить ревалидацию с имитацией асептического процесса каждые 6 месяцев для каждого оператора. Размер серии, используемый для имитации асептического процесса, должен имитировать размер серии, используемый при рутинном процессе асептического производства. 9.40. Количество единиц контейнеров, подлежащих обработке (наполнению) при проведении испытаний с имитацией асептического процесса, должно быть достаточным для эффективной имитации всех операций, являющихся репрезентативными для процесса асептического производства. Обоснование количества подлежащих наполнению единиц контейнеров должно четко фиксироваться в стратегии контроля контаминации. Обычно осуществляется наполнение как минимум от 5 000 до 10 000 единиц. Для небольших серий (например, в которых менее 5 000 единиц) количество контейнеров для имитации асептического процесса должно быть по меньшей мере равно размеру промышленной серии. 9.41. Наполненные в ходе имитации асептического процесса единицы контейнеров должны подвергаться встряхиванию, вращению или переворачиванию перед их помещением на инкубирование для 122 обеспечения контакта среды со всеми внутренними поверхностями контейнера. Все целостные единицы, полученные в результате испытания с имитацией процесса, должны подвергаться инкубированию и оценке, включая единицы с косметическими дефектами или единицы, которые подверглись неразрушающему внутрипроизводственному контролю.
Если единицы отбраковываются в ходе имитации процесса и не подвергаются инкубированию, то они должны быть сопоставимы с единицами, отбраковываемыми при рутинном процессе наполнения, только в том случае, если производственными процедурами четко определено, что такие единицы должны отбраковываться при схожих обстоятельствах (тип вмешательства, расположение на линии, определенное количество извлекаемых единиц). В процессе вмешательства при осуществлении наполнения средами ни при каких условиях не должно отбраковываться количество единиц, превышающее количество, которое будет отбраковываться в ходе производства. Примерами могут являться единицы, которые обычно отбраковываются после процесса асептической настройки или определенного вмешательства в ходе рутинного производства. Для полного понимания процесса и оценки рисков контаминации в процессе асептической настройки или обязательных очисток линии, такие единицы будут, как правило, инкубироваться отдельно и необязательно будут включаться в критерии приемлемости для имитации асептического процесса. 9.42. Если процессы включают в себя материалы, которые контактируют с поверхностями, контактирующими с продуктом, но затем их удаляют в ходе процесса (например, промывки продуктом), удаляемый материал должен имитироваться питательной средой и инкубироваться в рамках имитации асептического процесса (если только 123 четко не продемонстрировано, что такой процесс формирования отходов не влияет на стерильность продукта). 9.43. Наполненные при имитации асептического процесса единицы должны инкубироваться в прозрачном контейнере для обеспечения визуального обнаружения роста микроорганизмов. Если контейнеры с продуктом не являются прозрачными (например, изготовлены из стекла янтарного цвета, из непрозрачного пластика), они могут быть заменены прозрачными контейнерами аналогичной конфигурации для облегчения процесса обнаружения контаминации. Если отсутствует возможность замены прозрачным контейнером аналогичной конфигурации, то необходимо разработать подходящий метод для обнаружения роста микроорганизмов и провести валидацию такого метода. Микроорганизмы, выделенные из контаминированных единиц, должны идентифицироваться до вида (если это является практически возможным) для помощи в определении вероятного источника контаминации. 9.44. Наполненные при имитации асептического процесса единицы должны подвергаться инкубированию без какой-либо необоснованной задержки с целью достижения максимально возможной степени выявления потенциальной контаминации. Выбор условий инкубирования и его продолжительности должен быть научно обоснованным и валидированным для обеспечения соответствующего уровня чувствительности обнаружения микробной контаминации. 9.45. После завершения инкубирования: i. наполненные при имитации асептического процесса единицы должны проверяться персоналом, прошедшим соответствующее обучение и имеющим соответствующую квалификацию в части процедур обнаружения микробной контаминации. Проверка должна 124 проводиться в условиях, позволяющих идентифицировать любую микробную контаминацию; ii. образцы наполненных единиц должны инкубироваться с положительным контролем, полученным методом инокуляции с соответствующими видами контрольных микроорганизмов и репрезентативными локальными изолятами. 9.46. Целью моделирования асептического процесса должно быть отсутствие роста («нулевой рост»). При наличии любой контаминированной единицы имитация асептического процесса признается неуспешной, и предпринимаются следующие действия: i.
проведение расследования для определения наиболее вероятной корневой причины (причин); ii. определение и реализация соответствующих корректирующих мероприятий; iii. проведение достаточного количества повторных последовательных успешных имитаций асептического процесса (обычно минимум три) для демонстрации того, что процесс вернулся в состояние контроля; iv. незамедлительный обзор всех соответствующих записей в отношении асептического процесса с момента последней успешной имитации асептического процесса: a) результаты обзора должны включать оценку рисков потенциальных нарушений стерильности для серий, произведенных с момента последней успешной имитации асептического процесса; b) все прочие серии, не выпущенные на рынок, должны быть включены в область расследования. Результаты расследования необходимо рассматривать при принятии любого решения в отношении статуса выпуска этих серий; 125 v. все продукты, которые были произведены на линии вслед за неудачной имитацией асептического процесса, должны помещаться в карантин до тех пор, пока проблема с возникшим сбоем при имитации асептического процесса не будет успешна решена; vi. если расследование указывает на то, что сбой обусловлен действиями оператора, то должны быть предприняты действия по ограничению проведения работ таким оператором до тех пор, пока он не пройдет процессы повторного обучения и повторной квалификации; vii. производство должно быть возобновлено только после успешного завершения ревалидации. 9.47. Все циклы имитации асептического процесса должны быть оформлены документально в полном объеме и включать в себя сверку количества обработанных единиц (например, наполненных единиц, единиц, подвергшихся инкубированию и не подвергшихся инкубированию). Обоснование в отношении наполненных и не подвергшихся инкубированию единиц должно быть включено в документацию. Все вмешательства, осуществляемые при имитации асептического процесса, должны регистрироваться (включая время начала и завершения каждого вмешательства и идентификацию осуществившего такое вмешательство лица). Все данные микробиологического мониторинга и другие данные о тестировании должны включаться в досье на серию в рамках имитации асептического процесса. 9.48. Цикл имитации асептического процесса может быть прерван только в тех обстоятельствах, при которых письменные процедуры требуют аналогичного обращения с коммерческими (промышленными) сериями. В таких случаях необходимо документально оформлять соответствующее расследование. 126 9.49. Асептический процесс должен подвергаться повторной первоначальной валидации в следующих случаях: i. асептический процесс не проводился в течение длительного периода времени; ii. изменений в процессе, оборудовании, процедурах или производственной среде, которые способны повлиять на асептический процесс, а также добавления в процесс новых контейнеров для продуктов или новых комбинаций систем упаковки (укупорки). 10. Контроль качества 10.1. В наличии должен быть персонал, прошедший соответствующее обучение и обладающий соответствующим опытом в области микробиологии и обеспечения стерильности, а также обладающий знаниями в отношении процессов, поддерживающих дизайн производственных операций, режимов мониторинга производственной среды, а также любых расследований для оценки влияния событий, связанных с микробиологическими аспектами, на безопасность стерильного продукта. 10.2.
Спецификации на исходные материалы, компоненты и продукты должны включать в себя требования в отношении пределов по содержанию микроорганизмов, частиц и эндотоксинов (пирогенов), в случае если необходимость этого была подтверждена посредством мониторинга и (или) стратегии контроля контаминации. 10.3. Количественный анализ бионагрузки должен проводиться для каждой серии продуктов, наполненных асептическим путем, и продуктов, подвергающихся финишной стерилизации. Результаты указанного анализа должны рассматриваться при финальной оценке серии. Должны быть определены пределы по бионагрузке 127 непосредственно перед последним фильтром стерилизующего класса или перед процессом финишной стерилизации, которые должны быть соотнесены с эффективностью используемого метода. Отбираемые образцы должны быть репрезентативными для сценария наихудшего случая (например, после окончания времени хранения). В тех случаях, когда параметры избыточной обработки определены для продуктов, подвергающихся финишной стерилизации, мониторинг бионагрузки должен осуществляться с соответствующими запланированными интервалами. 10.4. Для продуктов, зарегистрированных для выпуска по параметрам, должна быть разработана вспомогательная программа мониторинга бионагрузки до стерилизации (для наполненных продуктов до начала цикла стерилизации), а количественный анализ бионагрузки должен проводиться для каждой серии. Точки отбора проб наполненных единиц до стерилизации должны основываться на сценарии наихудшего случая и являться репрезентативными для серии. Любые микроорганизмы, обнаруживаемые при контроле бионагрузки, необходимо идентифицировать, и определять их влияние на эффективность процесса стерилизации. Должен осуществляться мониторинг концентрации эндотоксинов (пирогенов) (если применимо). 10.5. Контроль стерильности готового продукта должен рассматриваться лишь в качестве заключительного этапа в рамках критических контрольных мероприятий, посредством которых обеспечивается стерильность. Он не может использоваться для гарантии стерильности продукта, который не соответствует своим проектным параметрам, а также процедурным или валидационным параметрам. Испытание стерильности должно подвергаться валидации в отношении рассматриваемого продукта. 128 10.6. Контроль стерильности должен проводиться в асептических условиях. Образцы, отбираемые для проверки стерильности, должны быть репрезентативными для всей серии, в частности, они должны включать в себя образцы, отобранные из тех частей серии, которые подвержены наибольшим рискам контаминации, например: i. для продуктов, наполнение которых осуществляется асептическим путем, образцы должны включать в себя контейнеры, наполненные в начале и в конце серии. Отбор дополнительных образцов (например, после критических вмешательств) должен рассматриваться на основании рисков; ii. для продуктов, которые подверглись термической стерилизации в своей финальной первичной упаковке, отбираемые образцы должны быть репрезентативными для точек наихудшего случая (например, потенциально самые холодные или самые медленно нагреваемые точки каждой загрузки); iii. для продуктов, подвергающихся лиофилизации, образцы отбираются из разных загрузок для лиофилизации. Если процесс производства приводит к получению подсерий (например, для продуктов, подвергающихся финишной стерилизации), то образцы для проверки стерильности должны отбираться из каждой подсерии, а контроль стерильности должен проводиться для каждой подсерии.
Также следует рассмотреть вопрос о проведении отдельного тестирования по другим видам испытаний, осуществляемым в отношении готового продукта. 10.7. Для некоторых продуктов может быть невозможным получение результата проверки стерильности до их выпуска, поскольку срок годности продукта является слишком коротким для возможности завершения контроля стерильности. В таких случаях внимание 129 необходимо уделять рассмотрению аспектов в отношении дизайна процесса и проведения дополнительного мониторинга и (или) использования альтернативных методик контроля для снижения установленных рисков. Такие аспекты должны оцениваться и оформляться документально. 10.8. Любой процесс (например, с использованием паров перекиси водорода или ультрафиолетового облучения), используемый для деконтаминации внешних поверхностей образцов, применяемых для контроля стерильности, перед проведением контроля не должен оказывать негативное влияние на чувствительность используемого метода контроля или на достоверность образца. 10.9. Питательные среды, используемые для контроля продуктов, должны проходить контроль качества в соответствии с соответствующей фармакопеей перед использованием таких сред. Питательные среды, используемые для мониторинга производственной среды и имитации асептического процесса, должны проверяться на ростовые свойства перед их использованием с помощью научно обоснованной и установленной группы тест-штаммов микроорганизмов, включая репрезентативные локальные изоляты. Контроль качества питательных сред, как правило, должен проводиться их конечным пользователем. Использование результатов стороннего контроля или контроля, осуществляемого поставщиком, должно быть обосновано, а условия транспортировки и отгрузки таких питательных сред тщательно проанализированы. 10.10. Данные мониторинга производственной среды и данные по трендам, полученные для классифицированных зон, должны анализироваться в рамках процесса сертификации или выпуска серий продукции. В наличии должна быть письменная процедура, которая 130 описывает действия, предпринимаемые в случае, если результаты мониторинга производственной среды выходят за пределы трендов или превышают установленные пределы. Для продуктов с коротким сроком годности данные о мониторинге среды на момент производства могут быть недоступны. В таких случаях проверка соответствия должна включать в себя анализ самых последних имеющихся в наличии данных. Производители таких продуктов должны рассматривать вопрос об использовании быстрых (альтернативных) методик. 10.11. Если для общих производственных целей используются быстрые и автоматизированные микробиологические методики, то они должны подвергаться валидации применительно к рассматриваемому продукту (продуктам) или процессам.
Определения Для целей настоящего приложения используются понятия, которые означают следующее: «асептика» (asepsis) – контролируемое состояние, достигаемое посредством использования зоны для проведения асептических операций и осуществления операций таким способом, который препятствует микробиологической контаминации стерильного продукта, подвергающегося воздействию; «асептическая подготовка (асептический процесс)» (aseptic preparation (processing)) – обращение со стерильным продуктом, контейнерами и (или) устройствами в контролируемой производственной среде, в которой подача воздуха, материалы и персонал контролируются для предотвращения контаминации микроорганизмами, эндотоксинами (пирогенами) и частицами; 131 «барьер» (barrier) – физическая перегородка, которая дает возможность защиты зоны асептического процесса (обычно класс А) посредством ее отделения от фоновой среды. Такие системы обычно используют частично или полностью барьерные технологии (например, барьерные системы ограниченного доступа (RABS) или изоляторы); «барьерная система ограниченного доступа» (restricted access barrier system (RABS)) – система, обеспечивающая закрытую, но не полностью герметичную среду, соответствующую определенным условиям качества воздуха (для асептических процессов – класс А) и имеющая корпус с жесткими стенками и встроенные перчаточные порты для отделения ее внутренней части от окружающей среды чистых помещений. Внутренние поверхности RABS подвергаются дезинфекции и деконтаминации с использованием спороцидного средства. Операторы используют перчатки, полукостюмы, системы (порты) быстрой передачи (RTP) и другие встроенные передаточные устройства для выполнения манипуляций или транспортировки материалов внутрь RABS. В зависимости от конструкции RABS двери открываются редко или при строго определенных условиях; «биологический индикатор (БИ)» (biological indicators (BI)) – популяция микроорганизмов, иннокулированных в подходящую среду (например, раствор, контейнер или крышка), размещаемая внутри стерилизатора или загрузки (или в определенных точках в помещении) для определения эффективности цикла стерилизации или дезинфекции для физического или химического процесса. Провокационный микроорганизм выбирается и валидируется на основании его резистентности к указанному процессу. Качество биологического индикатора определяется величиной D, количеством микроорганизмов и чистотой поступающей серии; 132 «биологическое обеззараживание (биодеконтаминация)» (bio- decontamination) – процесс, который устраняет жизнеспособную бионагрузку с помощью химических агентов, способных инактивировать споры микроорганизмов; «бионагрузка» (bioburden) – общее количество микроорганизмов, связанное с определенным источником (например, с персоналом, производственной средой (воздухом и поверхностями), оборудованием, исходным сырьем (включая воду), материалами или готовой продукцией; «величина D» (D-value) – значение параметра стерилизации (продолжительность или поглощенная доза), обеспечивающее снижение числа жизнеспособных микроорганизмов до 10 % от их исходного числа; «величина Z» (Z-value) – разница температур, которая приводит к 10-кратному изменению величины D для биологических индикаторов; «воздушный шлюз» (airlock) – ограниченное пространство с дверьми с взаимной блокировкой, которое сконструировано для поддержания контроля давления воздуха между смежными помещениями (как правило, с разными классами чистоты).
Назначение воздушного шлюза состоит в том, чтобы исключить попадание механических частиц и микроорганизмов из менее контролируемой зоны; «время выравнивания» (equilibration time) – период, который проходит между достижением температуры стерилизации в контрольной точке измерения и достижением температуры стерилизации во всех точках внутри загрузки; «вывод из эксплуатации» (decommission) – когда процесс, оборудование или чистое помещение закрыты и никогда не будут использоваться; 133 «выдувание – наполнение – запаивание» (blow-fill-seal (BFS)) – технология, при которой контейнеры формуются из термопластичного гранулята, наполняются продуктом, а затем запаиваются в ходе непрерывной, единой, автоматизированной операции. Двумя наиболее широко используемыми типами машин с технологией BFS являются машины челночного типа (Shuttle type) с нарезкой заготовок для выдувания (Parison cut) и машины роторного типа (Rotary type) с квазинепрерывным режимом формовки, наполнения продуктом и герметизации закрытой заготовки (Closed Parison); «выщелачиваемые вещества» (leachables) – химические соединения, которые попадают в продукт с поверхностей технологического оборудования, контактирующих с продуктом, или с поверхностей контейнеров при обычных условиях использования и (или) хранения; «дезинфекция» (disinfection) – процесс, посредством которого достигается снижение количества микроорганизмов с помощью необратимого действия на их структуру или метаболизм до уровня, обоснованного в качестве приемлемого для определенной цели; «деконтаминация» (decontamination) – общий процесс удаления или снижения количества любых контаминантов (химических веществ, отходов, остатков или микроорганизмов) из зоны, с объекта или персонала. Метод, используемый для деконтаминации (например, очистка, дезинфекция, стерилизация), должен выбираться и валидироваться для достижения уровня чистоты, приемлемого для предполагаемого использования объекта, подвергающегося деконтаминации; 134 «депирогенизация» (depyrogenation) – процесс, разработанный для удаления или инактивации пирогенного материала (например, эндотоксинов) до определенного минимального количества; «заготовка для выдувания» (parison) – «трубка» из полимера, которая экструдируется машиной с технологией «выдувание – наполнение – запаивание» (BFS) и из которой формируются контейнеры; «закрытая система» (closed system) – система, в которой стерильный продукт не подвергается воздействию окружающей среды. Например, это может достигаться посредством использования емкостей для нерасфасованных продуктов (например, резервуаров или мешков), которые соединяются друг с другом в систему посредством трубопроводов или трубок, затем такая система стерилизуется после завершения всех соединений. Примерами таких систем могут быть следующие (но не ограничиваются этим): многоразовые системы большого объема (например, системы, которые используются в производстве активных субстанций) или одноразовые системы с использованием пакетов или коллекторов (например, системы, которые используются в производстве биологических продуктов). Закрытые системы не открываются до завершения операции.
В настоящем приложении под закрытыми системами не подразумеваются такие системы, как барьерные системы ограниченного доступа (RABS) или изоляторы; «избыточная стерилизация (метод избыточной обработки)» (overkill sterilisation) – процесс, достаточный для достижения по меньшей мере 12 log10 снижения количества микроорганизмов с минимальной величиной D в 1 минуту; «изокинетическая головка для отбора проб» (isokinetic sampling head) – специальный наконечник для отбора проб, разработанный для 135 того, чтобы как можно меньше нарушать воздушный поток и захватывать те же частицы через наконечник, что и в случае, если бы наконечник не размещался в этой зоне, то есть обеспечивал такие условия отбора проб, при которых средняя скорость воздуха, поступающего на входное отверстие наконечника для отбора проб, была приблизительно та же самая (± 20 %), что и средняя скорость воздушного потока в данной локации (месте); «изолятор» (isolator) – закрытая единица оборудования, которая способна подвергаться воспроизводимой биологической деконтаминации внутренних поверхностей, с внутренней рабочей зоной, соответствующей условиям класса А, и которая обеспечивает безопасную, постоянную изоляцию своих внутренних поверхностей от воздействия внешней среды (например, от воздействия воздуха в чистом помещении или персонала). Существуют два основных типа изоляторов: i. закрытые изоляторные системы исключают возможность контаминации извне внутренней поверхности изолятора посредством осуществления передачи материалов через асептические соединения со вспомогательным оборудованием, а не через передаточные порты, сопряженные с окружающей средой. Закрытые системы остаются герметичными на протяжении всей операции; ii. открытые изоляторные системы разработаны для обеспечения возможности непрерывной или полунепрерывной подачи и (или) удаления материалов в процессе осуществления операций через один или несколько портов. Порты технически спроектированы (например, с использованием избыточного давления) таким образом, чтобы исключить проникновение внешних контаминантов внутрь изолятора; «испытание целостности фильтра» (filter integrity test) – испытание, подтверждающее, что фильтр, предназначенный для продуктов, газов 136 или систем отопления, вентиляции и кондиционирования (HVAC) сохраняет свои удерживающие свойства и не поврежден при обращении с ними, установке или эксплуатации; «исходные материалы» (raw material) – любой компонент, предназначенный для использования в производстве стерильного продукта, включая те компоненты, которые могут отсутствовать в готовом лекарственном средстве; «квалификация процедуры переодевания» (gowning qualification) – программа, определяющая (как первоначально, так и периодически) способность работника правильно надевать полный комплект стерильной одежды; «квалификация чистых помещений» (cleanroom qualification) – метод оценки степени соответствия чистого помещения или оборудования, генерирующего чистый воздух, предполагаемому его использованию; «классификация чистых помещений» (cleanroom classification) – метод оценки уровня чистоты воздуха согласно спецификации для чистого помещения или оборудования, генерирующего чистый воздух, посредством измерения концентрации нежизнеспособных частиц, содержащихся в воздухе; «классифицированная зона» (classified area) – зона, включающая в себя несколько чистых помещений; «колониеобразующая единица» (КОЕ) (colony Forming Unit (CFU)) – микробиологический термин, который описывает отдельную обнаруживаемую колонию, происходящую из одного или нескольких микроорганизмов.
Колониеобразующие единицы обычно выражаются как КОЕ/мл – для жидких образцов, КОЕ/м3 – для образцов воздуха и 137 КОЕ/образец – для образцов, собранных на твердой среде (седиментационных чашках или контактных пластинах); «конечная термическая обработка после окончания процесса асептического производства» (post-aseptic processing terminal heat treatment) – финишный влажно-тепловой процесс, применяемый после асептического производства, который, как было продемонстрировано, гарантирует уровень обеспечения стерильности (SAL) ≤ 10-6, но при котором не выполняются требования стерилизации паром (например, F0 ≥ 8 минут). Конечная термическая обработка также применима для уничтожения вирусов, которые не могут быть удалены с помощью фильтрации; «контаминация» (contamination) – нежелательное попадание примесей микробиологической природы (количество и тип микроорганизмов, пирогенов) или посторонних механических частиц в исходное сырье, промежуточный продукт, активную фармацевтическую субстанцию или лекарственный продукт в процессе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортировки, способное негативным образом повлиять на качество продукта; «корректирующее вмешательство» (corrective intervention) – вмешательство, осуществляемое с целью коррекции или регулировки асептического процесса, во время его осуществления. Такие вмешательства могут не возникать с одной и той же частотой в ходе рутинного асептического процесса (например, устранение застревания компонентов, устранение протечек, настройка датчиков и замена компонентов оборудования); «критическая зона» (critical zone) – локация (место) в пределах зоны асептического процесса, в которой продукт и критические поверхности подвергаются воздействию производственной среды; 138 «критические поверхности» (critical surfaces) – поверхности, которые могут вступать в непосредственный контакт со стерильным продуктом или его контейнерами или материалами укупорки или оказывать прямое влияние на такой продукт или его контейнеры и материалы укупорки. Критические поверхности могут быть заявлены как стерильные до начала производственных операций, а их стерильность поддерживается на всем протяжении производственного процесса; «критическое вмешательство» (critical intervention) – вмешательство (корректирующее или неотъемлемое) в критическую зону; «лиофилизация» (lyophilization) – физико-химический процесс сушки, разработанный для удаления с помощью сублимации растворителей из водных и неводных систем для достижения в первую очередь стабильности продукта или материала. Лиофилизация является синонимом термина «сублимационная сушка»; «локальные изоляты» (local isolates) – соответствующие репрезентативные микроорганизмы на производственной площадке, которые часто выявляют при осуществлении мониторинга производственной среды внутри классифицированных зон, в особенности внутри зон классов А и В, мониторинга персонала или при получении положительных результатов испытания на стерильность; «мертвая зона (застойная зона)» (dead leg) – участок трубопровода без циркуляции (в котором жидкость остается в статическом состоянии), длина которого в 3 раза превышает внутренний диаметр трубопровода; «моделирование асептических процессов» (aseptic process simulation (APS)) – имитация всех асептических процессов с целью подтверждения, что рутинный процесс обеспечивает стерильность продукта.
Включает в себя все асептические операции, связанные со 139 стандартным производством, например, сборку оборудования, приготовление, розлив, лиофильную сушку (лиофилизацию) и процессы запаивания (при необходимости); «наихудший случай» (worst case) – совокупность условий, охватывающих технологические пределы и обстоятельства, включая те, которые имеются в стандартных операционных процедурах, представляющих наибольшую вероятность сбоя процесса или продукта (при сравнении с идеальными условиями). Такие условия могут стать причиной сбоя процесса или продукта, но необязательно к этому приводят; «неотъемлемые вмешательства» (inherent interventions) – вмешательство, являющееся неотъемлемой частью асептического процесса и необходимое для настройки рутинной операции и (или) мониторинга (например, асептическая сборка, подача контейнеров, отбор проб для мониторинга производственной среды). Неотъемлемые вмешательства необходимы для осуществления асептического процесса в соответствии с процедурой или рабочей инструкцией; «НЕРА фильтр» (HEPA filter) – высокоэффективный воздушный фильтр, обладающий эффективностью удерживания частиц, которая определена в соответствии с применимым международным стандартом; «однонаправленный воздушный поток» (unidirectional airflow) – воздушный поток, движущийся в одном направлении устойчивым и равномерным образом и имеющий достаточную скорость для воспроизводимого выдувания частиц из зон критической обработки или тестирования; «одноразовые системы», (single use systems (SUS)) – системы, в которых компоненты, контактирующие с продуктом, используются только один раз для замены оборудования многоразового использования 140 (например, передаточные линии из нержавеющей стали или контейнеры для нерасфасованных продуктов). Одноразовые системы, описанные в настоящем приложении, – это системы, используемые в процессах производства стерильных продуктов и обычно изготавливаемые из одноразовых компонентов (например, пакеты, фильтры, трубки, соединители, емкости для хранения и датчики); «оператор» (operator) – любое лицо, принимающее участие в операции технологического процесса, включая настройку линии, наполнение, обслуживание, или иной персонал, связанный с производственной деятельностью; «очистка» (cleaning) – процесс удаления контаминантов (загрязнений) (например, остатков продукта и остатков дезинфицирующего средства); «пациент» (patient) – человек, включая субъектов клинического исследования, или животное; «первичный воздух» (first Air) – профильтрованный воздух, который до контакта с незащищенным продуктом и поверхностями, контактирующими с продуктом, не подвергался воздействию со стороны разных факторов производственной среды (например, со стороны операторов), способных стать причиной дополнительной контаминации воздуха до того момента, как он достигнет критической зоны; «передаточное окно (передаточный люк)» (pass-through hatch) – разновидность воздушного шлюза, как правило меньшего размера; «пироген» (pyrogen) – вещество, вызывающее лихорадочную реакцию у пациентов, получающих инъекции; «подача воздуха класса А» (grade A air supply) – производство воздуха, пропускаемого через фильтр, квалифицированный в качестве фильтра производящего воздух класса А по качеству в отношении всех 141 частиц, при котором не требуется осуществлять непрерывный мониторинг всех частиц в воздухе или проверять установленные пределы по мониторингу жизнеспособных частиц в воздухе чистотой класса А.
В частности, используется для защиты полностью укупоренных пробкой флаконов, но не обжатых колпачками; «предел действия» (action limit) – установленная релевантная величина (например, пределы по содержанию микроорганизмов или частиц в воздухе), в случае превышения которой должны быть инициированы соответствующее расследование и корректирующие действия на основе результатов этого расследования; «производство по принципу кампаний» (campaign manufacture) – последовательное производство серий (партий) одного и того же продукта в течение определенного периода времени со строгим соблюдением установленных и валидированных мер контроля; «ручные асептические процессы» (manual aseptic processing) – асептический процесс, при котором оператор вручную осуществляет приготовление, наполнение, размещение и (или) укупоривание открытого контейнера со стерильным продуктом; «система (порт) быстрой передачи» (rapid transfer system/port (RTP)) – система, используемая для переноса предметов в барьерную систему ограниченного доступа (RABS) или изоляторы и сводящая к минимуму риск для критической зоны (например, контейнер для быстрой передачи с альфа-бета портом); «система водоподготовки» (water system) – система для производства, хранения и распределения воды, как правило, соответствующей фармакопейным требованиям (например, вода очищенная или вода для инъекций); 142 «спороцидное средство» (sporicidal agent) – средство, уничтожающее споры бактерий и грибов при использовании в достаточной концентрации в течение определенного времени воздействия (контакта), активное в отношении уничтожения всех вегетативных микроорганизмов; «стерильный продукт» (sterile product) – в целях настоящего приложения под стерильным продуктом понимается один или несколько стерильных элементов, находящихся в асептических условиях, и в конечном итоге, составляющих стерильную активную фармацевтическую субстанцию или стерильный готовый продукт и включающих в себя контейнеры, средства укупорки и компоненты готового лекарственного средства. К стерильному продукту также относится любой фармацевтический продукт, который становится стерильным в результате процесса финишной стерилизации; «стратегия контроля контаминации» (contamination control strategy (CCS)) – заранее спланированный комплекс мероприятий контроля микроорганизмов, эндотоксинов (пирогенов) и частиц, разработанный на основе имеющихся знаний в отношении продукта и процесса, который обеспечивает эффективность процесса и качество продукта. Контрольные мероприятия могут включать в себя параметры и характеристики, относящиеся к активной фармацевтической субстанции, вспомогательным веществам и компонентам продукта, рабочие условия производственных мощностей и оборудования, мероприятия внутрипроизводственного контроля, спецификации готового продукта, связанные с ними методики, а также частоту проведения мониторинга и контроля; «тестирование на удерживание микроорганизмов» (bacterial retention testing) – данный тест проводится для валидации того, что 143 фильтр может удалять бактерии из газа или жидкости, который обычно проводится с использованием тест-штамма, например, Brevundimonas diminuta, с минимальной концентрацией 107 КОЕ/см2; «турбулентный воздушный поток» (turbulent airflow) – поток воздуха, не являющийся однонаправленным.
Турбулентный воздушный поток в чистом помещении должен обдувать чистое помещение за счет смешения воздушных потоков, сохраняя приемлемое качество воздуха; «уровень тревоги» (alert level) – установленная релевантная величина (например, уровни содержания микроорганизмов или частиц в воздухе), которая предоставляет возможность раннего предупреждения о потенциальном отклонении от обычных рабочих условий и валидированного состояния, но при этом необязательно является основанием для выполнения корректирующих действий, однако инициирует проведение детального анализа и последующих действий, необходимых для определения потенциальной проблемы. Уровни тревоги устанавливаются на основании имеющихся предшествующих данных и сведений по трендам квалификации и периодически пересматриваются. Уровень тревоги может основываться на ряде параметров, включая нетипичные тренды, отдельные отклонения сверх установленного предела, а также повторяющиеся события; «установка с однонаправленным потоком воздуха» (unidirectional airflow (UDAF) unit) – оборудование, в котором организован однонаправленный поток профильтрованного воздуха (ранее обозначалась как установка с ламинарным потоком воздуха); «устройство для встроенных стерильных соединений» (intrinsic sterile connection device) – механизм, снижающий риск контаминации при выполнении соединений, такие механизмы могут быть механическими или использовать технологию герметизации методом термоплавления; 144 «фильтр стерилизующего класса» (sterilising grade filter) – фильтрующий элемент, который при соответствующей валидации будет удалять определенные микроорганизмы из жидкости или газа, образуя стерильный фильтрат. Обычно такие фильтры имеют размер пор, равный 0,22 мкм или менее; «финишная стерилизация» (terminal sterilisation) – применение летального стерилизующего агента или условий стерилизации в отношении продукта, находящегося в закрытом контейнере, для достижения предварительно определенного уровня обеспечения стерильности (SAL), равного 10-6 или выше (то есть теоретическая вероятность наличия одного жизнеспособного микроорганизма в простерилизованной единице составляет 1×10-6, то есть один на миллион или менее); «формование – наполнение – запаивание» (form-fill-seal (FFS)) – автоматизированная технология наполнения, обычно используемая для продуктов, подвергаемых финишной стерилизации, при которой первичная упаковка изготавливается из непрерывного плоского рулона упаковочной пленки с одновременным заполнением сформированного контейнера продуктом и герметизацией заполненных контейнеров в непрерывном процессе. В процессах формования-наполнения- запаивания (FFS) может использоваться система формирования полости, часто с использованием вакуумных форм или газов под давлением, с одним полотном (в которой один плоский рулон пленки оборачивается вокруг себя, образуя полость) или с двумя полотнами (в которой два плоских рулона пленки соединяются вместе, образуя полость). Образовавшуюся полость заполняют, герметизируют и разрезают на отдельные единицы. Пленки обычно состоят из полимерного материала, фольги с полимерным покрытием или другого подходящего материала; 145 «чистая зона» (clean area) – зона с определенными стандартами по чистоте в отношении частиц и микроорганизмов, обычно состоящая из нескольких объединенных чистых помещений; «чистое помещение» (cleanroom) – помещение, спроектированное, обслуживаемое и контролируемое таким образом, чтобы предотвратить контаминацию лекарственных средств частицами и микроорганизмами. Под классом А понимается зона класса А; «экстрагируемые вещества» (extractables) – химические соединения, которые мигрируют с поверхности технологического оборудования, подвергшегося воздействию соответствующего растворителя при экстремальных условиях, в обрабатываемый продукт или материал; «эндотоксин» (endotoxin) – пирогенное вещество (например, липополисахариды), присутствующее в клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Эндотоксины могут вызывать реакции у пациентов, получивших инъекцию. Реакции могут варьироваться от лихорадки до летального исхода.». _____________