Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 2.
В отношении производства различных видов высокотехнологичных лекарственных препаратов допускается применять матричный подход и (или) выбор крайних вариантов 98 (брекетинг). При применении выбора крайних вариантов (брекетинга) полному моделированию процесса подвергаются только образцы с крайними значениями определенных факторов дизайна. Этот подход также применяется в случае, если работа с разными препаратами похожа (одинаковые оборудование и стадии обработки). При матричном подходе допускается объединить наполнение питательными средами для разных высокотехнологичных лекарственных препаратов, имеющих общие стадии производства, при условии, что матричный подход учитывает ситуации «наихудшего случая». Использование выбора крайних вариантов (брекетинга) и матричного подхода вместе необходимо должным образом обосновать. 9.59. Наполненные контейнеры необходимо перевернуть, чтобы убедиться, что среда или плацебо касаются всех частей контейнера, укупорочных материалов, и затем инкубировать их. Выбор продолжительности и температуры инкубирования должен быть обоснован и соответствовать моделируемому процессу и выбранным среде или плацебо. 9.60. Необходимо идентифицировать все контаминанты из заполненных контейнеров. Результаты моделирования должны быть оценены, в частности, в отношении общего качества препарата и пригодности производственного процесса. Моделирование процесса должно подтвердить отсутствие роста. Любой обнаруженный рост необходимо расследовать. Если обнаруженный рост служит признаком потенциального системного сбоя, необходимо оценить потенциальное влияние среды на серии, произведенные после последнего успешного теста моделирования наполнения питательной средой, и выполнить корректирующие и предупреждающие действия. 99 9.61. Тест моделирования процесса в целях поддержания первоначальной валидации необходимо выполнять на трех последовательных удовлетворительных тестах моделирования для каждого производственного процесса. 9.62. Необходимо периодически повторять моделирование процесса (один цикл) для получения постоянной гарантии способности процесса и персонала обеспечивать асептическое производство. Периодичность необходимо определять на основе оценки рисков, которая должна проводиться не реже одного раза каждые шесть месяцев (для каждого процесса производства). 9.63. Вместе с тем в случае нечастого производства (то есть если интервал между производством двух серий превышает шесть месяцев) допускается выполнение теста моделирования процесса непосредственно перед производством очередной серии при условии, что результаты испытания моделирования процесса будут доступны до начала производства. В случае длительных периодов отсутствия производства (то есть более одного года) перед возобновлением производства необходимо выполнить валидацию в трех повторах. 9.64. При определении частоты теста наполнения питательной средой производитель обязан также оценивать соответствие испытания на наполнение средой для обучения операторов и их способности работать в асептической производственной среде (согласно разделу 3.2 настоящей части). 9.65. Моделирование процесса необходимо также выполнять в случаях, когда происходит любое значительное изменение процесса (например, модификация системы HVAC, оборудования и др.). В этом случае требуются три повтора. 100 9.5.3. Стерилизация 9.66. Применяемые процессы стерилизации должны быть подходящими с учетом специфических характеристик препарата.
В случае если требуется стерилизация исходных материалов (например, химических матриц) и исходного сырья, а также вспомогательных веществ, необходимо обеспечить, чтобы применяемый процесс стерилизации (например, нагревание, облучение, фильтрация или химическая инактивация) был эффективен с точки зрения удаления контаминантов и при этом сохранялась активность исходных сырья и материалов, а также вспомогательных веществ. 9.67. Применяемый процесс (процессы) стерилизации необходимо валидировать. Особое внимание необходимо уделять в случае, если выбранный метод стерилизации не соответствует Фармакопее Союза. Требования к стерилизации приводятся в приложении № 1 к настоящим Правилам. 9.68. Растворы или жидкости, которые невозможно стерилизовать в окончательной упаковке, подлежат фильтрованию через стерильный фильтр с номинальным размером пор, равным 0,22 микрона (или менее), или по меньшей мере с эквивалентными свойствами по задерживанию микроорганизмов в предварительно стерилизованном контейнере. 9.69. Фильтр не должен оказывать негативного влияния на препарат (например, удаляя компоненты или выделяя в него вещества). Перед использованием необходимо проверить целостность стерилизующего фильтра, если есть подозрение, что фильтр мог быть поврежден в результате обработки, а также подтвердить ее сразу после использования с помощью испытания на линии с использованием соответствующего метода (например, «точка пузырька», диффузный 101 поток, испытание на проникновение воды или удержание давления). Если целостность фильтра проверить невозможно (например, небольшие размеры серий), допускается применить альтернативный подход, который должен основываться на оценке риска. Не допускается использовать один и тот же фильтр для разных серий. Кроме того, один и тот же фильтр не допускается использовать больше одного рабочего дня, если только такое использование не валидировано. 9.6. Прочие принципы выполнения работы 9.70. Вести мониторинг критических параметров качества необходимо через соответствующие интервалы в соответствии с периодичностью установленной регистрационным досье или разрешением на проведение клинического исследования. При наличии технической возможности, необходимо проводить непрерывный мониторинг ключевых параметров процесса (например, в биореакторах). Необходимо записывать и расследовать любые отклонения, а также оформлять документально принимаемые меры. 9.71. Необходимо выполнять и документировать любые необходимые контроли производственной среды согласно разделу 4.3.3 настоящей части. 9.72. Если используется хроматографическое оборудование, необходимо внедрить соответствующую стратегию контроля для матриц, держателей и вспомогательного оборудования (усовершенствована с учетом рисков) при производстве на основе кампаний и при производстве нескольких препаратов. Не рекомендуется повторно использовать одну и ту же матрицу на разных стадиях производства. Любое такое повторное использование необходимо подтверждать с помощью соответствующих валидационных данных. Необходимо установить критерии 102 приемлемости, условия работы, методы восстановления, срок службы и методы стерилизации или дезинфекции хроматографических колонок. 9.73. Если в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов используется ионизирующее излучение, необходимо соблюдать требования, предусмотренные приложением № 12 к настоящим Правилам. 9.7. Упаковка 9.74. Пригодность первичных упаковочных материалов необходимо обеспечивать, учитывая характеристики препарата и условий хранения (например, препараты, которые должны храниться при ультранизких температурах).
Необходимо соблюдать требования спецификаций, содержащихся в регистрационном досье или досье на клиническое исследование. 9.75. Документирование в отношении подтверждения пригодности первичного упаковочного материала необходимо усовершенствовать в соответствии с фазой разработки. В случае производства зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов необходимо документально оформить выбор, квалификацию, одобрение и поддержание поставщиков первичных упаковочных материалов. 9.76. Высокотехнологичные лекарственные препараты необходимо должным образом упаковывать для поддержания качества препарата во время хранения, работы с ним и транспортирования. Особое внимание необходимо уделять укупорке контейнеров, чтобы обеспечить целостность и качество препарата. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов процедуры укупорки должны быть валидированы, а их эффективность должна проверяться 103 через соответствующие промежутки времени. При ограниченности материалов допускается валидация с помощью суррогатных материалов. 9.77. Необходимо выполнять проверки для обеспечения правильной работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток или похожих устройств. Маркировка (этикетки) должны быть совместимы с условиями транспортировки и хранения продукции (например, при ультранизких температурах). 9.78. Перед проведением операций по маркировке рабочая зона и любое используемое оборудование должны быть чистыми и не содержать никакого препарата, материала или документа, которые не требуются для текущей операции. Необходимо принимать меры предосторожности для недопущения перепутывания препаратов и для защиты препарата от риска контаминации. Дополнительные требования к исследуемым высокотехнологичным лекарственным препаратам 9.79. Упаковка и маркировка исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов связаны с дополнительной сложностью по сравнению с упаковкой и маркировкой зарегистрированных лекарственных препаратов, особенно при использовании «ослепленных» препаратов с похожим внешним видом. В связи с этим необходимо соблюдать особые меры предосторожности. 9.80. Во время упаковывания исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов может возникнуть необходимость работать с разными препаратами на одной и той же упаковочной линии в одно и то же время. Риск перепутывания препаратов необходимо минимизировать использованием соответствующих процедур и (или) 104 специализированного оборудования и обучением соответствующих сотрудников. 9.81. Маркировка исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов должна соответствовать требованиям Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 79. Если возникает необходимость изменить дату истечения срока годности (срока хранения), на исследуемый высокотехнологичный лекарственный препарат необходимо прикрепить дополнительную этикетку. Такая дополнительная этикетка должна содержать новую дату истечения срока годности (срока хранения) и повторять номер серии. Ее можно наклеивать поверх старой даты истечения срока годности (срока хранения), но для контроля качества не на первоначальный номер серии. 9.82. Операцию переупаковки и перемаркировки должен выполнять прошедший соответствующее обучение персонал в соответствии с определенными стандартными операционными процедурами и с проверкой вторым сотрудником. 9.83.
Если препараты подвергаются процедуре ослепления, систему ослепления необходимо описать в файле спецификаций на препарат (согласно разделу 6.2). Если производителю делегирована ответственность за генерацию рандомизационных кодов, производитель обязан обеспечить доступность сведений о разослеплении соответствующему ответственному персоналу исследовательского центра, прежде чем исследуемые лекарственные препараты будут туда поставлены. Для недопущения непреднамеренного разослепления в связи с изменением внешнего вида серий упакованных материалов необходимо принимать особые меры предосторожности. 105 9.8. Готовые препараты 9.84. По общему принципу готовые препараты необходимо содержать в статусе карантина до их выпуска в условиях, установленных производителем в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Ввиду короткого срока годности физический или административный карантин высокотехнологичных лекарственных препаратов не всегда возможен. Выпуск препаратов до завершения всех испытаний по контролю качества рассматривается в разделе 11.3.2 настоящей части. 9.85. Наполненные контейнеры с препаратами для парентерального введения необходимо инспектировать в индивидуальном порядке на наличие чужеродной контаминации или других дефектов. Если выполняется визуальная проверка, ее необходимо выполнять при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. 9.86. Любой обнаруженный дефект должен быть зафиксирован и расследован. Требования, установленные в разделе 14.1 настоящей части, применимы в случае обнаруживаемых на этой стадии дефектов. 9.87. Готовые препараты необходимо хранить в соответствующих условиях для сохранения качества препарата и предотвращения перепутывания. Особое внимание необходимо уделить принятию соответствующих мер для предотвращения перепутывания аутологичных препаратов и других выделенных препаратов (то есть препаратов, предназначенных для конкретных пациентов). 9.9. Отклоненные, повторно используемые и возвращенные материалы 9.88. Отклоненные материалы необходимо четко маркировать и хранить отдельно в режимных зонах (например, заблокированных). 106 Исходное сырье и материалы подлежат либо возврату поставщику, либо удалению из производственной среды. Независимо от предпринятого действия, оно подлежит одобрению и регистрации лицами, имеющими на это право. 9.89. Повторная обработка отклоненных препаратов должна быть исключением. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов повторная обработка допускается в случае, если такая обработка предусмотрена в регистрационным досье. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов необходимо информировать уполномоченные органы, если (в исключительных случаях) происходит повторная обработка. 9.90. Кроме того, использование повторно обработанных материалов возможно только если нет влияния на качество готового препарата и препарат соответствует спецификации. Необходимость дополнительных испытаний любого готового препарата, который подвергся повторной обработке или в который был включен повторно обработанный продукт, подлежит оценке лицом, ответственным за контроль качества. Необходимо хранить записи о повторной обработке. Перед выпуском препарата требуется сертификация уполномоченным лицом. 9.91.
Возвращенные препараты, которые вышли из-под контроля производителя, необходимо маркировать и сегрегировать так, чтобы они не были доступны для дальнейшего клинического применения, если только удовлетворительность их качества не вызывает сомнений после критической оценки лицом, ответственным за контроль качества. 107 10. Квалификация и валидация 10.1. Квалификация помещений и оборудования 10.1.1. Общие принципы 10.10. Помещения и оборудование, используемые в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов, должны быть квалифицированы. Посредством квалификации устанавливают, что помещения и оборудование пригодны для запланированных операций. 10.11. Решения о масштабе и объеме квалификации должны основываться на оценке риска, которую необходимо документировать. При определении стратегии квалификации помещений и оборудования необходимо учитывать следующее: 10.12. (a) чистые зоны подлежат квалификации в соответствии со стандартом ISO 14644-1 и повторной квалификации через интервалы, предусмотренные стандартом ISO 14644-2. Необходимо проводить ежегодную периодическую оценку классификации (в соответствии со стандартом ISO 14664-1), но периодичность допустимо увеличить на основе оценки рисков, объема системы мониторинга и данных, которые на постоянной основе соответствуют критериям приемлемости или уровням, заданным в плане мониторинга); 10.13. (b) в случае использования компьютеризированных систем, их валидация должна быть соразмерна их влиянию на качество препарата (требования к компьютеризированным системам, установлены в приложении № 11 к настоящим Правилам.). В отношении компьютеризированных систем, поддерживающих критические процессы, необходимо предусмотреть положения, обеспечивающие непрерывность в случае сбоя в работе системы (например, ручная или альтернативная система); 108 10.14. (c) в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов необходимо по меньшей мере проверять пригодность системы качества воздуха (в соответствии со стандартами ISO 14644-1 и ISO 14664-2) и пригодность помещений для полноценного контроля риска контаминации микробными и нежизнеспособными частицами. Любой другой параметр помещений, являющийся критичным с учетом специфичных рисков планируемого процесса производства, подлежит квалификации (например, меры по локализации при использовании реплицирующихся вирусных векторов). Критическое оборудование также должно быть квалифицировано. 10.15. Перед началом производства нового вида высокотехнологичного лекарственного препарата в помещениях, которые уже были квалифицированы, производитель обязан оценить необходимость проведения повторной квалификации с учетом специфичных рисков и характеристик нового производственного процесса или нового препарата. Например, если помещения были квалифицированы для работы с открытым продуктом и вводится закрытая система, можно предполагать, что (существующая) квалификация помещений соответствует условиям «наихудшего случая» и поэтому повторная квалификация не требуется. В случае если помещения были квалифицированы для простого производственного процесса и вводится более сложный процесс, который, например, требует дополнительного уровня локализации, требуется проведение повторной квалификации. В случае если произошло существенное изменение планировки помещений, должна быть проведена оценка необходимости повторной квалификации. 109 10.16. Необходимо через соответствующие интервалы времени повторно оценивать объекты и оборудование для подтверждения сохранения пригодности для планируемых операций. 10.1.2.
Стадии процесса квалификации Составление спецификаций требований пользователя 10.17. Производитель или спонсор либо держатель регистрационного удостоверения обязаны составить спецификации требований пользователя для помещений и оборудования. Спецификации требований пользователя должны гарантировать, что критические показатели качества препарата и идентифицированные риски, связанные с производственными процессами, должным образом учтены (например, меры по предотвращению перекрестной контаминации на производственной площадке, производящей несколько препаратов). В рамках спецификаций требований пользователя необходимо также рассмотреть пригодность материалов частей оборудования, соприкасающихся с препаратом. Квалификация проекта (DQ) 10.18. Необходимо подтвердить и документально оформить соответствие спецификаций требований пользователя требованиям надлежащей производственной практики. Проверка соответствия спецификациям требований пользователя 10.19. Производитель или спонсор либо держатель регистрационного удостоверения обязаны убедиться, что помещения и оборудование соответствуют спецификациям требований пользователя и 110 согласуются с требованиями надлежащей производственной практики. Как правило, это предусматривает следующие стадии: 10.20. (a) Квалификация монтажа (IQ): как минимум необходимо проверить, что: (i) компоненты, оборудование, трубопроводы и другие установки смонтированы в соответствии со спецификациями пользователя; (ii) предоставлены инструкции по эксплуатации и техническому обслуживанию; (iii) приборы соответствующим образом калиброваны и (если применимо) соответствующие сигналы тревоги функционируют. 10.21. (b) Квалификация функционирования (OQ): необходимо проверить пригодность помещений и оборудования для работы в соответствии с дизайн-проектом (включая условия «наихудшего случая»). 10.22. (c) Квалификация эксплуатации (PQ): необходимо проверить пригодность помещений и оборудования для работы на постоянной основе в соответствии с требованиями планируемого производственного процесса (предполагая условия «наихудшего случая»). Допускается проведение испытания с суррогатными материалами или моделированием препарата. 10.23. Прежде чем перейти к следующей стадии квалификации, необходимо устранить любые выявленные отклонения. В некоторых случаях допускается одновременно выполнять квалификацию монтажа (IQ), квалификацию функционирования (OQ) и квалификацию эксплуатации (PQ). Одновременно с квалификацией эксплуатации также допускается выполнить валидацию процесса. 10.24. Если функциональность оборудования при транспортировании и монтаже не нарушается, проверку документации и 111 некоторые испытания допускается выполнять на площадке поставщика (например, в ходе приемо-сдаточных испытаний на предприятии- производителе) без необходимости повторения соответствующих элементов квалификации монтажа (IQ) или квалификации эксплуатации (OQ) на площадке производителя. 10.25. При квалификации нескольких идентичных единиц оборудования производитель может разработать надлежащую стратегию испытаний, основанную на оценке рисков. Документация 10.26. Необходимо подготовить отчет, обобщающий результаты и полученные выводы.
В случае если документы по квалификации представляются третьей стороной (например, поставщиком, установщиками), производитель или спонсор либо держатель регистрационного удостоверения обязан оценить, является ли предоставленная документация достаточной или же необходимо провести дополнительные испытания на площадке, чтобы подтвердить пригодность оборудования (например, при наличии информационных пробелов с учетом планируемого процесса производства, если оборудование будет использоваться не так, как планировалось производителем оборудования, и др.). 10.27. В случае, если квалификация помещений и оборудования передается на аутсорсинг третьей стороне, необходимо учитывать положения раздела 13 настоящей части. 112 10.2. Валидация очистки 10.28. Необходимо валидировать процедуры очистки, применяемые к повторно используемым инструментам и частям оборудования, контактирующим с препаратом. 10.29. Валидация очистки – это документально оформленное подтверждение того, что в рамках данной процедуры очистки эффективно и воспроизводимо удаляются контаминанты, остатки предыдущего продукта и чистящие средства ниже предустановленного порога. Для подтверждения соответствия процесса очистки на постоянной основе установленным критериям приемлемости допускается проведение валидации очистки более, чем одним способом. Необходимо оценить риск микробной контаминации и контаминации эндотоксинами. 10.30. При составлении стратегии валидации очистки учитывается следующее: необходимо выявить факторы, влияющие на эффективность процесса очистки (например, операторы, время промывки, очистка оборудования и используемые количества чистящих средств). Если выявлены переменные факторы, в качестве основы для исследований по валидации очистки необходимо использовать условия «наихудшего случая»; для определения времени нахождения в грязном и чистом состояниях для процесса очистки необходимо принимать во внимание влияние времени между производством и очисткой, а также между очисткой и использованием; допускается использовать модельную продукцию, когда это обосновано нехваткой исходных материалов. 113 10.31. Процедуры очистки при производстве близкородственных высокотехнологичных лекарственных препаратов не требуют индивидуальной валидации. Допускается одна валидация очистки в условиях «наихудшего случая». 10.32. Валидация очистки должна быть описана в документе, который должен включать в себя: (i) подробную процедуру очистки для каждой единицы оборудования: подходы группировки (дизайн предполагает, что валидация любых промежуточных уровней представлена валидацией крайних значений) являются приемлемыми, если они надлежащим образом обоснованы (например, очистка производственных емкостей с тем же дизайном, но разной вместимостью). При совместной группировке схожих видов оборудования допускается обоснование выбора конкретного оборудования для валидации очистки. Выбор оборудования должен представлять сценарий наихудшего случая (например, сосуд с наибольшей вместимостью); (ii) процедуры отбора проб: отбор проб выполняется при помощи смывов и (или) промывки либо другими способами в зависимости от производственного оборудования. Материалы и методы взятия проб не должны влиять на результат. Для смывов пробы следует брать из мест, определенных как «наихудший случай».
Возможность восстановления должна быть продемонстрирована после всех контактирующих с продуктом материалов оборудования, пробы которых отбирались, с помощью всех используемых методов отбора проб; (iii) информацию о валидированных аналитических методиках, которые необходимо использовать; (iv) критерии приемлемости, включая научное обоснование установления конкретных пределов. 114 10.33. Процедуру очистки необходимо выполнять соответствующее количество раз, определенное на основе оценки риска. Указанная процедура должна соответствовать критериям приемлемости, чтобы подтвердить, что метод очистки валидирован (обычно как минимум три последовательные серии). Валидацию очистки допускается сократить или ее проведение не требуется, если в процессе производства используется только одноразовое оборудование. 10.34. Визуальная проверка на чистоту является важной частью критериев приемлемости для валидации очистки. Вместе с тем использование только этого критерия не допускается Проведение повторной очистки и повторных испытаний, пока не будут получены приемлемые результаты остаточных количеств, также не считаются приемлемым подходом. Подход для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов 10.35. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов допускается проводить верификацию очистки. В таком случае должно быть достаточно данных верификации для обоснования вывода о том, что оборудование чистое и пригодно для дальнейшего использования. 10.3. Валидация процесса 10.36. Валидация процесса – это документальное доказательство того, что производственный процесс способен на постоянной основе давать результат в пределах установленных параметров. Хотя признается, что некоторая степень изменчивости готового препарата присуща высокотехнологичным лекарственным препаратам из-за 115 характеристик исходных материалов, валидация процесса в отношении этих препаратов должна подтверждать, что характеристики готового высокотехнологичного лекарственного препарата находятся в пределах установленных параметров в соответствии с требованиями регистрационного досье. 10.37. Стратегия валидации процесса должна быть изложена в протоколе валидации. В протоколе валидации должны быть установлены и обоснованы критические параметры процесса, критические показатели качества и связанные с ними критерии приемлемости, основанные на данных, полученных в процессе разработки лекарственного препарата, или сведениях о процессе его производства, которые были ранее задокументированы. Выбранный подход необходимо обосновать. Протокол валидации должен содержать информацию о других (некритических) показателях и параметрах, которые необходимо изучать или отслеживать во время валидации, а также причины их включения в протокол. 10.38. Протокол валидации также должен включать в себя следующую информацию: (i) перечень используемых оборудования и объектов (включая измерительное, мониторинговое, регистрирующее оборудование) вместе с данными о его калибровке; (ii) перечень аналитических методик и сведения об их валидации; (iii) сведения о предлагаемых внутрипроизводственных контролях с критериями приемлемости и причиной (причинами) выбора каждого внутрипроизводственного контроля; (iv) сведения о проводимых дополнительных испытаниях с критериями приемлемости (при необходимости); (v) план отбора проб и его обоснование; 116 (vi) методы регистрации и оценки результатов; (vii) процесс выпуска и сертификации серий (если применимо); (viii) спецификации на готовый препарат (включенные в регистрационное досье). 10.39.
Как правило, для процесса валидации достаточно представления по меньшей мере трех последовательных серий, произведенных в рутинных условиях. Альтернативное количество серий должно быть обоснованно с учетом того, применяются ли стандартные методы производства, используются ли уже похожие препараты или процессы на площадке, с учетом вариабельности исходного материала (аутологичный или аллогенный), клинического показания (для лекарственных препаратов для лечения редкого заболевания будет производиться только небольшое число серий). 10.40. Ограниченная доступность клеток или тканей, типичная для большинства высокотехнологичных лекарственных препаратов, требует разработки прагматичных подходов. Подход к валидации процесса должен учитывать доступное количество ткани и клеток и должен быть направлен на получение максимальных знаний о процессе производства от каждой обработанной в ходе валидации серии. Сокращение объема валидации (при наличии такой возможности) должно быть компенсировано дополнительными внутрипроизводственными испытаниями для подтверждения характеристик постоянства производства. Валидация с использованием суррогатных материалов 10.41. Использование суррогатного материала допускается в условиях нехватки исходных материалов (например, при производстве аутологичных высокотехнологичных лекарственных препаратов, 117 аллогенных высокотехнологичных лекарственных препаратов в случае, если реализован сценарий использования совместимого донора либо отсутствует наращивание клеток до главного банка клеток). Необходимо оценить репрезентативность суррогатного исходного материала, включая, например, возраст донора, использование материалов от здоровых доноров, анатомический источник (например, бедренная кость либо гребень подвздошной кости) или другие различные характеристики (например, использование репрезентативных типов клеток или использование клеток с бо́льшим числом пассажей, чем предусмотрено спецификациями на препарат). 10.42. Следует предусмотреть возможность дополнения использования суррогатных материалов образцами от фактических исходных материалов для ключевых аспектов процесса производства если применимо. Например, в отношении высокотехнологичного лекарственного препарата, основанного на модификации аутологичных клеток для лечения генетического нарушения, валидация процесса с использованием пораженных аутологичных клеток может быть ограничена теми частями процесса, которые связаны с самой генетической модификацией. Другие аспекты допускается валидировать, используя репрезентативный суррогатный тип клеток. Сопутствующая валидация 10.43. Ввиду ограниченной доступности исходных материалов и (или) при наличии обоснования положительного соотношения «польза – риск» для пациента, допускается проведение сопутствующей валидации. Необходимо обосновать решение о проведении сопутствующей валидации и составить протокол. В дальнейшем необходимо выполнять регулярную проверку данных о производстве серий продукции для 118 подтверждения способности производственного процесса обеспечивать соответствие спецификациям, включенным в регистрационное досье. 10.44. При принятии решения о проведении сопутствующей валидации необходимо иметь достаточные данные для подтверждения вывода о том, что серия отвечает установленным критериям приемлемости. Результаты и вывод должны быть документально оформлены и доступны для уполномоченного лица до сертификации серии. Стратегия валидации близкородственных препаратов 10.45.
Если одна и та же производственная площадка используется для производства близкородственных препаратов (например, генетически модифицированных клеток, для которых вирусные векторы производятся в соответствии с одинаковым производственным процессом), объем работы по валидации для каждого нового препарата должен основываться на обоснованной и документированной оценке риска процесса. При этом необходимо учитывать значительный объем знаний относящихся к процессу, включая знания о существующей соответствующей работе по валидации процесса (для каждой существенной его стадии). До тех пор, пока другие производственные стадии остаются неизменными, допускается ограничить валидацию только стадиями, являющимися новыми для процесса. Исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты 10.46. Процесс производства исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов не требует валидации, но необходимо принимать соответствующие меры мониторинга и контроля для обеспечения соответствия требованиям досье на клиническое 119 исследование. Кроме того, необходимо валидировать асептические процессы (и, если применимо, процессы стерилизации). 10.47. На протяжении всей разработки лекарственного препарата необходимо собирать данные о валидации и (или) оценке процесса его производства. При использовании результатов клинического исследования в составе регистрационное досье при подаче заявления о регистрации необходимо подтвердить в документах регистрационного досье, что процесс производства исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата позволяет обеспечить стабильное производство его промышленных серий. В случае если клиническое исследование, которое будет указано в заявлении о регистрации, необходимо подтвердить, что производственный процесс исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата обеспечивает постоянство производства. 10.4. Валидация аналитических методик 10.48. Валидация аналитических методик направлена на обеспечение пригодности аналитических методик для планируемой цели. Аналитические методики, описанные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – в фармакопее государства-члена, либо связанные с частной фармакопейной статьей и выполняемые в соответствии с этой статьей, как правило, считаются валидированными. В таких случаях необходимо верифицировать пригодность валидированного испытания для планируемой цели. 10.49. Все аналитические методики должны быть валидированы на стадии подачи заявления о регистрации. 120 Исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты 10.50. Во время клинической разработки применяется поэтапный подход к валидации аналитических методик: впервые проводимые с участием человека и поисковые клинические исследования. Испытания на стерильность и микробиологическую чистоту должны быть валидированы. Кроме того, должны быть валидированы другие испытания, которые направлены на обеспечение безопасности пациента (например, при использовании ретровирусных векторов аналитические методики для испытания на ретровирус, способный к репликации, должны быть валидированы); на протяжении всей клинической разработки необходимо устанавливать пригодность аналитических методик, используемых для измерения критических показателей качества (например, инактивации или удаления вируса и (или) других примесей биологического происхождения), однако полная валидация не требуется. Анализы на активность должны быть валидированы до начала проведения опорных клинических исследований; опорные клинические исследования. Проводится валидация аналитических методик для выпуска серий и исследований стабильности. 10.5.
Валидация условий транспортировки 10.51. Условия транспортировки не должны оказывать отрицательного воздействия на качество высокотехнологичных лекарственных препаратов и должны быть документально оформлены. 10.52. Необходимо продемонстрировать соответствие установленных условий транспортировки (например, температуры, вида контейнера и др.). 121 10.53. Соблюдение заданных условий транспортировки не является ответственностью производителя (если только такая ответственность не предусмотрена контрактом с дистрибьютером). Соблюдение условий транспортировки не регулируется требованиями настоящих Правил. 11. Уполномоченное лицо и выпуск серий 11.1. Общие принципы 11.10. Каждая производственная площадка должна иметь по меньшей мере одно уполномоченное лицо. Это не исключает возможности двум или более площадкам иметь одно и то же уполномоченное лицо при условии, что это не нарушает способности уполномоченного лица выполнять свои служебные обязанности на каждой из площадок на непрерывной основе. 11.11. Серии высокотехнологичных лекарственных препаратов должны выпускаться в продажу, для поставки на рынок или использования в клиническом исследовании только после сертификации уполномоченным лицом, если это не противоречит положениям раздела 11.5 настоящей части. Пока серия не выпущена, она должна оставаться на площадке производства или транспортироваться в статусе «карантин» на другую площадку, имеющую разрешение (лицензию) на производство. Необходимо предусмотреть меры защиты, исключающие возможность выпуска несертифицированных серий. Такие меры защиты могут быть физическими (посредством использования разделения и маркировки) или электронными (посредством использования компьютеризированных систем). Если несертифицированные серии перемещаются с одной производственной площадки, имеющей 122 разрешение (лицензию) на производство, на другую, необходимо соблюдать меры защиты, предотвращающие преждевременный выпуск. 11.2. Уполномоченное лицо 11.12. Помимо выполнения квалификационных требований, предъявляемых к уполномоченному лицу, уполномоченное лицо, ответственное за высокотехнологичные лекарственные препараты, должно пройти обучение и иметь опыт, соответствующие знания специфичных характеристик таких препаратов, в том числе в сфере клеточной и тканевой биологии, биотехнологических методов, обработки, установления характеристик клеток и испытания клеток на активность. Уполномоченное лицо должно иметь детальные знания о разновидностях высокотехнологичных лекарственных препаратов и стадиях производства, за которые оно несет ответственность. 11.13. Уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия готового препарата была произведена и проверена в соответствии с: (i) требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование; (ii) требованиями, регулирующими производство лекарственных препаратов, включая надлежащую производственную практику; (iii) соответствующими спецификациями препарата в стране назначения (в случае экспорта). 11.14. Уполномоченное лицо должно иметь доступ к: (i) необходимым материалам регистрационного досье или досье на клиническое исследование для оценки соблюдения соответствующих требований; 123 (ii) соответствующим данным о всем производственном процессе высокотехнологичного лекарственного препарата (включая деятельность по импорту при наличии). Импортируемые высокотехнологичные лекарственные препараты 11.15.
В случае если исследуемый высокотехнологичный лекарственный препарат импортирован из третьих стран уполномоченное лицо должно гарантировать, что качество серии соответствует условиям досье на клиническое исследование (включая соответствие условиям файла спецификаций на препарат) и она была произведена в соответствии со стандартами качества, по меньшей мере эквивалентными требованиям настоящих Правил. 11.16. В случае если зарегистрированный высокотехнологичный лекарственной препарат импортирован из третьих стран уполномоченное лицо обязано гарантировать, что качество серии соответствует требованиям регистрационного досье, в том числе при помощи полного качественного и количественного анализа действующего вещества (веществ), а также любых других проверок, предусмотренных Правилами регистрации и экспертизы и настоящими Правилами. В отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов не всегда удается отделить действующее вещество от готового препарата. Стратегия повторных испытаний должна соответствовать требованиями регистрационного досье. 11.17. Допускается использование результатов испытаний, проведенных в третьей стране в случаях, если количество материала ограничено (например, аутологичные препараты) или его короткий срок годности (срок хранения) не позволяет провести двойные выпускающие 124 испытания. В таких случаях испытания в третьей стране должны проводиться: для зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов – на производственных площадках, имеющих сертификат соответствия требованиям настоящих Правил; для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов – в условиях производства, эквивалентных настоящим Правилам. 11.18. Если уполномоченное лицо подтверждает соответствие серии на основании результатов испытаний образцов, отобранных в третьей стране, условия транспортирования и хранения должны быть надлежащими, чтобы гарантировать, что образцы, взятые в третьей стране, продолжают быть репрезентативными для серии. 11.19. Во всех случаях перед сертификацией любой серии необходимо проверить условия ее хранения и транспортировки. Эти условия должны соответствовать требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Использование результатов оценки (аудитов) надлежащей производственной практики в третьих странах 11.20. В некоторых случаях уполномоченное лицо может использовать результаты аудитов, проведенных третьими странами, подтверждающие общее соответствие требованиям надлежащей производственной практики на площадках, задействованных в производстве препарата. В таких случаях должно быть четкое разграничение обязанностей, а также должны применяться положения раздела 13 настоящей части. 125 11.21. Уполномоченное лицо должно иметь доступ ко всей документации, позволяющей провести анализ результатов аудита, чтобы продолжать на их основании полагаться на результаты деятельности, переданной на аутсорсинг. Подтверждение соответствия (сертификация) серии препарата несколькими уполномоченными лицами 11.22. Уполномоченное лицо, выполняющее сертификацию серии готового препарата, несет полную ответственность за все стадии производства серии, либо эта ответственность может быть разделена с другими уполномоченными лицами, которые подтвердили соответствие (провели сертификацию) определенных стадий производства и контроля серии. 11.23.
Если площадка выполняет только часть производственных операций, уполномоченное лицо на такой площадке обязано (по меньшей мере) подтвердить, что выполняемые площадкой операции проведены в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики и условиями письменного соглашения, детализирующего операции, за которые отвечает площадка. 11.24. В случае если оценку одной серии выполняют несколько уполномоченных лиц, разделение обязанностей между ними в отношении соответствия серии готового препарата (включая сведения об ответственности за оценку любых отклонений) должно быть оформлено документально. 11.25. Уполномоченное лицо должно иметь доступ к любой документации, относящейся к задаче, за которую оно несет ответственность. 126 11.3. Выпуск серий 11.3.1. Процесс выпуска серий 11.26. Процесс выпуска серий включает в себя следующие стадии: 11.27. (a) Проверка того, что производство и испытания серии выполнены в соответствии с применимыми требованиями, в том числе: (i) все производственные стадии (включая контроли и испытания) были выполнены в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование; (ii) спецификации на исходные сырье, материалы (включая матрицы или изделия, являющиеся компонентом высокотехнологичных лекарственных препаратов) и упаковочные материалы отвечают условиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование; (iii) в отношении аутологичных препаратов (или сценария совместимого донора) – проверена совместимость между происхождением исходного материала и реципиентом (необходимо проверить сведения о происхождении клеток или тканей); (iv) вспомогательные вещества, используемые в производстве готового препарата, имеют надлежащее качество и произведены в соответствующих условиях; (v) в отношении комбинированных высокотехнологичных лекарственных препаратов – используемое медицинское изделие (изделия) соответствует требованиям актов органов Союза в сфере обращения медицинских изделий и подходит для использования в составе таких препаратов; (vi) если применимо, вирусная и микробная безопасность, а также статус в отношении губчатой энцефалопатии (ГЭ) всех материалов, 127 используемых в производстве серии, соответствуют требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование; (vii) все необходимые внутрипроизводственные контроли и проверки (включая мониторинг производственной среды) выполнены и имеются соответствующие записи; (viii) данные испытаний контроля качества готового препарата отвечают соответствующим спецификациям; (ix) данные по текущей стабильности продолжают соответствовать сертификации; (x) влияние любого отклонения на производство или испытания препарата оценено и завершены любые дополнительные проверки и испытания; (xi) все расследования, связанные с сертифицируемой серией, завершены и подтверждают сертификацию серии; (xii) программа самоинспекции активна; (xiii) внедрены соответствующие меры по хранению и транспортированию; (xiv) присутствие необходимых элементов маркировки на этикетке было проверено (если применимо). 11.28. Хотя уполномоченное лицо несет ответственность за обеспечение выполнения вышеуказанных проверок, эти задачи могут быть делегированы соответствующим образом подготовленному персоналу или третьей стороне. 11.29.
В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов объем доступных значимых сведений будет зависеть от стадии их разработки (например, медицинские изделия, используемые в составе комбинированного высокотехнологичного лекарственного препарата, также могут находиться в исследовательской 128 фазе, и в этом случае роль уполномоченного лица состоит в обеспечении соответствия спецификациям на качество, составленным производителем). В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов оценка уполномоченного лица должна основываться на всех доступных данных и сведениях, значимых для качества исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата. 11.30. (b) Сертификация серии готового препарата уполномоченным лицом. Уполномоченное лицо обязано сертифицировать каждую производственную серию, чтобы гарантировать, что она произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование и требованиями актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. 11.31. Уполномоченное лицо обязано вести записи о сертификации серий в реестре или аналогичном документе, предусмотренном для этой цели, который должен постоянно обновляться. Реестр или аналогичный документ должен быть в наличии для проверки уполномоченным органом государства-члена в течение одного года после истечения срока годности (срока хранения) серии, к которой он относится, или по меньшей мере пяти лет после сертификации серии уполномоченным лицом – в зависимости от того, какой из этих сроков больше. 11.32. Для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов записи о сертификации необходимо хранить в течение по меньшей мере пяти лет после завершения или официального прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась серия. 129 11.33. (c) Присвоение серии статуса выпущенной. Это стадия, на которой серия фактически выпускается для продажи, на экспорт или (в отношении исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата) для применения в клиническом исследовании. 11.34. Уведомление уполномоченным лицом выпускающей площадки, что сертификат выпущен, должно быть официальным и однозначно понимаемым. Дополнительные требования для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов 11.35. Исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты должны оставаться под контролем спонсора, пока не завершится двухэтапная процедура: сертификация уполномоченным лицом и выпуск спонсором для использования в клиническом исследовании. Процесс выпуска препарата для использования в клиническом исследовании должен быть согласован между спонсором и производителем с учетом срока годности (срока хранения) препарата. Обе стадии подлежат документированию. 11.36. Перемещение исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов из одного исследовательского центра в другой допускается только в порядке исключения. В случае такого перемещения уполномоченное лицо по согласованию со спонсором обязано установить специальные условия для этого перемещения. 11.3.2. Выпуск серии до получения результатов испытаний контроля качества 11.37. Ввиду короткого срока годности (срока хранения) некоторые высокотехнологичные лекарственные препараты могут выпускаться до 130 завершения всех испытаний по контролю качества. В этом случае необходимо организовать процедуру по сертификации и выпуску серий на разных стадиях, например: 11.38.
оценка компетентным лицом (лицами) записей по производству серии, результатов мониторинга производственной среды (при наличии) и доступных для проверки аналитических результатов при подготовке к первоначальной сертификации уполномоченным лицом, которые позволят выполнить выпуск для введения; 11.39. оценка окончательных аналитических испытаний и других доступных сведений для окончательной сертификации уполномоченным лицом. 11.40. Делегирование задач компетентному лицу (лицам) и описание процедуры сертификации и выпуска серий необходимо документально оформить. 11.41. Должна быть разработана и внедрена процедура, описывающая меры (включая уведомление медицинских работников), принимаемые в случае, если после выпуска препарата получены результаты испытаний, выходящие за пределы спецификации. 11.42. Результаты испытаний высокотехнологичных лекарственных препаратов, выходящие за пределы спецификации, не всегда объясняются сбоями в процессе производства (например, они могут быть обусловлены идиопатическими факторами самого пациента). Необходимо расследовать, все случаи выпуска препарата при получении результатов испытаний, выходящих за пределы спецификации, и, в случае выявления сбоя в процессе производства, документально оформлять выполненные соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия для недопущения повторения подобной 131 ситуации в дальнейшем. В случае повторяющихся отклонений требуется оценить необходимость изменения производственного процесса. 11.3.3. Процесс выпуска серий в случае децентрализованного производства 11.43. Производственный процесс является ключевым для качества, а также показателей безопасности и эффективности высокотехнологичных лекарственных препаратов, поэтому необходимо гарантировать соответствие производственного процесса и методов контроля требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование и соблюдение требований надлежащей производственной практики. Процесс сертификации и выпуска серии, а также роль уполномоченного лица являются важными факторами в этом отношении. 11.44. Возможны случаи как в отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов, так и в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов, когда их производство необходимо осуществлять на площадках, расположенных близко к пациенту (например, в отношении препаратов с коротким сроком годности (сроком хранения), при необходимости обеспечить клиническое преимущество использования свежих клеток вместо использования замороженных исходных материалов или готового препарата и др.). В этих случаях может потребоваться децентрализация производства (распределение по нескольким площадкам), чтобы обеспечить доступность высокотехнологичных лекарственных препаратов для пациентов (децентрализованное производство). 11.45. Процесс сертификации и выпуска серий становится особенно важным в отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов, производимых в рамках децентрализованной системы, 132 поскольку производство на нескольких площадках повышает риск вариабельности препарата. В частности, при помощи процесса сертификации и выпуска серий необходимо обеспечить, чтобы каждая серия, выпускаемая на любой из площадок, была произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование и другими регуляторными требованиями, включая соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики. Для достижения этой цели необходимо учитывать следующие аспекты. 11.46.
(a) Необходимо назначить центральную площадку, расположенную на таможенной территории Союза (в случае если децентрализованные площадки, расположены на таможенной территории Союза). Сотрудники центральной площадки осуществляет надзор за децентрализованными площадками. С этой целью центральная площадка берет на себя как минимум следующие задачи: (i) обеспечение достаточной квалификации и обучения персонала, участвующего в процессе сертификации и выпуска серий, для выполнения своих задач (ii) проведение аудитов для подтверждения соблюдения процесса сертификации и выпуска серий (как описано в стандартных операционных процедурах (СОП). 11.47. Держатель регистрационного удостоверения или спонсор может выступать в качестве центральной площадки в случае, если он также берет на себя роль производителя. 11.48. (b) Должны быть в наличии письменный контракт или техническое соглашение между центральной площадкой и децентрализованными площадками, устанавливающие ответственность каждой стороны, включая ответственность уполномоченного лица. 133 11.49. (c) Стадии процесса сертификации и выпуска серий необходимо документально оформить стандартными операционными процедурами (СОП). Необходимо четко объяснить ответственность каждой из задействованных площадок и исполнителей. В обязанностях персонала, участвующего в сертификации и выпуске серии, не должно быть пробелов ответственности или ее нерационального дублирования. Процесс сертификации и выпуска серии также должен быть объяснен, при необходимости, исходя из контекста (особенностей) заявления о регистрации или заявления на проведение клинического исследования. 11.50. (d) Уполномоченное лицо несет персональную ответственность за подтверждение соответствия (сертификацию) серий. Уполномоченное лицо центральной площадки также вправе полагаться на заключения, данные и сведения, передаваемые ему квалифицированным и обученным персоналом децентрализованных площадок. 11.51. (e) При возникновении на децентрализованных площадках отклонений в технологическом процессе они должны быть утверждены ответственным лицом (после оценки их влияния на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата) с привлечением уполномоченного лица в соответствии с установленным производителем порядком. В случае выявления отклонений необходимо выяснить их первопричину, а также разработать корректирующие и предупреждающие действия. При обнаружении любых дефектов качества, отклонений или несоответствий необходимо незамедлительно проинформировать уполномоченное лицо центральной площадки. 134 11.4. Работа с незапланированными отклонениями 11.52. При обеспечении соблюдения спецификации на готовый препарат уполномоченное лицо вправе подтверждать соответствие и сертифицировать серию в случае возникновения непредвиденного отклонения, связанного с производственным процессом и (или) методами аналитического контроля, при соблюдении всех следующих условий: (i) проведена всесторонняя оценка влияния отклонения, которая позволяет обосновать вывод, что случай не оказывает негативного влияния на качество, безопасность или эффективность препарата; (ii) оценена необходимость включения серии или серий с отклонением в программу по продолжению исследований стабильности при наличии соответствующих требований актов органов Союза в сфере обращения лекарственных средств. 11.5. Введение препаратов при наличии результатов, выходящих за пределы спецификации 11.53.
В исключительных случаях пациенту может требоваться введение клеток или тканей, содержащихся в высокотехнологичных лекарственных препаратах на основе клеток или тканей, при наличии результатов, выходящих за пределы спецификации. Если введение препарата необходимо для предотвращения непосредственной существенной опасности для жизни и здоровья пациента, поставка препарата лечащему врачу является обоснованной только с учетом наличия (доступности) альтернативных вариантов для пациента и последствий неполучения клеток или тканей, содержащихся в препарате. 11.54. Если от лечащего врача получен запрос на поставку такого препарата, производитель обязан предоставить лечащему врачу свою 135 оценку рисков и уведомить врача о том, что по его запросу будет поставлен препарат, имеющий результаты испытаний, выходящие за пределы спецификации. Производитель обязан документально оформить подтверждение факта приемки препарата лечащим врачом. В условиях клинического исследования производитель обязан незамедлительно уведомить спонсора о таких случаях. Спонсор обязан уведомить соответствующие уполномоченные органы государства-члена в сфере обращения лекарственных средств. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов, находящихся на рынке, необходимо проинформировать о такой ситуации держателя регистрационного удостоверения и уполномоченный орган, осуществляющий надзор за площадкой, выпускающей серию. 12. Контроль качества 12.1. Общие принципы 12.10. Контроль качества направлен на обеспечение проведения необходимых и соответствующих испытаний, а также на то, что материалы не будут разрешены для использования, а готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет надлежащим образом оценено. Контроль качества не ограничивается лабораторными операциями, а должен быть включен во все решения, которые могут повлиять на качество препарата. 12.11. Лицо, ответственное за контроль качества, обязано обеспечить соответствие требованиям права Союза и поддержание в надлежащем состоянии помещений и оборудования, при помощи которых выполняются операции по контролю качества, а также то, что занятый в производстве компетентный персонал, работающий под его 136 ответственностью, обучен в достаточной степени. Внутрипроизводственные контроли могут выполняться в производственной зоне при условии, что они не несут какого-либо риска для препарата. 12.12. Лицо, ответственное за контроль качества, контролирует все процедуры по контролю качества, в том числе несет ответственность за выполнение следующих задач: (i) одобрение или отклонение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других процедур по контролю качества; (ii) одобрение условий для передаваемых на аутсорсинг испытаний; (iii) контроль исходного сырья, исходных материалов, медицинских изделий, которые используются в составе комбинированных высокотехнологичных лекарственных препаратов, упаковочных материалов, промежуточных, нефасованных и готовых препаратов (включая их одобрение или отклонение). В отношении аутологичных или аллогенных лекарственных препаратов в сценарии совместимого донора необходимо проверить совместимость между происхождением исходного материала и реципиентом (необходимо проверить сведения о происхождении клеток или тканей).
Если в исключительных случаях материалы с истекшим сроком годности были разрешены для использования в производственном процессе, лицо, ответственное за контроль качества, обязано обеспечить их качество при помощи соответствующих повторных испытаний; (iv) проверка контрольных и (или) архивных образцов материалов и препаратов; (v) обеспечение выполнения всех необходимых испытаний и проведения оценки связанных с ними записей о производственном процессе и проведенных испытаниях; 137 (vi) обеспечение мониторинга стабильности препаратов; (vii) участие в расследованиях, связанных с качеством препарата. 12.13. Необходимо документально оформить все действия, перечисленные в подразделе 12.1 настоящей части. Необходимо разработать письменные процедуры в отношении задач, перечисленных в подпунктах (iii) – (vi) пункта 12.12 настоящего подраздела. 12.14. Персонал по контролю качества должен иметь доступ в производственные зоны для осуществления отбора проб и проведения расследований (при необходимости). Также должны быть доступны все документы, которые необходимы для оценки контроля качества (например, описание процедур или записи о производственном процессе и проведенных испытаниях). 12.2. Отбор проб (образцов) 12.2.1. Общие принципы 12.15. Пробы должны быть репрезентативными для серии материалов или препаратов, из которых они отобраны. Необходимо идентифицировать контейнеры с нефасованной продукцией, из которых отбираются пробы. Идентификацию проб стерильных материалов или проб, взятых во время производства, необходимо выполнять другими подходящими способами. 12.16. Отбор проб должен производиться и документально оформляться в соответствии с письменными процедурами, предусматривающими описание метода отбора проб (включая количество отбираемой пробы), соблюдаемых мер предосторожности, условий хранения и т. д. Контейнеры с пробами (образцами) должны иметь маркировку (этикетку) с указанием как минимум содержимого, номера 138 серии и даты отбора пробы. Если используются контейнеры небольшого размера, необходимо рассмотреть возможность нанесения штрих-кодов или других способов, позволяющих получить доступ к этой информации. 12.2.2. Архивирование проб (образцов) 12.17. Пробы (образцы) хранятся для проведения анализа в течение срока годности (срока хранения) (при необходимости) рассматриваемой серии (контрольный образец) и для подтверждения идентичности (архивный образец – образец в окончательной упаковке, отобранный из серии готового препарата). В некоторых случаях контрольный образец и архивный образец могут быть идентичными и являться единицами продукции в окончательной упаковке. 12.18. Количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двукратного аналитического контроля серии, предусмотренного требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Допускается неисполнение этого требования ввиду дефицита материалов или ограниченного размера серий (например, аутологичные лекарственные препараты, аллогенные препараты в сценарии совместимого донора, препараты для сверхредких заболеваний, препараты для использования в клиническом исследовании, впервые проводимом с участием человека при очень небольшом масштабе производства). 12.19. Архивный образец должен быть упакован в окончательную первичную упаковку или в упаковку, состоящую из того же материала, что и первичный контейнер, в котором продается препарат. 12.20. Пробы (образцы) должны храниться в условиях, указанных в информации о препарате.
Для препаратов и материалов с коротким сроком годности необходимо тщательно продумать возможность 139 использования иных условий хранения, обеспечивающих максимальную стабильность. 12.21. Необходимо документально оформить план отбора проб (образцов). План отбора проб (образцов) необходимо усовершенствовать исходя из отдельных характеристик препарата. При составлении плана отбора проб (образцов) производитель обязан учитывать риски, имеющиеся практические ограничения, и возможные меры по их снижению (например, более активное использование внутрипроизводственных контролей). План отбора проб (образцов) производителя должен быть надлежащим образом обоснован. 12.22. При обосновании плана отбора проб (образцов) необходимо руководствоваться следующим: 12.23. • Для образцов исходного сырья контрольные образцы критического исходного сырья (например, цитокины, факторы роста, ферменты, сыворотки) являются важными для расследования возможных проблем, связанных с качеством препарата. Оценку того, является ли конкретное исходное сырье критичным, должен выполнять производитель (или, в соответствующих случаях, спонсор, или держатель регистрационного удостоверения) с учетом конкретных рисков и возможных мер по их снижению (например, усиленный контроль качества). Принятые решения необходимо документировать. Пробы (образцы) критического исходного сырья необходимо хранить в течение срока годности соответствующего исходного сырья. 12.24. • Пробы (образцы) исходных материалов необходимо, как правило, хранить в течение 2 лет после выпуска серии. Архивирование образцов может быть затруднено из-за недостаточного количества материалов. Ввиду такого дефицита материалов допускается не хранить контрольные образцы клеток или тканей, используемых в качестве 140 аутологичных высокотехнологичных лекарственных препаратов и определенных аллогенных высокотехнологичных лекарственных препаратов (в сценарии совместимого донора). В остальных случаях, при возникновении опасений по поводу недостаточного количества материалов, возможна модификация стратегии отбора проб (образцов) при условии, что это обоснованно и приняты соответствующие меры по снижению рисков. 12.25. • Пробы (образцы) действующих веществ и промежуточных продуктов необходимо, как правило, хранить в течение 2 лет после выпуска серии. В отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов не всегда возможно разделить отбор проб (образцов) исходных материалов, действующего вещества, промежуточного продукта и готового лекарственного препарата. Подходы к хранению, связанные с недостаточным количеством исходных материалов, указанные в пункте 12.24 применимы (с необходимыми адаптациями) к требованиям по хранению проб (образцов) действующих веществ и промежуточных продуктов. 12.26. • Пробы (образцы) материалов первичной упаковки необходимо архивировать в течение срока годности (срока хранения) рассматриваемого готового препарата. Допускается не хранить пробы (образцы) материалов первичной упаковки в определенных случаях с учетом рисков материалов и (или) других применимых подходов (например, увеличение контролей качества, зарегистрированный в качестве медицинского изделия материал первичной упаковки). Решение не хранить пробы (образцы) материалов первичной упаковки необходимо обосновать и оформить документально. 12.27. • Проба (образец) в окончательной упаковке (архивный образец) необходимо хранить на каждую серию в течение не менее 1 года 141 после истечения срока годности.
Однако архивный образец не требуется для аутологичных или аллогенных лекарственных препаратов в сценарии совместимого донора, поскольку единица материала, производимая из тканей или клеток пациента, будет вводиться пациенту. При отсутствии возможности сохранения архивного образца в досье на серию допускается включение фотографии или копии этикетки. 12.28. Период архивного хранения проб (образцов) исходных материалов, действующего вещества и промежуточного продукта необходимо скорректировать с учетом данных о стабильности и о сроке годности (сроке хранения) препарата. В связи с этим могут быть обоснованы более короткие периоды. В случае короткого срока годности (срока хранения) производитель обязан решить, является ли архивирование образца в условиях, продлевающих срок годности (таких как криоконсервация), репрезентативным для намеченной цели. Например, криоконсервация свежих клеток может сделать образец непригодным для целей установления характеристик, но образец может быть пригоден для контроля на стерильность или вирусную безопасность (объем образцов допускается уменьшить в соответствии с намеченной целью). Если криохранение образца считается недостаточным для намеченной цели, производитель обязан предусмотреть альтернативные подходы (например, хранение в качестве образца такого промежуточного продукта, как дифференцированные клетки). 12.3. Испытания контроля качества 12.29. Проведение испытаний контроля качества необходимо для обеспечения соответствия каждой серии установленным спецификациям. Внутрипроизводственные контрольные испытания необходимо 142 проводить на соответствующих стадиях производства для контроля важных для качества препарата условий. 12.30. Испытания критического исходного сырья, исходных материалов, действующего вещества, промежуточных продуктов, готовых лекарственных препаратов и исследования стабильности необходимо проводить в соответствии с условиями, указанными в регистрационном досье или досье на клиническое исследование. 12.31. Методики испытаний контроля качества должны быть валидированы, также должны быть созданы стандартные материалы (если это возможно) для квалификации и рутинных испытаний. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов уровень валидации должен соответствовать фазе разработки препарата и критичности результатов испытаний с учетом рисков для пациента (согласно разделу 10.4 настоящей части). 12.32. Проведенные испытания контроля качества необходимо документировать. Записи о них должны включать в себя следующие данные: (i) наименование исходных материалов или препарата и, если применимо, лекарственной формы; (ii) номер серии и, если применимо, наименование производителя и (или) поставщика; (iii) ссылки на соответствующие спецификации и методики проведения испытаний; (iv) результаты испытаний, включая наблюдения и расчеты, а также ссылки на любые сертификаты анализа; (v) даты проведения испытаний; (vi) инициалы лиц, выполнивших испытания (или другая подходящая система идентификации); 143 (vii) инициалы лиц, проводивших контроль за испытанием и расчеты (или другая подходящая система идентификации) (если обосновано); (viii) заключение о выдаче разрешения или отклонении (или решение о другом статусе), дата и подпись ответственного лица; (ix) ссылки на использованное оборудование. 12.33. Материалы, реактивы, питательные среды и стандартные образцы, используемые для испытаний контроля качества, должны быть надлежащего качества и использоваться в соответствии с инструкциями.
Там, где необходимо, следует предусмотреть их проверку и (или) испытания на подлинность после приемки или перед использованием. Технический трансфер методик испытаний 12.34. Трансфер методик испытаний из одной лаборатории (передающая лаборатория) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) необходимо подробно описать в протоколе трансфера. 12.35. Протокол трансфера должен включать в себя, в том числе, следующие параметры: (i) идентификация проводимых испытаний и соответствующие методики испытаний, подвергающиеся трансферу; (ii) идентификация любых дополнительных требований к обучению персонала; (iii) идентификация стандартов и испытуемых образцов; (iv) идентификация любых специальных условий транспортирования или хранения испытуемых объектов; (v) критерии приемлемости. 12.36. Отклонения от протокола трансфера должны быть расследованы до завершения процесса технического трансфера. Отчет о 144 техническом трансфере должен содержать результат процесса (в сравнении с методикой на материнской лаборатории) и определять области, требующие дальнейшей ревалидации методик испытаний (если применимо). 12.4. Программа по продолжению исследований стабильности 12.37. После выдачи регистрационного удостоверения необходимо иициировать программу по продолжению исследований стабильности для проверки того, что в соответствующих условиях хранения (предусмотренных требованиями регистрационного досье) препарат остается в пределах спецификации в течение срока годности (срока хранения). Методология программы по продолжению исследований стабильности может отличаться от подхода, используемого для получения данных о стабильности, указанных в регистрационном досье при подаче заявления о регистрации (например, другая частота испытаний), при условии, что эта методология обоснована. 12.38. Текущее исследование стабильности необходимо проводить на готовом препарате (на выпускаемой производителем промышленной серии). Если промежуточные препараты могут храниться продолжительный период времени, необходимо рассмотреть включение в программу по продолжению исследований стабильности тех серий, которые произведены из материалов, хранившихся в течение более длительного периода времени. Исследования стабильности восстановленного препарата проводятся во время разработки препарата и не требуют мониторинга на непрерывной основе. Допускается использование суррогатных материалов (материалов, получаемых от здоровых добровольцев) в отношении аутологичных лекарственных 145 препаратов (или сценария совместимого донора), если серия готового препарата должна быть введена пациенту полностью. 12.39. Количество серий и частота испытаний должны быть достаточными для проведения анализа тенденций. Если не обосновано иное, в программу по продолжению исследований стабильности включается не менее одной серии препарата в год (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии или другая частота испытаний не обоснована по иной причине). Результаты, выходящие за пределы спецификации, и значительные атипичные тенденции подлежат расследованию с оценкой их возможного влияния на промышленные серии высокотехнологичного лекарственного препарата. О любых подтвержденных результатах испытаний, выходящих за пределы спецификации, необходимо сообщать соответствующим уполномоченным органам государств-членов в сфере обращения лекарственных средств. 13. Деятельность, передаваемая для выполнения третьей стороне (аутсорсинг) 13.1. Общие принципы 13.10.
Деятельность, передаваемая на аутсорсинг третьей стороне (включая консультационную работу), должна регулироваться письменным соглашением, в котором устанавливается ответственность каждой из сторон. В контракте необходимо четко установить роль и ответственность в случае обнаружения дефектов качества, а также (если применимо) обязанности каждой стороны в отношении прослеживаемости. 146 13.2. Обязанности заказчика 13.11. Перед передачей любой деятельности на аутсорсинг производитель, или спонсор, или держатель регистрационного удостоверения (далее, применительно к данному подразделу, – заказчик) обязан оценить пригодность исполнителя для выполнения им передаваемой на аутсорсинг деятельности. Заказчик также отвечает за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение условий, предусмотренных регистрационным досье или досье на клиническое исследование, а также требований настоящих Правил. 13.12. В исключительных случаях, если передаваемая на аутсорсинг деятельность является высокоспециализированным испытанием (например, испытание на кариотип), допускается, чтобы исполнитель не был сертифицирован на соответствие требованиям надлежащей производственной практики при условии, что он соответствует подходящим стандартам качества, значимым для передаваемой на аутсорсинг деятельности (например, ISO) и что такое отсутствие сертификации должным образом обосновано. 13.13. Заказчик обязан предоставить исполнителю подробную информацию о препарате и производственном процессе, а также любые другие данные, необходимые для правильного выполнения передаваемой на аутсорсинг деятельности. 13.14. Заказчик обязан рассмотреть и оценить записи и результаты, связанные с деятельностью, переданной на аутсорсинг. 13.3. Обязанности исполнителя 13.15. Исполнитель должен принять все необходимые меры (например, предоставить соответствующие помещения, оборудование, 147 обученный персонал и др.) для надлежащего выполнения деятельности, переданной на аутсорсинг. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестной контаминации и обеспечению прослеживаемости. 13.16. Исполнитель не вправе вносить изменения в процесс, помещения, оборудование, аналитические методы, спецификации или любой другой элемент, относящийся к передаваемой на аутсорсинг деятельности, без предварительного одобрения заказчика. 13.17. Все записи, относящиеся к передаваемой на аутсорсинг деятельности, а также контрольные образцы необходимо либо передать заказчику, либо предоставить заказчику доступ к ним. 13.18. Исполнитель не вправе передавать третьей стороне работы или услуги, порученные ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком. 13.19. Исполнитель должен понимать, что деятельность, передаваемая для выполнения другому лицу (аутсорсинг), включая проведение анализа по контракту, подлежит проверке уполномоченными органами государств-членов в сфере обращения лекарственных средств. 14. Дефекты качества и отзыв продукции 14.1. Дефекты качества 14.10. Необходимо внедрить систему, обеспечивающую регистрацию всех претензий по качеству, полученных в устной (письменной) форме и их тщательное расследование. Персонал, ответственный за работу с претензиями и расследованиями дефектов качества, должен быть независимым от подразделений маркетинга и продаж организации, если не обосновано иное. Если уполномоченное 148 лицо, задействованное в подтверждении соответствия (сертификации) рассмотренной серии (серий), не участвует в расследовании, его необходимо своевременно информировать о любых расследованиях. 14.11.
Необходимо разработать операционные процедуры, описывающие действия, выполняемые при получении претензии, в частности, порядок определения потенциальных корневых причин дефекта качества, оценки риска (рисков), связанного с дефектом качества, необходимости принятия соответствующих корректирующих или предупреждающих действий, оценки влияния, которое может оказать на доступность лекарственного препарата для пациентов любое действие по отзыву, а также необходимость уведомить ответственных сотрудников организации и соответствующие уполномоченные органы государств-членов о таком влиянии. При отсутствии возможности выяснить корневую причину, необходимо определить наиболее вероятные причины. 14.12. Если после поставки препарата становится известна дополнительная информация о состоянии здоровья донора (человека или животного), затрагивающая качество препарата, необходимо провести анализ риска (рисков) и, при необходимости, провести корректирующие или предупреждающие действий. 14.13. Если обнаружен или подозревается дефект качества в какой- то одной серии, проводится оценка необходимости проверки других серий (других препаратов (если обосновано)), чтобы определить, были ли они также подвержены этому воздействию. 14.14. Расследование дефекта качества должно включать в себя анализ предыдущих отчетов о дефектах качества или других значимых сведений о любом признаке специфичных или повторяющихся проблем. 149 14.15. Приоритет во время расследования необходимо отдавать принятию соответствующих мер по управлению риском для обеспечения безопасности пациентов. Все принятые решения и меры необходимо документально оформить. Эффективность принятых корректирующих и (или) предупреждающих действий должна мониторироваться в соответствии с принципами управления рисками. 14.16. Записи о дефекте качества необходимо архивировать и использовать для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания. Необходимо своевременно информировать уполномоченные органы государств-членов о случаях подтвержденного дефекта качества высокотехнологичного лекарственного препарата (нарушения производственного процесса, порча препарата, обнаружение фальсификации, несоответствие требованиям регистрационного досье или файл спецификаций и инструкций на препарат либо любые другие серьезные проблемы с качеством), которые могут привести к отзыву препарата из обращения на рынке или аномальному ограничению поставки. О незапланированных отклонениях в случаях, указанных в подразделе 11.4 настоящей части, уполномоченные органы государств-членов уведомлять не требуется. 14.17. Если высокотехнологичный лекарственный препарат производится организацией, не являющейся держателем регистрационного удостоверения или спонсором, роль и обязанности производителя, держателя регистрационного удостоверения или спонсора и любых других значимых третьих сторон в отношении оценки, принятия решений, распространения сведений и принятия мер по снижению рисков необходимо изложить в письменном виде. 150 Дополнительные требования для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов 14.18. Если протоколом клинического исследования предусмотрено ослепление исследуемых лекарственных препаратов, производитель обязан внедрить процедуру быстрого разослепления ослепленных препаратов, если это необходимо для быстрого отзыва. Эта процедура предназначена для обеспечения возможности оперативного отзыва исследуемых препаратов и должна раскрывать их подлинность строго в необходимом для этого объёме. 14.2. Отзывы препаратов и другие меры по снижению риска 14.19.
Меры для работы с дефектами качества должны быть пропорциональны рискам. Приоритетом является защита пациентов. Во всех возможных случаях принимаемые меры необходимо заранее рассмотреть совместно с заинтересованными уполномоченными органами. 14.20. Необходимо внедрить письменные процедуры отзыва препаратов, включая описание способа инициации (запуска) отзыва, лиц, информируемых в случае отзыва (включая соответствующие уполномоченные органы и клинические центры), и порядок обращения с отозванным материалом. Процедура отзыва должна предусматривать сверку между количеством поставленной и возвращенной продукции, а также регистрацию всех совершаемых действий до момента ее завершения. Приемлемой альтернативой возврату препарата является документально подтвержденное уничтожение несоответствующего препарата в клиническом центре. Отозванные препараты необходимо четко идентифицировать и изолировать от другой продукции. 151 14.21. Необходимо обеспечить возможность оперативного начала процедуры отзыва высокотехнологичных лекарственных препаратов в любое время. В некоторых случаях и в целях защиты здоровья населения может потребоваться отзыв препаратов до установления корневой причины или всего масштаба дефекта качества. 14.22. Чтобы проверить надежность процедуры отзыва зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов, необходимо рассмотреть возможность проведения имитаций действий по отзыву. Имитация действий по отзыву не всегда является соответствующей мерой в определенных условиях (например, аутологичные высокотехнологичные лекарственные препараты, аллогенные высокотехнологичные лекарственные препараты в сценарии совместимого донора, высокотехнологичные лекарственные препараты, для которых промежуток времени между производством и введением препарата пациенту очень короткий). 14.23. До начала процедуры отзыва препарата необходимо уведомить все заинтересованные уполномоченные органы государств- членов, за исключением случаев, когда требуется срочная мера для защиты здоровья населения. 14.24. Необходимо разработать план действий в случае невозможности отзыва препарата, если препарат уже был введен пациенту. 14.25. Наряду с отзывом препаратов, существуют другие меры по снижению рисков, которые могут быть рассмотрены как часть системы управления рисками, связанными с дефектами качества (например, передача соответствующей информации медицинским работникам). 152 Дополнительные требования для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов 14.26. Процедуры отзыва исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов и их документальное оформление должны быть согласованы спонсором и производителем (если они являются разными юридическими лицами). Производитель, исследователь и представитель спонсора должны понимать свои обязанности при выполнении отзыва. Необходимо вести и сохранять записи по учету возвращенных лекарственных препаратов. 15. Меры контроля производственной среды для высокотехнологичных лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные организмы или состоящих из них 15.10. Работа с высокотехнологичными лекарственными препаратами, содержащими генетически модифицированные организмы или состоящими из них, может представлять риск для производственной среды, требует принятия дополнительных мер, направленных на обеспечение контроля производственной среды. В качестве первого шага необходимо выполнить оценку рисков, принимая во внимание риски для изолированного высокотехнологичного лекарственного препарата, а также риски в случае распространения продукта внутри подвергшихся воздействию клеток-хозяина.
Результатом оценки рисков должно быть присвоение препарату соответствующей категории (незначительного, низкого, умеренного или высокого риска) контаминации производственной среды. 15.11. Необходимо создать меры, направленные на предотвращение контаминанта в соответствии с риском при производстве препарата, с которым ведется работа, включая меры, 153 касающиеся планировки помещений, организационные и технические меры, а также меры в отношении обращения с остатками продукции, сырья и материалов. 15.12. Если используются вирусные векторы с ограниченной репликацией, необходимо предусмотреть меры для предотвращения привнесения вирусов дикого типа, которые могут привести к образованию рекомбинантных векторов, способных к репликации. Работа с вирусными векторами должна происходить в сегрегированной зоне и в боксе биологической безопасности или изоляторе. 15.13. Необходимо внедрить соответствующие меры деконтаминации, если персонал или материалы перемещаются из зоны, содержащей генетически модифицированные организмы, в зону, не содержащую такие организмы, или между зонами, содержащими разные генетически модифицированные организмы. По возможности следует использовать однонаправленные потоки (движения воздуха, персонала, сырья, материалов и продукции). 15.14. Необходимо также разработать план (планы) экстренных действий (в соответствии с категоризацией потенциального риска), принимаемых в случае случайного выпуска в производственную среду. План должен предусматривать меры по локализации, обеспечение защиты персонала, очистки, деконтаминации, организации работы с отходами, а также меры по обеспечению информирования уполномоченных органов государств-членов и, при необходимости, экстренных служб. 15.15. Для зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов оценка риска, меры по локализации и план (планы) экстренных действий должны являться обязательной частью плана управления рисками. 154 15.16. Настоящий раздел не ограничивает требования, которые могут применяться к исследуемым высокотехнологичным лекарственным препаратам в соответствии с законодательством государств-членов в сфере обращения продукции, содержащей генетически модифицированные организмы или состоящими из них. 16. Восстановление препарата после выпуска серии 16.1. Действия по восстановлению лекарственных препаратов 16.10. Действия по восстановлению лекарственных препаратов можно выполнять в месте введения препарата (например, в больничных аптеках) вне пределов производственной площадки и без соблюдения требований надлежащей производственной практики. 16.11. Для целей настоящей части используется понятие «восстановление», включающее в себя действия, которые необходимо совершить после выпуска серии и до введения препарата пациенту и которые не рассматриваются в качестве производственной стадии (вместе с тем, измельчение и придание формы являются частью хирургических процедур, поэтому не относятся к действиям по производству лекарственного препарата или его восстановлению). Однако никакая деятельность, влекущая за собой существенную манипуляцию, не может считаться восстановлением (например, культивирование). Существенные манипуляции необходимо выполнять в рамках деятельности регулируемой требованиями правил надлежащей производственной практики. 16.12.
Примеры действий по восстановлению, значимые для высокотехнологичных лекарственных препаратов, включают в себя: 155 стадии размораживания, промывки, замены буфера, центрифугирования, необходимые для удаления раствора консерванта (например, диметилсульфоксида (ДМСО)), удаление производственных примесей (остаточного количества раствора консерванта, мертвых клеток), включая фильтрацию; (ре)суспендирование, растворение или разведение растворителем или буфером, диспергирование; смешивание препарата с собственными клетками пациента, с адъювантом и (или) с другими веществами, добавляемыми в целях введения (включая матрицы). Смешивание генотерапевтического вектора с аутологичными клетками является производственной деятельностью, которую необходимо выполнять в рамках деятельности регулируемой требованиями правил надлежащей производственной практики; разделение препарата и использование его далее в раздельных дозах, подбор дозы (например, подсчет клеток); загрузка в системы доставки или хирургические изделия, перенос в инфузионный мешок или шприц. Положения абзацев 2 – 6 настоящего пункта не распространяются на лекарственные препараты, не являющиеся высокотехнологичными. 16.13. Стадии, указанные в пункте 16.12 настоящего раздела могут быть частью процесса восстановления, только если обосновано, что их невозможно выполнить в рамках производственного процесса до выпуска серии без негативного влияния на препарат. Кроме того, указанные действия могут считаться восстановлением, только если они выполняются в месте введения (то есть не допускается передавать указанные стадии на аутсорсинг третьей стороне, которая не соответствует требованиям производственной практики). 156 16.2. Обязанности производителя в связи с действиями по восстановлению 16.14. Производитель (или, в соответствующих случаях, спонсор либо держатель регистрационного удостоверения) обязан описать процесс восстановления, включая используемое оборудование и требования к месту введения. Инструкции должны быть достаточно подробными и понятными, чтобы можно было избежать негативного влияния на качество препарата (например, если восстановление предусматривает размораживание, необходимо указать время нахождения при комнатной температуре, скорость изменения температуры во время размораживания, использование водяной бани и т. д.). 16.15. Если восстановление требует использования растворителей и (или) других материалов, их необходимо указать или предоставить. 16.16. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов производитель обязан валидировать процессы восстановления, которые необходимо выполнять с момента выпуска серии до момента введения лекарственного препарата пациенту (то есть с помощью соответствующих исследований необходимо продемонстрировать, что установленный процесс восстановления достаточно устойчив и постоянен, чтобы препарат мог вводиться без негативного влияния на профиль качества, безопасности и эффективности высокотехнологичного лекарственного препарата). 16.17. Соответствие организации (площадки) введения высокотехнологичного лекарственного препарата утвержденному производителем процессу восстановления не входит в сферу ответственности производителя и не регулируется требованиями надлежащей производственной практики. 157 17. Автоматизированное производство высокотехнологичных лекарственных препаратов 17.1. Общие принципы 17.10.
Если продукт автоматизированной системы производства (далее – автоматизированное оборудование) соответствует определению высокотехнологичного лекарственного препарата, к нему применяются требования указанной группы препаратов. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов или высокотехнологичных лекарственных препаратов, используемых в условиях клинического исследования, применяются требования надлежащей производственной практики (в соответствии с положениями, указанными в настоящей части). 17.11. Использование автоматизированного оборудования может оптимизировать выполнение соответствия определенных требований надлежащей производственной практики, а также давать определенные преимущества в отношении качества препарата. В настоящем разделе приводятся некоторые частные аспекты, значимые для использования этой технологии в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов, однако также применяются положения остальных разделов настоящей части (если не указано иное). 17.2. Автоматизированное оборудование 17.12. Производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов отвечает за их качество и обязан обеспечить пригодность автоматизированного оборудования для достижения конкретной поставленной цели. 158 17.13. Объем мероприятий для подтверждения пригодности допускается сократить, если автоматизированное оборудование предназначено его производителем (в официальной документации на оборудование) для целевого назначения в соответствии с требованиями актов органов Союза в сфере обращения медицинских изделий. Факт предназначения сам по себе является недостаточным (то есть автоматизированное оборудование не может расцениваться в качестве медицинского изделия) для подтверждения пригодности, требуемой в соответствии с настоящей частью. 17.14. Особое значение имеет выполнение производителем высокотехнологичных лекарственных препаратов нижеследующих обязательств: 17.15. Квалификация оборудования. Применяется процесс квалификации в соответствии с разделом 10.1 настоящей части. Спецификации требований пользователя должны быть понятными, однозначными и достаточно подробными, чтобы обеспечить пригодность автоматизированного оборудования для запланированных операций. 17.16. Объем сведений, получаемых от производителя автоматизированного оборудования, должен быть достаточным для того, чтобы производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов полностью понимал принцип работы автоматизированного оборудования и был способен определить стадии, критические для качества, безопасности и эффективности препарата. При необходимости (например, в случае пробелов в информации, представленной производителем автоматизированного оборудования, или отклонениях от представленных рабочих инструкций) производитель 159 высокотехнологичных лекарственных препаратов обязан разработать дополнительные испытания и операционные процедуры. 17.17. Автоматизированное оборудование не должно использоваться в нарушение рекомендаций его производителя (поставщика) до полной валидации нового режима работы этого оборудования. 17.18. Необходимо разработать стандартные операционные процедуры. Стандартные операционные процедуры должны быть достаточно понятными и подробными, чтобы операторы понимали производственный процесс и связанные с ним риски. Указанные процедуры должны также обеспечивать возможность быстрого обнаружения любого отклонения и принятия соответствующих мер. 17.19. Соответствующее обслуживание.
Обязательным является обслуживание автоматизированного оборудования для обеспечения оптимальных условий использования и недопущения незапланированных отклонений и случаев неисправной работы. 17.20. Выполнение через регулярные интервалы времени программы обслуживания и калибровки, необходимых для обеспечения стабильной работы автоматизированного оборудования, должно быть описано в документации его производителя. Производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов обязан обеспечить выполнение программы обслуживания. Разделение обязанностей между производителем автоматизированного оборудования и производителем высокотехнологичных лекарственных препаратов необходимо документально оформить. 17.21. Асептическая обработка. Автоматизированное оборудование необходимо использовать только в условиях, которые обеспечивают асептическую обработку (например, валидация процессов очистки, 160 стерилизация многоразовых материалов, контактирующих с препаратом, достаточные проверки сохранности оборудования, например, при помощи испытания на удержание давления или испытания на протечку и т. д). 17.22. Необходимо вести записи о серии и прослеживаемости. 17.3. Персонал 17.23. Персонал, задействованный в производстве, должен быть в достаточной степени подготовлен и понимать связанные с процессом риски (включая риски для эффективности препарата). 17.4. Помещения 17.24. В соответствии с разделом 9.5.1 настоящей части помещение, в котором используется закрытая система, должно по меньшей мере относиться к классу D. Помещение материала в оборудование и извлечение материала из него являются критической стадией, поэтому необходимо применить валидированную процедуру для защиты препарата от риска контаминации. 17.25. Закрытые системы могут быть размещены в контролируемой, но неклассифицированной производственной среде в исключительных случаях в условиях, указанных в подразделе 9.5.1 настоящей части. 17.5. Производство и валидация процесса 17.26. Необходимо определить моменты, когда начинается и заканчивается производственный процесс, а также четко установить роль и обязанности всех участников процесса, вовлеченных в него в разные моменты времени. 161 17.27. Возможности внутрипроизводственных контролей могут быть ограничены непрерывным производством в закрытом оборудовании. В подобных случаях необходимо осуществлять непрерывный мониторинг критических параметров процесса и других входных параметров, влияющих на качество препарата (в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование), если это технически возможно. Если непрерывный мониторинг технически невозможен, требуется мониторинг через соответствующие интервалы с учетом критичности параметра и рисков. Данные о параметрах процесса необходимо хранить как часть досье на серию. 17.28. Выполнить валидацию асептической обработки необходимо также с помощью моделирования наполнения средой. Рекомендуемая периодичность 2 раза в год, однако периодичность может меняться с учетом рисков (в соответствии с подразделом 9.5.2 настоящей части). 17.6. Сертификация серий уполномоченным лицом 17.29. Сертификация серий уполномоченным лицом – фундаментальное требование для всех лекарственных препаратов, включая высокотехнологичные лекарственные препараты, производимые с использованием автоматизированного оборудования. 18.
Определения Для целей настоящей части используются понятия, которые означают следующее: «валидация очистки» (сleaning validation) – документально оформленное подтверждение того, что данная процедура очистки эффективно и воспроизводимо удаляет контаминанты, остатки 162 предыдущего продукта и чистящие средства ниже заранее установленного порога; «верификация очистки» (сleaning verification) – сбор доказательств при помощи соответствующего анализа после каждой серии или кампании, чтобы доказать, что содержание контаминантов, остатков предыдущего препарата или чистящих средств были снижены до значений ниже заранее установленного порога; «воздушный шлюз» (air-lock) – ограниченное пространство с двумя или более дверями, которое располагается между двумя или более помещениями (например, между разными классами чистоты), в целях контроля потока воздуха между этими помещениями при необходимости обеспечения в них доступа. Воздушный шлюз создается и используется для перехода персонала или перемещения материалов; «высокотехнологичные лекарственные препараты» (ВТЛП) (advanced therapy medicinal product (ATMP)) – генотерапевтические лекарственные препараты, лекарственные препараты на основе соматических клеток и тканеинженерные лекарственные препараты; «главная посевная культура» (master seed lot) – культура микроорганизма (вируса или бактерии), распределенная из одной емкости в контейнеры в рамках одной операции способом, обеспечивающим однородность, предотвращающим возможность контаминации и обеспечивающим стабильность; «главный банк клеток» (master cell bank) – полностью охарактеризованная культура клеток, распределенная в контейнеры за одну операцию, обрабатываемая совместно таким образом, чтобы обеспечить ее однородность, и сохраняемая таким способом, чтобы обеспечить стабильность. Главный банк клеток используется для получения всех рабочих банков клеток; 163 «животное-основатель» (founder animal) – животное, от которого изначально выведены животные-источники или животные-доноры; «заказ на производство» (manufacturing order) – документ, содержащий запрос спонсора на производство определенного лекарственного препарата. Документ не должен содержать двусмысленные толкования и должен ссылаться на файл спецификаций на препарат и соответствующий протокол клинического исследования; «закрытая система» (closed system) – система обработки, спроектированная и эксплуатируемая таким способом, чтобы избежать воздействия на лекарственный препарат или материал производственной среды. Внесение в закрытую систему материалов допускается при условии сохранения ее целостности и предотвращения контаминации продукта производственной средой (например, посредством применения стерильных коннекторов).
В случаях, когда технологический процесс требует открытия системы (например, для установки фильтра), она должна быть возвращена в закрытое состояние после проведения обязательной стадии санитарной обработки или стерилизации перед возобновлением эксплуатации; «запас клеток» (cell stock) – первичные клетки, наращенные до определенного числа клеток, подлежащие аликвотированию и использованию в качестве исходного материала для производства ограниченного количества партий высокотехнологичного лекарственного препарата на основе клеток; «зона» (area) – определенный комплекс помещений в пределах здания, связанных с производством одного препарата или нескольких препаратов, имеющих общую систему воздухоподготовки (такая зона считается одной зоной); 164 «зона сдерживания» (contained area) – зона, сконструированная и эксплуатируемая таким образом (и оборудованная соответствующей подачей и фильтрацией воздуха), чтобы предотвратить контаминацию производственной среды биологическими агентами изнутри; «изолятор» (isolator) – деконтаминированный модуль, поставляемый с воздухом качества класса A (ISO 5) или выше, который обеспечивает ненарушаемую непрерывную изоляцию его внутреннего пространства от внешней производственной среды (воздуха, окружающего чистое помещение и персонала); «исходное сырье» (raw materials) – любые вещества, которые используются для производства или выделения действующего вещества (веществ), но из которых напрямую такое действующее вещество не получают (например, реагенты, питательные среды, фетальная сыворотка телят, добавки и буферные растворы, используемые в хроматографии, и др.); «исходные материалы» (starting materials) – любое вещество биологического происхождения (например, микроорганизмы, органы и ткани растительного либо животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь и плазму) человеческого или животного происхождения и биотехнологические клеточные конструкты (клеточные субстраты, независимо от их рекомбинантности, включая первичные клетки)); «квалификация поставщиков» (qualification of suppliers) – процесс, направленный на подтверждение пригодности поставщиков установленным требованиям, который допускается выполнять разными способами (например, с помощью анкетирования по вопросам качества, проведения аудитов и т. д.); 165 «критическая чистая зона» (critical clean area) – зона, в которой лекарственный препарат подвергается воздействию производственной среды; «нефасованный продукт» (bulk product) – лекарственный препарат, который прошел все стадии производства, за исключением окончательной упаковки; «оснащенное состояние» (at rest) – состояние, при котором установлено оборудование, работают все системы HVAC и установки, но отсутствует персонал и при котором предельное содержание частиц должно достигаться после короткого периода очистки продолжительностью приблизительно 15 – 20 минут после завершения операций; «производство по принципу кампаний» (campaigned manufacture) – последовательное производство ряда серий одного и того же лекарственного препарата за определенный период времени с последующим обязательным выполнением заранее установленных контрольных мер перед началом производства другого препарата.
Использование одного и того же оборудования для разных лекарственных препаратов допускается при условии применения соответствующих контрольных мер; «промежуточный продукт» (intermediate) – частично обработанный материал, который должен подвергаться дальнейшим производственным стадиям, прежде чем стать нефасованным продуктом; «рабочая посевная культура» (working seed lot) – культура микроорганизма (вируса или бактерии), полученная из главной посевной культуры и предназначенная для использования в производстве; 166 «рабочий банк клеток» (working cell bank) – культура клеток, получаемая из главного банка клеток и предназначенная для приготовления культур клеток-продуцентов; «свободный от специфической патогенной микрофлоры» (SPF) (specified pathogen free (SPF)) – материал животного происхождения (например, куриные эмбрионы или клеточные культуры), используемый для производства или контроля качества высокотехнологичных лекарственных препаратов, получаемый из групп особей (например, стай или стад), не имеющих определенных патогенов. Такие стаи или стада – это животные, имеющие общую среду обитания и своих собственных смотрителей, которые не контактируют с группами особей не свободными от специфической патогенной микрофлоры; «сегрегированная зона» (segregated area) – сегрегированная зона в рамках производственной площадки, требующая отдельного криохранилища, отдельного производственного модуля (комплекса) с собственной системой HVAC, ограничений по передвижению персонала и перемещению оборудования (без соответствующих мер деконтаминации), а также использования и выделенного оборудования, зарезервированного для производства препарата одной разновидности со специфичным профилем рисков; «система банков клеток» (cell bank system) – система, в соответствии с которой последовательные серии лекарственного препарата производятся посредством культивирования клеток, полученных из одного и того же главного банка клеток. Определенное количество контейнеров из главного банка клеток используются для приготовления рабочего банка клеток. Система банков клеток должна быть валидирована для уровня пассажей или количества удвоений 167 популяции, превышающих те, что достигаются в ходе рутинного производства; «система посевных культур» (seed lot system) – система, в соответствии с которой последовательные серии лекарственного препарата производятся из одной и той же главной посевной культуры при заданном уровне пассажа. Для рутинного производства рабочая посевная серия производится из главной посевной культуры. Готовый препарат производится из рабочей посевной культуры, число пассажей которой из главной посевной культуры не превышает числа пассажей, установленного при клинических исследованиях и позволяющего обеспечить удовлетворительный уровень безопасности и эффективности. Для главной посевной культуры и рабочей посевной культуры ведется запись происхождения и фиксируется история пассажей; «существенная манипуляция» (substantial manipulation) – любые манипуляции, которые не перечислены в разделе 17.2.2 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы, а также иные манипуляции (при этом их перечень не является исчерпывающим), определенные в соответствии с актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств; «файл спецификаций на препарат» (product specification file) – документ, содержащий или ссылающийся на спецификации, инструкции и другие сведения, необходимые для производства исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата и сертификации серии; «фоновая чистая зона» (background clean area) – производственная зона, расположенная в непосредственной близости от критической чистой зоны; «чистая зона» (clean area) – зона, спроектированная, обслуживаемая и контролируемая в целях предотвращения контаминации частицами и 168 микроорганизмами. Сведения по квалификации чистых помещений и установок для получения и распределения чистого воздуха, содержатся в стандартах серии ISO 14644; «чистое помещение» (clean room) – помещение, спроектированное, обслуживаемое и контролируемое таким образом, чтобы предотвратить механическую и микробиологическую контаминацию лекарственных препаратов. Такому помещению должен присваиваться такой класс чистоты воздуха, требованиям к которому это помещение воспроизводимо соответствует; «эксплуатируемое состояние» (in operation) – состояние, при котором работают все системы HVAC, оборудование и установки в присутствии персонала, выполняющего рутинные процедуры серийного производства.». ________________