Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 2.
345. Записи (протоколы) о распределении выпущенной серии БМКП должны быть доступны для лиц, ответственных за отзыв БМКП из обращения, и содержать информацию о получателях выпущенной серии (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, номеров серий и количества упаковок БМКП поставленных серий БМКП), в том числе в отношении экспортируемых БМКП и образцов БМКП, переданных на экспертизу. 346. В дополнение к отзыву из обращения организация должна применять меры по минимизации рисков, создаваемых нарушениями качества выпущенной серии БМКП, включая информирование медицинских организаций в отношении использования потенциально недоброкачественной серии БМКП.
XV. Архивные образцы
347. Отбор и хранение образцов материалов для производства БМКП, промежуточных продуктов производства БМКП, БМКП (далее - архивные образцы) осуществляется для обеспечения возможности их исследования при рассмотрении претензий и нарушений качества БМКП, проверки соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации. 348. Подразделение обеспечения качества организации в соответствии с порядком, определенным внутренней документацией, должно вести записи (протоколы), позволяющие установить соответствие архивных образцов произведенным сериям БМКП. 349. Архивные образцы промежуточного продукта производства БМКП и БМКП должны храниться в течение одного года после истечения срока годности БМКП. Архивный образец БМКП должен быть упакован в первичную упаковку в соответствии с требованиями технологического регламента производства БМКП и технологической инструкции. 350. Архивные образцы серии БМКП для клинических исследований должны сохраняться не менее двух лет после завершения или прекращения клинического исследования, в котором использовалась данная серия БМКП (в зависимости от того, какой из периодов дольше). 351. Архивные образцы материалов для производства БМКП (кроме растворителей и разбавителей, буферов, воды, питательных сред) должны храниться не менее двух лет после выпуска серии БМКП. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации на материалы для производства БМКП указан их меньший срок годности. Архивные образцы упаковочных материалов БМКП должны храниться в течение срока годности соответствующего БМКП. 352. Минимальное количество архивных образцов БМКП должно быть достаточным для проведения не менее чем двух контрольных испытаний БМКП в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. В случае производства малых серий БМКП минимальное количество архивных образцов БМКП должно быть достаточным для проведения одного контрольного испытания БМКП в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. 353. Минимальное количество архивных образцов серии БМКП для клинических исследований должно быть достаточным для проведения одного контрольного испытания БМКП в соответствии с требованиями нормативной документации на БМКП. 354. Условия хранения архивных образцов должны соответствовать требованиям спецификаций на соответствующие материалы для производства БМКП, промежуточные продукты производства БМКП, БМКП и (или) технологического регламента производства БМКП. 355. В случае если организация не является владельцем регистрационного удостоверения на БМКП, порядок отбора, хранения и доступа к архивным образцам должен быть согласован с владельцем регистрационного удостоверения на БМКП.
XVI. Проведение доклинических исследований БМКП
356. Для определения объема доклинических исследований БМКП учитывается: а) тип БМКП (аутологичный, аллогенный и комбинированный); б) назначение БМКП (профилактика, диагностика, лечение заболеваний или состояний, сохранение беременности и медицинская реабилитация); в) наличие медицинского изделия в составе БМКП; г) наличие генетической модификации клеточной линии (клеточных линий) БМКП; д) наличие лекарственного препарата (препаратов) для медицинского применения и (или) фармацевтической субстанции (субстанций) в составе БМКП. 357. Базовая схема доклинических исследований применяется для исследования аутологичных БМКП, состоящих из клеточной линии (клеточных линий) без генетических модификаций и вспомогательных веществ, в состав которых не входят лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и медицинские изделия. При проведении доклинических исследований аллогенного или комбинированного БМКП, а также БМКП, содержащего лекарственные препараты, фармацевтические субстанции, генетически модифицированные клеточные линии и (или) медицинские изделия, базовая схема доклинических исследований должна быть дополнена исследованиями, предусмотренными пунктами 407 - 418 Правил. 358. Доклинические исследования проводятся на моделях патологического процесса и (или) состояния человека, демонстрирующих сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП или гомологичной модели БМКП в организме животных или in vitro (далее - схожая модель). 359. Схожая модель должна обладать следующими признаками: а) быть создана в организме млекопитающих; б) быть сопоставимой по физиологическим реакциям с реакциями организма человека в части, относящейся к механизму действия БМКП; в) иммунная толерантность к вводимому БМКП; г) использовать способ введения БМКП, сходный со способом введения в человека. 360. При неполном соответствии схожей модели должен быть проведен анализ влияния таких несоответствий на эффективность и безопасность исследуемого БМКП. 361. Допускается использование не являющейся схожей модели для исследований, не связанных с клиническим эффектом биомедицинского клеточного продукта, например, для исследования безопасности способов введения (хирургических вмешательств, связанных с применением БМКП). 362. При проведении доклинических исследований допускается использование БМКП, в состав которого входит клеточная линия животного происхождения, сходного с БМКП, предназначенным для использования у человека в части фенотипа клеточной линии, состава, специфического действия на организм, фармакологических свойств, процесса производства в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, недостаточно, невозможно или нецелесообразно (далее - гомологичная модель БМКП). Гомологичная модель БМКП должна быть получена при помощи технологий, сходных с технологиями получения БМКП, предназначенных для применения у человека. Различия в технологии производства БМКП могут быть обусловлены использованием животных в качестве донора и (или) реципиента. Гомологичная модель БМКП должна содержать клеточную линию, схожую с клеточной линией БМКП, предназначенного для применения у человека, и иметь схожий профиль экспрессируемых маркеров. Гомологичная модель БМКП должна содержать те же лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и (или) медицинские изделия, наличие которых предусмотрено в БМКП, предназначенном для применения у человека.
363. Качество гомологичной модели БМКП должно быть сопоставимо с качеством БМКП, предназначенного для применения у человека, в части: а) процедуры забора биологического образца (образцов) и оценки их качества; б) процедуры получения и культивирования клеточной линии; в) манипуляции с геномом и рибонуклеиновыми кислотами (далее - РНК); г) процедуры дифференцировки и трансдифференцировки; д) фенотипа и функциональных свойств БМКП (включая фенотип клеточной линии, при наличии - секрецию продуктов клеточной линии, биологическую активность in vitro); е) формы БМКП, предназначенной к применению; ж) состава БМКП (количество клеток клеточной линии, состав вспомогательных веществ, лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и медицинских изделий); з) показателей жизнеспособности клеточной линии в БМКП. 364. Возможность экстраполяции полученных для гомологичной модели БМКП данных на БМКП, предназначенный для применения у человека, должна быть обоснована. 365. При планировании и проведении доклинических исследований БМКП, организацией должны быть учтены требования, применимые к доклиническим исследованиям лекарственных препаратов биологического происхождения. 366. Для разработанных за пределами Российской Федерации БМКП, в отношении которых доклинические исследования проведены в неполном объеме, необходимо проведение недостающих доклинических исследований, предусмотренных Правилами. 367. Доклинические исследования БМКП должны включать исследования: а) специфического действия БМКП на организм; б) общей и местной токсичности; в) образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, изменений клеточных линий, входящих в состав БМКП, в организме, которые можно рассматривать как предопухолевые (далее - туморогенность); г) способности БМКП при его применении вызывать онкогенную трансформацию клеток реципиента и развитие из них опухоли (далее - онкогенность); д) репродуктивной токсичности. 368. Онкогенность должна быть исследована для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также для БМКП, вызывающих иммуносупрессию или содержащих генетические модификации, кроме БМКП, предназначенных для терапии местнораспространенных и метастатических злокачественных опухолей. 369. Репродуктивная токсичность должна быть исследована в отношении БМКП, предназначенных для лечения заболеваний репродуктивных органов, влияния на течение беременности и развитие плода, заведомо преодолевающих гемато-плацентарный барьер. 370. В доклинических исследованиях БМКП должно быть установлено и обосновано количество БМКП, которое планируется применять при проведении клинического исследования, обоснованы критерии включения пациентов в клинические исследования и критерии исключения пациентов из клинических исследований, а также определены биологические маркеры эффективности и механизма действия БМКП. 371. Результаты токсикологических и кинетических исследований БМКП, предназначенного для лечения и профилактики опухолей и содержащего клеточную линию, состоящую из культивированных клеток иммунной системы (далее - клеточные вакцины), получение которых осуществляется с использованием неидентифицированной смеси аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (например, лизат, смесь РНК), полученные в отношении одного типа аутологичной солидной опухоли, могут быть экстраполированы на другие типы аутологичной солидной опухоли при условии неизменности технологии производства клеточной вакцины, способа ее введения.
372. Исследования специфического действия БМКП на организм проводятся с целью демонстрации пригодности БМКП и механизма его действия при применении у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента. 373. При проведении доклинических исследований может быть использовано несколько схожих моделей. 374. При проведении доклинических исследований БМКП для подтверждения специфического действия БМКП на организм необходимо установить (исследовать): а) результат и (или) механизм действия исследуемого БМКП; б) влияние на состояние иммунитета и (или) течение иммунных реакций для БМКП, предназначенных для модификации иммунологических реакций; в) интеграцию БМКП в окружающие ткани; г) пролиферацию клеток клеточной линии БМКП в организме реципиента; д) сохранение или биодеградацию (замещение) БМКП in vivo; е) стадии дифференцировки клеточной линии, если продукт содержит клетки, не достигшие терминальной дифференцировки; ж) эффективное количество БМКП (если не предполагается использование одного неделимого количества); з) оптимальный режим и частоту введения в случае многократного введения БМКП; и) взаимодействие с лекарственными препаратами, если предполагается их совместное применение с БМКП, включая обоснование проведения такого исследования и его методов, а также перечня лекарственных препаратов, с которыми необходимо изучить взаимодействие, или обоснование отказа от проведения такого исследования. 375. Данные доклинических исследований включают: а) обоснование выбора модели; б) описание различий и сходств между патофизиологией заболевания (состояния), моделированного в ходе исследования специфического действия БМКП на организм, и патофизиологией заболевания (состояния), наблюдаемого у человека; в) обоснование влияния заболевания (состояния) модели на специфическое действие БМКП на организм; г) обоснование возможности экстраполяции полученных для подходящей модели БМКП данных на БМКП, предназначенный для применения у человека; д) обоснование причины невозможности демонстрации специфического действия БМКП в полном объеме с применением используемых моделей с указанием способов получения недостающих данных; е) план проведенных исследований специфического действия БМКП на организм. 376. Доклинические исследования вторичного действия БМКП на организм проводятся в случаях: а) наличия теоретических или экспериментально подтвержденных оснований полагать, что часть специфических эффектов БМКП может быть обусловлена не только взаимодействием БМКП с объектами воздействия БМКП (далее - мишени), но и взаимодействием с иными (сторонними) мишенями; б) наличие теоретических или экспериментально подтвержденных оснований полагать, что часть специфических эффектов компонентов БМКП, не являющихся клеточной линией (лекарственные препараты, фармацевтические субстанции, медицинские изделия, продукты, секретируемые клеточной линией), обусловлена взаимодействием компонентов БМКП, не являющихся клеточной линией, со сторонними мишенями. 377. В качестве моделей для исследования вторичного действия БМКП на организм должны быть использованы схожие модели в соответствии с пунктами 358 - 360 Правил. 378. При исследовании вторичного действия БМКП на организм должны быть установлены наличие или отсутствие эффектов, обусловленных взаимодействием со сторонними мишенями, и степень выраженности таких эффектов.
379. Кинетические исследования проводятся с целью исследования миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснования способов введения БМКП. 380. При проведении кинетических исследований допускается использование тех же моделей, что и при проведении исследований специфического действия БМКП на организм и токсикологических исследований. 381. Проведение кинетических исследований может быть совмещено с проведением токсикологических исследований и исследований специфического действия БМКП на организм. 382. В ходе проведения кинетических исследований необходимо продемонстрировать: а) обоснованность способа введения (для БМКП, когда место действия БМКП отличается от его места введения); б) миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) БМКП из места введения БМКП; в) длительность существования БМКП в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для оказания терапевтического эффекта. 383. В случае если БМКП предназначен для секреции в организме человека фармакологически активного вещества, должна быть изучена фармакокинетика этого вещества. 384. Токсикологические исследования проводятся с целью оценки риска и ожидаемой пользы от применения БМКП. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом: а) показаний к применению БМКП; б) предполагаемого режима введения (однократное, многократное); в) ожидаемого времени развития возможных токсических эффектов (немедленные, в течение 1 - 2 суток после первого применения, отсроченные); г) сведений о токсичности схожих БМКП; д) сведений о специфическом действии исследуемого БМКП на организм. 385. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом требований Правил надлежащей лабораторной практики. 386. При проведении токсикологических исследований должны использоваться схожие модели. 387. В случае если схожая модель не может быть использована для всех запланированных исследований токсичности, часть исследований, не связанных с воздействием клеточной линии на организм, может быть проведена на модели, не являющейся схожей, например, исследование безопасности способа применения и предназначенного для этого медицинского изделия. 388. Часть исследований токсичности может быть проведена in vitro при наличии обоснования. 389. Следует использовать модель, на которой продемонстрировано специфическое действие БМКП на организм, если модель, на которой продемонстрировано специфическое действие БМКП на организм, позволяет провести токсикологические исследования в соответствии с Правилами. 390. Следует использовать здоровых животных, если использование здоровых животных позволяет применять исследуемый БМКП или гомологичную модель БМКП. 391. Допускается использование одного вида животных, если на нем возможно проведение исследований всех требуемых показателей токсичности. В случае невозможности исследования всех требуемых показателей на одном виде животных для исследования токсичности необходимо использовать несколько видов животных или дополнительно модель in vitro. 392. В случае если БМКП предназначен исключительно для применения у детей, токсикологические исследования общей токсичности должны быть проведены с использованием неполовозрелых животных либо половозрелых животных и модели in vitro, позволяющей продемонстрировать безопасность применения БМКП. В случае, если БМКП предназначен для применения не только у детей, проведения специальных доклинических исследований, обосновывающих применение у детей, не требуется.
393. По результатам токсикологических исследований должны быть установлены: а) наличие (отсутствие) токсических эффектов; б) качественная и количественная характеристики наблюдаемых местных и общих токсических эффектов по системам органов, включая время их возникновения; в) факт исчезновения токсических эффектов после прекращения применения БМКП; г) зависимость токсических эффектов от количества БМКП (если предполагается применение различных количеств БМКП в клинических исследованиях); д) безопасное количество БМКП для начала клинических исследований. 394. При использовании в составе БМКП вспомогательных веществ, токсичность которых ранее не исследовалась, в отношении таких веществ требуется проведение отдельных токсикологических исследований. 395. Требования к плану исследования общей токсичности: а) план исследования общей токсичности должен соответствовать планируемому клиническому использованию БМКП. Следует использовать способ и кратность введения БМКП, которые предполагается использовать при клиническом применении БМКП. Несоответствия между планируемым клиническим применением БМКП и планом исследования общей токсичности должны быть обоснованы; б) используемое количество животных должно быть достаточным для выявления токсических эффектов. Рекомендуется использовать не менее 6 - 8 особей мелких животных (грызуны) каждого пола (за исключением случаев, когда применение БМКП предусмотрено только у пациентов одного пола) и не менее 4 - 6 особей более крупных животных на одно исследуемое количество БМКП. Данные должны учитываться по каждому полу раздельно; в) в исследовании общей токсичности необходимо использовать контрольную группу, состоящую из животных, не получающих БМКП. Животные контрольной группы могут быть ложнооперированы (если применение БМКП предусматривает оперативное вмешательство) и (или) получать отдельные компоненты БМКП или плацебо. 396. Исследования общей токсичности при однократном введении БМКП проводятся для БМКП, предназначенных для однократного и многократного применения. Для БМКП, предназначенных для многократного применения, также проводятся исследования общей токсичности при многократном применении БМКП. Допускается проведение исследований токсичности только при многократном введении БМКП при условии оценки состояния животных после первого введения. Длительность наблюдения при исследовании токсичности должна превышать продолжительность исследований специфического действия БМКП на организм или составлять не менее срока полной интеграции БМКП с окружающими тканями, если предполагается такая интеграция. 397. Максимальное использованное в исследованиях общей токсичности количество БМКП зависит от свойств БМКП и обосновывается в каждом случае индивидуально. В случае если в клинических исследованиях предполагается подбор безопасного и эффективного количества БМКП, в исследованиях общей токсичности необходимо изучить различное количество БМКП. В случае если в клинических исследованиях будет исследоваться одно количество БМКП, в исследованиях общей токсичности должно быть исследовано максимально возможное количество БМКП для данной модели. При отсутствии зависимости эффекта применения БМКП от количества БМКП максимальное количество БМКП в исследовании общей токсичности должно быть обосновано исходя из экономических и технических соображений.
398. Исследования местной токсичности и взаимодействия БМКП с окружающими тканями проводятся в месте введения и, если предполагается, в месте интеграции БМКП в окружающие ткани, если оно отлично от места введения. Проведение гистологического исследования места введения БМКП и, при наличии, места интеграции БМКП в окружающие ткани является обязательным. При проведении исследования местной токсичности необходимо исследовать признаки изменения структуры БМКП, признаки местной воспалительной реакции, повреждения окружающих тканей, признаки воспалительной инфильтрации БМКП, признаки и динамику отторжения БМКП. Исследования местной и общей токсичности могут быть совмещены. 399. Исследования туморогенности БМКП должны проводиться на схожих моделях и включать в себя исследования возможности эктопического приживления клеточных линий, входящих в состав БМКП. В случае если предусмотрено топическое приживление клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП, должны проводиться исследования возможности избыточного роста клеток клеточной линии, входящей в состав введенного БМКП, их иммортализации, в том числе в отсутствии избыточного роста, образования дисплазий, метаплазий и других изменений, которые можно расценить как предопухолевые. Для неспециализированных клеток, входящих в состав БМКП и предназначенных для регенеративной терапии, должны быть оценены направления их дифференцировки, показатели де- и трансдифференцировки и развитие из клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП, тератом. Гистологические исследования при оценке туморогенности являются обязательными. Перечень оцениваемых изменений определяется свойствами конкретного БМКП и должен быть обоснован. Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Исследования туморогенности и общей токсичности могут быть совмещены. 400. Исследования онкогенности БМКП должны проводиться на схожей модели для всех БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также для БМКП, вызывающих иммуносупрессию и проникающих в системную циркуляцию. Исследования онкогенности должны проводиться для БМКП, подвергнутых генетической модификации, а также содержащих лекарственные препараты и (или) фармацевтические субстанции и секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения об онкогенности фармакологически активных веществ, фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов отсутствуют. Исследования онкогенности не являются обязательными для БМКП, предназначенных для лечения пациентов с местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями. Необходимость исследований онкогенности иных БМКП должна обосновываться индивидуально исходя из показаний к применению, специфического действия БМКП на организм, фармакологических свойств и иных факторов. БМКП, в отношении которого не проведено исследований онкогенности, является потенциально онкогенным.
401. При проведении исследований онкогенности БМКП необходимо контролировать образование опухоли в месте введения БМКП и в отдаленных органах. Количество, частота и кратность введения БМКП должны быть обоснованы. Кратность введения БМКП в исследованиях онкогенности БМКП должна быть увеличена по сравнению с предполагаемой кратностью введения в клинических исследованиях БМКП. Срок наблюдения за лабораторными животными при исследованиях онкогенности должен составлять 24 месяца для крыс и 18 месяцев для мышей, или иной обоснованный срок, превышающий продолжительность исследования общей токсичности. Обязательным при проведении исследований онкогенности БМКП является использование контрольной группы животных, не получающих БМКП. Использование краткосрочных тестов и тестов in vitro для оценки онкогенности БМКП не допускается. 402. Исследования репродуктивной токсичности БМКП должны быть проведены в отношении БМКП, содержащих лекарственные препараты, фармацевтические субстанции или секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о репродуктивной токсичности лекарственных препаратов, фармацевтических субстанций и фармакологически активных веществ отсутствуют, а также для БМКП: а) предназначенных для лечения заболеваний репродуктивных органов; б) предназначенных для влияния на течение беременности и развитие плода; в) заведомо преодолевающих фетоплацентарный барьер; г) действие которых предусматривает распространение в системной циркуляции. 403. Исследования репродуктивной токсичности не проводятся в отношении БМКП, предназначенных для лечения пациентов с жизнеугрожающими состояниями с высоким риском смерти и местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями, а также БМКП, предназначенных к применению у женщин в менопаузе. Необходимость исследований репродуктивной токсичности иных БМКП обосновывается исходя из показаний к применению, специфического действия на организм, фармакологических свойств. БМКП, в отношении которого не проведено исследований репродуктивной токсичности, должен рассматриваться как потенциально репродуктивно токсичный. 404. Для исследований репродуктивной токсичности БМКП допускается использование гомологичной модели БМКП. 405. Исследование иммуногенности и иммунотоксичности проводятся для БМКП, предназначенных для модификации иммунологических реакций различного типа в рамках исследования их специфического действия на организм. Перечень исследуемых параметров должен быть обоснован исходя из особенностей специфического действия БМКП на организм. 406. Для аллогенных и комбинированных БМКП, БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, лекарственные препараты, фармацевтические субстанции и (или) медицинские изделия, в том числе медицинские изделия в качестве системы применения БМКП, требуется проведение дополнительных исследований.
407. Для аллогенных и комбинированных БМКП требуется проведение исследования иммуногенности к антигенам БМКП, не встречающимся у реципиента и (или) исследование in vitro, направленное на обнаружение клеточных цитотоксических реакций к поверхностным антигенам клеток клеточной линии, входящей в состав БМКП. Оценка иммуногенности производится в отношении БМКП и в отношении клеточных линий, входящих в состав БМКП, после их созревания и дифференцировки внутри организма реципиента. Возможно проведение исследования нарастания титра специфических антител и (или) клеточной цитотоксичности в процессе созревания клеточных линий, входящих в состав БМКП, в организме. Обязательным является проведение исследований местных воспалительных реакций в месте введения БМКП и в предполагаемом месте действия БМКП, в том числе в случае, если по результатам кинетических исследований БМКП в местах введения не обнаруживается. При использовании неспециализированных клеток в составе БМКП исследование местной токсичности и иммуногенности в месте действия БМКП следует проводить не менее двух раз: в течение 2 - 3 дней после достижения БМКП места его действия и после дифференцировки (созревания) основной части клеток продукта в срок, определенный по данным исследований специфического действия БМКП на организм. 408. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, генетическая модификация которых приводит к продукции рецептора или секреции лиганда, кодируемого трансгеном, гомологичная модель БМКП, используемая при проведении доклинических исследований, должна обладать чувствительностью к продукту экспрессии трансгена (связывание с соответствующим лигандом или рецептором и фармакологический эффект взаимодействия). 409. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, генетическая модификация которых приводит к продукции белка, кодируемого трансгеном, должна быть доказана продукция белка, кодируемого трансгеном, и определена длительность экспрессии трансгена и продукции кодируемого им белка. 410. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, должна быть доказана необходимость присутствия трансгена в клетках клеточной линии, входящей в состав БМКП, для специфического действия БМКП на организм, в том числе в сравнительных исследованиях БМКП, в состав которых входят генетически модифицированная и немодифицированная клеточные линии. 411. При проведении кинетических исследований БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, в дополнение к требованиям, изложенным в пунктах 379 - 382 Правил, на модели in vitro или in vivo должно быть установлено отсутствие передачи трансгена клеткам немодифицированных клеточных линий, входящих в состав БМКП, и клеткам организма-реципиента. В случае если возможна передача трансгена клеткам немодифицированных клеточных линий, входящих в состав БМКП, и (или) клеткам организма-реципиента возможна, то для такого БМКП необходимо исследовать распределение трансгена и длительность присутствия трансгена в организме. 412. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, необходимо провести исследования онкогенности, за исключением БМКП, предназначенных для лечения пациентов с местнораспространенными и метастатическими онкологическими заболеваниями.
413. Для БМКП, содержащих в своем составе генетически модифицированные клеточные линии, необходимо исследовать иммуногенность (выработку антител) непосредственно к продукту экспрессии трансгена, если он является нехарактерным для клеток клеточной линии, за исключением антиген-презентирующих клеток. 414. Для БМКП, содержащих лекарственные препараты и (или) фармацевтические субстанции, при проведении кинетических исследований необходимо исследовать фармакокинетику лекарственных препаратов и (или) фармацевтических субстанций, входящих в состав БМКП. В случае если БМКП предназначен для адресной доставки лекарственного средства, необходимо провести определение концентрации и (или) биодоступности лекарственного средства в органе, на который предполагается воздействие БМКП. 415. Для БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия необходимо обосновать цель применения медицинского изделия в составе БМКП и его назначение. Способ применения используемого медицинского изделия в составе БМКП должен соответствовать классу потенциальной опасности медицинского изделия. 416. В доклинических исследованиях БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, должно использоваться медицинское изделие, идентичное предполагаемому к использованию при клинических исследованиях БМКП. Размер медицинского изделия может быть уменьшен соответственно размеру животного, используемого при проведении доклинических исследований, при этом материалы, из которого изготовлено медицинское изделие, должны оставаться неизменными. В случае если материал, из которого изготовлено медицинское изделие, является видоспецифичным (например, человеческий коллаген), допустимо использование его животного гомолога. При этом необходимо использовать плотность клеток клеточной линии на поверхности медицинского изделия, которая идентична предполагаемой для использования у человека. При проведении доклинических исследований БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, допускается использование гомологичной модели БМКП. 417. При проведении доклинических исследований специфического действия БМКП на организм для БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, необходимо установить биосовместимость материала медицинского изделия с клеточными линиями, входящими в состав БМКП. В случае если для применения БМКП используется медицинское изделие, предназначенное для его введения, необходимо исследовать взаимодействие БМКП с таким медицинским изделием, в том числе в части повреждения клеток медицинским изделием, адсорбции клеток на медицинском изделии, сохранения жизнеспособности клеток на медицинском изделии в течении необходимого для введения БМКП времени. 418. В ходе кинетических исследований БМКП, содержащих в своем составе медицинские изделия или для применения которых используются медицинские изделия, должна быть изучена стабильность медицинского изделия и его миграция из места установки (введения).
419. Отчет по доклиническому исследованию БМКП должен включать: а) протокол доклинического исследования; б) описание плана доклинического исследования (использованные виды животных или модели in vitro, описание исследуемого БМКП и БМКП сравнения (если использовался), количеств, процедур и режимов введения БМКП, методов оценки (измерения) показателей); в) индивидуальные данные по исследованным животным (или экспериментам in vitro); г) описательную статистику наблюдений; д) сравнительную статистику; е) анализ и интерпретацию полученных результатов; ж) дополнительные сведения, полученные в ходе доклинического исследования. 420. Сведения о доклиническом исследовании БМКП оформляются в виде обзора доклинического исследования БМКП, содержащего описание и обоснование программы доклинического исследования, обобщенные данные по плану доклинического исследования и результатам доклинического исследования специфического действия БМКП на организм, фармакологических, кинетических и токсикологических исследований, интерпретацию результатов и выводы о готовности БМКП к клиническим исследованиям. В обзоре должны быть приведены ссылки на источники, обосновывающие программу доклинического исследования и план доклинического исследования. Обзор доклинического исследования должен состоять из следующих разделов: а) предполагаемые клинические свойства БМКП и показания к его применению; б) обзор и обоснование программы доклинических исследований БМКП; в) исследования специфического действия БМКП на организм; г) кинетические исследования БМКП; д) исследования общей токсичности БМКП; е) исследования специальных видов токсичности БМКП; ж) интерпретация результатов доклинических исследований БМКП; з) выводы.
XVII. Особенности производства, выпуска и уничтожения БМКП для клинических исследований
421. Руководитель организации должен определить персонал, осуществляющий производство и контроль качества каждой серии БМКП для клинических исследований. 422. Персонал, осуществляющий производство и контроль качества БМКП для клинических исследований должен пройти инструктаж. 423. При производстве БМКП для клинических исследований должны учитываться риски, связанные с возможным отсутствием информации о токсичности и активности исследуемого БМКП. 424. Организатору клинического исследования должен быть обеспечен доступ к сведениям о системе качества, внедренной в организации. 425. Для валидации стерильных (асептических) процессов при производстве БМКП для клинических исследований допускается использование числа упаковок БМКП, равного числу упаковок БМКП в серии БМКП. 426. В случае если для БМКП для клинических исследований используется упаковка, обеспечивающая его маскировку, на упаковку БМКП должен наноситься код, позволяющий идентифицировать БМКП организацией, в том числе установить его номер серии. Порядок кодирования БМКП для клинических исследований, согласованный с организатором клинических исследований (в случае если организатор клинических исследований и организация не одно и то же лицо), должен устанавливаться во внутренней документации. 427. Для целей проведения "слепых" (маскированных) клинических исследований вторичная упаковка БМПК сравнения, применяемого в клинических исследованиях, может быть изменена с целью маскировки БМПК сравнения. Не допускаются изменения первичной и вторичной упаковки, которые могут привести к потере качества БМКП. 428. В случае если вторичная упаковка БМКП сравнения подвергается изменению, подразделение контроля качества должно подтвердить, что такие изменения не окажут влияния на качество и срок хранения БМКП сравнения.
429. Срок годности БМКП сравнения, указываемый на измененной вторичной упаковке, должен соответствовать сроку годности БМКП сравнения, указанному на его оригинальной упаковке. 430. Выпуск серий БМКП для клинических исследований осуществляется уполномоченным лицом организации. 431. Для незарегистрированных на территории Российской Федерации БМКП для клинических исследований уполномоченным лицом организации должно быть подтверждено соответствие требованиям пункта 323 Правил (за исключением соответствия БМКП требованиям, установленным при его государственной регистрации), а также соответствие БМКП требованиям регистрационного досье на БМКП, представленного для его государственной регистрации. 432. Для зарегистрированных на территории Российской Федерации БМКП для клинических исследований уполномоченным лицом организации должно быть подтверждено соответствие требованиям пункта 323 Правил, а также соответствие БМКП требованиям регистрационного досье на БМКП, представленного для его государственной регистрации. 433. Выпуск серии БМКП для клинических исследований оформляется документально. Порядок выпуска серии БМКП и форма документа о выпуске серии БМКП для клинических исследований должны быть установлены внутренней документацией. 434. Сведения о выпущенных сериях БМКП для клинических исследований вносятся в реестр выпущенных серий БМКП для клинических исследований организации, ведение которого осуществляется в порядке, установленном внутренней документацией. 435. Реестр выпущенных серий БМКП для клинических исследований организации должен храниться в течение пяти лет после выпуска серий БМКП. 436. Организация должна информировать организатора клинических исследований о нарушении качества БМКП для клинических исследований. В случае проведения клинических исследований БМКП, на который было выдано регистрационное удостоверение, организация должна информировать владельца регистрационного удостоверения БМКП о нарушении качества БМКП. 437. Возврат организации БМКП для клинических исследований, в том числе БМКП для клинических исследований ненадлежащего качества, должен осуществляться по требованию организатора клинических исследований. Порядок возврата серий БМКП для клинических исследований и его документального оформления должен быть согласован между организатором клинических исследований и организацией (в случае если это не одно и то же лицо) и быть определен во внутренней документации. 438. Возвращенные организации БМКП для клинических исследований должны быть идентифицируемыми. Подразделением по обеспечению качества БМКП организации должен осуществляться документальный учет возвращенных БМКП для клинических исследований в порядке, установленном во внутренней документации. 439. В случае уничтожения БМКП для клинических исследований организация должна направить организатору клинических исследований документ, подтверждающий уничтожение БМКП, с указанием даты уничтожения, серии уничтоженного БМКП и количества уничтоженного БМКП.
______________