Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 1 из 3.
УТВЕРЖДЕНЫ Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 20 г. № П Р А В И Л А надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза I. Общие положения Настоящие Правила представляют собой международный этический и научный стандарт планирования и проведения исследований с участием человека в качестве субъекта исследований, а также документального оформления и представления результатов таких исследований. Соблюдение положений настоящих Правил служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией, принятой на XVII сессии Всемирной ассоциации здравоохранения в 1964 году, и что данные исследования достоверны. Целью настоящих Правил является установление единого порядка проведения клинических исследований (испытаний) (далее – исследований) лекарственных средств, что должно способствовать обеспечению функционирования общего рынка лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (далее – Союз), взаимному признанию данных клинических исследований (испытаний) уполномоченными органами государств – членов Союза (далее – 2 государства-члены), а также признанию клинических исследований (испытаний), выполненных на территории Союза и за его пределами. Нумерация, использованная в тексте разделе II настоящих Правил, соответствует нумерации, применяемой в международной редакции надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice; GCP), в части всех подразделов, за исключением подраздела 1, в котором понятия расположены в алфавитном порядке. Настоящие Правила подготовлены на основе ICH GCP – Руководства по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice), которое является документом E6 (R1) версии 4 Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use; ICH). Настоящие Правила необходимо соблюдать при проведении любых клинических исследований (испытаний) данные которых представляются в уполномоченные органы государств-членов. Принципы, установленные настоящими Правилами, применимы также и к иным исследованиям, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта исследования. Настоящие Правила подлежат пересмотру на регулярной основе с учетом опыта их применения в государствах-членах, а также в случае изменения международных норм проведения исследований (с внесением необходимых изменений). 3 II. Основная часть 1.
Определения Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее: «аудит» (audit) – систематическая и независимая проверка относящихся к исследованию деятельности и документации, проводимая для подтверждения соответствия этой деятельности, а также процедур сбора, анализа и представления данных протоколу, стандартным операционным процедурам спонсора, надлежащей клинической практике и применимым требованиям; «благополучие субъектов исследования (пациентов)» (well-being (of the trial subjects (patients))) – физическое и психическое здоровье субъектов, участвующих в исследовании; «брошюра исследователя» (investigator's brochure) – сводное изложение клинических и доклинических данных об исследуемом лекарственном препарате, относящихся к его исследованию у человека; «дизайн исследования» (study design) – общий план исследования, описание способа проведения исследования в зависимости от отбора и формирования групп субъектов исследования, маскирования данных; «договор» (contract) – датированное и подписанное соглашение между двумя или более сторонами, которое устанавливает договоренности, касающиеся распределения объема работ и обязанностей при проведении исследования, а также, при необходимости, финансовых вопросов. Основой договора должен служить протокол исследования; 4 «доклинические исследования» (nonclinical study)» – биомедицинские исследования, проводимые без участия человека в качестве субъекта исследования; «документальный след» (audit trail) – документация, позволяющая восстановить ход событий; «документация» (documentation) – все записи в любой форме (включая записи на бумажных, электронных, магнитных или оптических носителях, сканограммы, рентгеновские снимки, электрокардиограммы и т.
п.), которые описывают либо регистрируют методы, организацию и (или) результаты исследования, а также влияющие на исследование факторы и принятые меры; «заключение независимого этического комитета (совета по этике, комиссии по вопросам этики)» (opinion (in relation to Independent Ethics Committee (Ethical Council))) – документ в письменной форме, который содержит заключение и (или) рекомендации независимого этического комитета относительно участия человека в исследовании; «законный представитель» (legally acceptable representative)» – физическое или юридическое лицо либо иной субъект права, которые, в соответствии с законодательством государства-члена, исследовательские центры которого вовлечены в исследование, наделены правом дачи информированного согласия от имени субъекта исследования, являющегося недееспособным или несовершеннолетним; «идентификационный код субъекта» (subject identification code) – уникальный код, присваиваемый исследователем каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности его личных данных и используемый вместо имени субъекта исследования в отчетах по нежелательным явлениям и (или) других данных, относящихся к исследованию; 5 «индивидуальная регистрационная карта, ИРК» (Case Report Form; CRF)» – документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования; «инспекция (проверка)» (inspection) – действие уполномоченного органа, заключающееся в проведении официальной проверки документов, инфраструктуры, записей, соглашений по обеспечению качества и любых других источников, которые расцениваются уполномоченным органом как относящиеся к исследованию и которые могут быть расположены в исследовательском центре, на объектах спонсора и (или) контрактной исследовательской организации или в других организациях, которые, по мнению уполномоченного органа, требуют инспектирования; «информированное согласие» (informed consent) – свободное и добровольное волеизъявление субъекта о своем желании участвовать в конкретном исследовании после получения сведений обо всех аспектах этого исследования, значимых для принятия решения субъектом об участии, а в случае с несовершеннолетними и недееспособными субъектами – разрешение или согласие их законных представителей о включении таких субъектов в исследование. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия; «исследователь» (investigator) – физическое лицо, отвечающее за проведение исследования в исследовательском центре.
В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем (главным исследователем) является руководитель группы; 6 «исследователь-координатор» (coordinating investigator) – исследователь, отвечающий за координацию деятельности исследователей всех исследовательских центров, участвующих в многоцентровом клиническом исследовании; «исследователь (медицинское учреждение)» (investigator (institution))» – исследователь и (или) организация (в зависимости от применения понятия); «исследовательский центр» (trial site) – фактическое место проведения исследования; «исследуемый лекарственный препарат» (investigational medicinal product) – лекарственный препарат, который в исследовании подвергается испытанию или применяется для сравнения, включая плацебо, в том числе зарегистрированный лекарственный препарат (в случае, если его способ применения отличается от утвержденного, а также при его использовании по новому показанию или для получения дополнительной информации по утвержденному показанию); «клиническое исследование (испытание)» (clinical trial) – клиническое изучение, удовлетворяющее хотя бы одному из следующих условий: назначение субъекту исследования конкретной терапевтической стратегии (вмешательства) происходит заранее и не является рутинной клинической практикой в государстве-члене, исследовательские центры которого принимают участие в данном клиническом исследовании; решение о назначении исследуемого лекарственного препарата принимается совместно с решением о включении субъекта в клиническое изучение; 7 субъектам исследования, помимо процедур рутинной клинической практики, выполняются дополнительные процедуры диагностики или мониторинга; «контрактная исследовательская организация» (contract research organization; CRO) – физическое лицо или организация (коммерческая, научно-исследовательская или иная), которst в рамках договора со спонсором выполня.n одну или более из его обязанностей и функций, связанных с проведением клинического исследования; «контроль качества» (quality control; QC)» – методы и меры, являющиеся частью системы обеспечения качества и используемые для проверки соответствия выполняемых при проведении исследования процедур предъявляемым требованиям к их качеству; «координационный комитет» (coordinating committee) – комитет, который может быть организован спонсором для координации проведения многоцентрового клинического исследования; «конфиденциальность» (confidentiality) – сохранение в тайне от неуполномоченных лиц информации, принадлежащей спонсору, или информации, позволяющей идентифицировать субъекта исследования; «многоцентровое клиническое исследование» (multicentre trial) – клиническое исследование, проводимое по единому протоколу более чем в 1 исследовательском центре и, более чем 1 исследователем; «монитор» (monitor) – физическое лицо, назначаемое спонсором или контрактной исследовательской организацией, которое работает совместно с исследователем-координатором или координационным комитетом и контролирует проведение клинического исследования в соответствии с протоколом, оценивает степень его выполнения, 8 оказывает содействие исследователю в анализе, интерпретации и экстраполяции данных; «мониторинг» (monitoring) – деятельность, заключающаяся в контроле за ходом клинического исследования, обеспечении его проведения, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, стандартными операционными процедурами, надлежащей клинической практикой и применимыми требованиями; «надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice; GCP) – свод этических и научных требований к
планированию, проведению, реализации, мониторингу, аудиту, документированию, анализу и представлению результатов клинических исследований, обеспечивающих защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и получение в рамках клинического исследования надежных и достоверных данных; «нежелательная реакция» (adverse reaction) – непреднамеренная неблагоприятная реакция организма, связанная с применением лекарственного средства (исследуемого препарата), предполагающая наличие, как минимум, возможной взаимосвязи с применением подозреваемого лекарственного препарата (исследуемого препарата); «нежелательное явление» (adverse event) – любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта исследования, которому введен лекарственный препарат, независимо от причинно- следственной связи с его применением. Нежелательное явление может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение (например, отклонение лабораторного показателя от нормы), симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного 9 препарата, вне зависимости от наличия или отсутствия взаимосвязи с применением лекарственного препарата; «независимый комитет по мониторингу данных, НКМД» (Independent Data-Monitoring Committee; IDMC (Data and Safety Monitoring Board, Monitoring Committee, Data Monitoring Committee)) – независимый комитет, который может быть образован по инициативе спонсора для периодического рассмотрения хода клинического исследования, данных по безопасности и (или) основных параметров эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений; «независимый этический комитет, НЭК» (Independent Ethics Committee; IEC) – независимый орган (экспертный совет или комитет, действующий на уровне организации, на региональном, национальном или международном уровне), который учрежден в соответствии с законодательством государства-члена, состоит из медицинских работников, а также лиц, не имеющих отношения к медицине, наделен правом давать заключения в целях реализации настоящих Правил (принимая во внимание взгляды неспециалистов, в особенности пациентов и организаций пациентов), а также обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и выступает для общества гарантом такой защиты, в частности путем рассмотрения, одобрения (выдачи заключения) протокола исследования, кандидатур исследователей, исследовательских центров, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования.
Правовой статус, состав, функции и деятельность независимых этических комитетов, а также применимые к ним 10 требования могут различаться в разных государствах-членах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с настоящими Правилами; «незаинтересованный свидетель» (impartial witness) – физическое лицо, которое непричастно к проведению клинического исследования, на которое не могут оказать давление участники клинического исследования и которое в случае, если субъект исследования или его законный представитель не умеют или не можгут читать, присутствует во время получения информированного согласия, а также зачитывает текст информированного согласия и любые другие предоставляемые субъекту исследования письменные материалы; «непредвиденная нежелательная реакция» (unexpected adverse drug reaction) – нежелательная реакция, характер, степень тяжести или исход которой не соответствует информации, содержащейся в общей характеристике лекарственного препарата либо в брошюре исследователя (для незарегистрированного лекарственного препарата); «обеспечение качества» (quality assurance; QA) – совокупность систематических и планомерных действий, которые имеют целью обеспечить соответствие проводимого исследования, сбора, регистрации и представления данных надлежащей клинической практике и применимым требованиям; «одобрение экспертного совета организации» (approval (in relation to Institutional Review Boards))» – заключение, принятое Экспертным советом организации (ЭСО), подтверждающее факт проведения экспертизы клинического исследования и являющееся разрешением на его проведение в данной организации в соответствии с инструкциями ЭСО, нормативными документами медицинской организации, а также надлежащей клинической практикой и применимыми требованиями; 11 «организация медицинская» (institution (medical)) – учреждение (организация) здравоохранения вне зависимости от ее организационно- правовой формы, в которой проводится клиническое исследование и которая имеет разрешение (лицензию) на медицинскую деятельность, а также обладает правом на проведение клинических исследований; «основные документы» (essential documents)» – документы, которые в совокупности или по отдельности позволяют оценить ход клинического исследования и качество полученных данных; «отчет монитора» (monitoring report) – письменный отчет монитора спонсору после каждого визита в исследовательский центр и (или) контакта с исследователями в соответствии со стандартными операционными процедурами (СОП) спонсора; «отчет об аудите» (audit report) – письменное заключение аудитора спонсора о результатах аудита; «отчет о клиническом исследовании (испытании)» (clinical trial (study report)) – описание в письменной форме клинического исследования, представленное в формате, позволяющем осуществлять легкий поиск, составленное в соответствии с приложением № 1 к настоящим Правилам и разделом 5 части 1 приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемыми Евразийской экономической комиссий при сопровождении заявления на регистрацию; «первичная документация» (оригинальные медицинские записи) (original medical record (source documents)) – исходные документы, данные и записи (например, истории болезни, амбулаторные карты, лабораторные записи, заметки, дневники субъектов исследования, вопросники, журналы выдачи медикаментов, записи автоматических устройств, верифицированные и заверенные копии или выписки, 12 микрофиши, фотонегативы, микропленки или магнитные носители, рентгеновские снимки, любые записи, относящиеся к пациенту, в том ч
исле хранящиеся в аптеке, лабораториях и отделениях инструментальной диагностики, используемых в клиническом исследовании); «первичные данные» (source data) – вся информация, содержащаяся в оригинальных медицинских записях и их заверенных копиях, о результатах клинических наблюдений, обследований и другой деятельности, позволяющая воссоздать ход клинического исследования и оценить его. Первичные данные содержатся в первичной документации (подлинниках или их заверенных копиях); «поправка к протоколу» (protocol amendment) – оформленное в письменном виде описание изменений, или сообщение о вносимых изменениях или официальное разъяснение протокола; «препарат сравнения» (comparator (product)) – исследуемый или зарегистрированный лекарственный препарат (активный контроль) либо плацебо, используемые для контроля в клиническом исследовании; «применимые требования» (applicable regulatory requirement(s)) – акты, составляющие право Союза, и законодательство государств-членов в сфере обращения лекарственных средств, регулирующие проведение клинических исследований; «промежуточный отчет о клиническом исследовании (испытании)» (interim clinical trial (study report)) – отчет о промежуточных результатах и их оценке, основанный на проведенном в ходе клинического исследования анализе данных; «протокол клинического исследования» (protocol) – документ, описывающий цели, дизайн, методологию, статистические методы и организацию исследования. Помимо этого, протокол клинического 13 исследования обычно содержит полученные ранее данные и обоснование исследования, однако эта информация может быть представлена и в других документах, на которые ссылается протокол клинического исследования. Применительно к настоящим Правилам термин «протокол» подразумевает как все последующие версии протокола клинического исследования, так и поправки к нему; «прямой доступ» (direct access) – разрешение, выданное руководством исследовательского центра, заинтересованным лицам на изучение, анализ, проверку и копирование любых записей и отчетов, необходимых для оценки клинического исследования.
Лица, имеющие право прямого доступа (например, представители национальных или иностранных уполномоченных органов, мониторы и аудиторы спонсора), должны принимать все разумные меры для соблюдения применимых требований по защите конфиденциальности информации, позволяющей идентифицировать субъектов исследования, и информации, принадлежащей спонсору; «рандомизация» (randomization) – процесс распределения субъектов исследования по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность; «рутинная клиническая практика» (routine clinical practice) – шаблонные (однотипные) медицинские диагностические и лечебные процедуры, технологии или мероприятия, которые выполняются для данной группы пациентов или данного стандарта оказания медицинской помощи; «сертификат аудита» (audit certificate) – документ, составленный аудитором в подтверждение факта проведения аудита; «серьезное нежелательное явление (СНЯ), серьезная нежелательная реакция (СНР)» (serious adverse event; SAE or serious 14 adverse drug reaction; serious ADR) – нежелательное медицинское событие, которое приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации пациента или ее продления, приводит к стойкой либо выраженной нетрудоспособности или инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, требует медицинского вмешательства для предотвращения развития перечисленных состояний; «слепой метод (маскировка)» (blinding (masking)) – метод, при применении которого одной или нескольким участвующим в клиническом исследовании сторонам неизвестно, какое лечение назначено субъекту исследования. Простой слепой метод предусматривает неосведомленность о назначенном им виде лечения субъектов исследования, в то время как двойной слепой метод подразумевает неосведомленность субъектов исследования, исследователей, мониторов и в некоторых случаях лиц, выполняющих статистическую обработку данных; «соблюдение требований (применительно к клиническим исследованиям)» (compliance (in relation to trials)) – соответствие всем связанным с клиническим исследованием требованиям, надлежащей клинической практике и иным применимым требованиям; «соисследователь (subinvestigator)» – любой член исследовательского коллектива, назначенный исследователем и осуществляющий под его контролем значимые процедуры клинического исследования в исследовательском центре (например, интерн, ординатор, научный сотрудник); «спонсор» (sponsor) – физическое или юридическое лицо, отвечающее за инициацию, организацию и обеспечение финансирования клинического исследования; 15 «спонсор-исследователь» (sponsor-investigator) – лицо, которое самостоятельно или совместно с другими лицами инициирует и проводит клиническое исследование и под непосредственным руководством которого исследуемый препарат либо назначают, либо выдают субъекту исследования, либо последний принимает его. Спонсором-исследователем может быть только физическое лицо. Обязанности спонсора-исследователя включают в себя обязанности как спонсора, так и исследователя; «стандартные операционные процедуры, СОП» (standard operating procedures; SOPs) – подробные письменные инструкции, предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности; «субъект (субъект исследования)» (subject (trial subject)) – физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый препарат, либо в составе контрольной группы; «уполномоченные органы» (regulatory authorities) – органы, обладающие правом осуществлять регулирующие функции.
Применительно к настоящим Правилам к уполномоченным органам относятся инстанции, уполномоченные рассматривать предоставленные им клинические данные, а также проводить инспекции.Эти органы также иногда называют компетентными органами; «уязвимые субъекты исследования» (vulnerable subjects) – лица, на желание которых участвовать в клиническом исследовании может оказать чрезмерное влияние ожидание (обоснованное или необоснованное) тех или иных преимуществ, связанных с участием в исследовании, или санкции вышестоящих в иерархии лиц в случае отказа от участия К уязвимым субъектам исследования относятся 16 учащиеся высших и средних медицинских, фармацевтических и стоматологических учебных заведений, младший персонал клиник и лабораторий, служащие фармацевтических компаний, военнослужащие и заключенные, а также больные, страдающие неизлечимыми заболеваниями, лица, находящиеся в домах по уходу, малообеспеченные и безработные, пациенты, находящиеся в неотложном состоянии, представители национальных меньшинств, бездомные, бродяги, беженцы, несовершеннолетние и лица, находящиеся под опекой или попечительством, а также лица, неспособные дать согласие. «экспертный совет организации, ЭСО» (Institutional Review Board; IRB) – независимый орган, который состоит из лиц, работающих в области медицины, в том числе научной, а также имеющие не относящиеся к медицине специальности, обеспечивает защиту прав, безопасности и благополучия субъектов исследования и предоставляет общественную гарантию такой защиты, в том числе путем рассмотрения, одобрения (выдачи заключения) протокола клинического исследования и поправок к нему, а также материалов и методов, которые предполагается использовать для получения и документирования информированного согласия субъектов исследования. Данный термин применяется в отношении клинических исследований, выполненных на территории государств, не имеющих независимых этических комитетов. 2. Принципы надлежащей клинической практики 2.1. Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими принципами, заложенными Хельсинкской декларацией, принятой на XVII сессии Всемирной ассоциации 17 здравоохранения в 1964 году, и отраженными в настоящих Правилах и применимых требованиях. 2.2. До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения предвидимого (предсказуемого) риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск. 2.3. Права, безопасность и благополучие субъектов исследования имеют первостепенное значение и должны превалировать над интересами науки и общества. 2.4. Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом препарате должна быть достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования. 2.5. Клинические исследования должны соответствовать научным требованиям и должны быть четко и подробно описаны в протоколе клинического исследования (далее – протокол). 2.6. Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом, разрешенным (одобренным) экспертным советом организации (ЭСО) (независимым этическим комитетом (НЭК)). 2.7. Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие решений медицинского характера несет врач. 2.8. Все проводящие исследование лица должны иметь соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них задач. 2.9. Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого субъекта до его включения в исследование. 18 2.10.
Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы обеспечить точность и правильность ее представления, интерпретации и верификации. 2.11. Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, должна быть обеспечена в целях соблюдения права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с применимыми требованиями. 2.12. Производство и хранение исследуемых препаратов, а также обращение с ними необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Исследуемые препараты должны применяться в соответствии с утвержденным протоколом. 2.13. Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены соответствующие системы и операционные процедуры. 3. Экспертный совет организации (независимый этический комитет) (ЭСО (НЭК)) 3.1. Обязанности. 3.1.1. Экспертный совет организации (независимый этический комитет) призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание. 3.1.2. ЭСО (НЭК) должен получить на рассмотрение следующие документы: протокол (поправки к протоколу); 19 письменную форма информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании; описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламные объявления); письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам исследования; брошюра исследователя; известная информация, касающаяся безопасности; информация о выплатах и компенсациях субъектам исследования; текущую редакцию резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию; другие документы, которые могут потребоваться ЭСО (НЭК) для выполнения его обязанностей. ЭСО (НЭК) должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дать заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений: одобрение (выдача заключения) на проведение исследования; требование о внесении изменений в представленную документацию до получения одобрения (выдачи заключения) на проведение исследования; отказ в одобрении (выдаче заключения) на проведение исследования; отмена (приостановка) сделанного ранее одобрения (выданного заключения) на проведение исследования. 20 3.1.3. ЭСО (НЭК) должен оценить соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другой соответствующей документации, запрошенной ЭСО (НЭК). 3.1.4. ЭСО (НЭК) должен периодически рассматривать документацию по каждому текущему исследованию с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже 1 раза в год. 3.1.5. ЭСО (НЭК) может потребовать, чтобы субъектам исследования помимо информации, указанной в пункте 4.8.10 настоящих Правил, были представлены дополнительные сведения об исследовании, если, по мнению ЭСО (НЭК), это необходимо для защиты прав и здоровья субъектов исследования, а также для гарантии их безопасности. 3.1.6.
В случае если согласие на участие субъекта в исследовании, не связанном с лечением, дает его законный представитель в соответствии с пунктами 4.8.12 и 4.8.14 настоящих Правил), ЭСО (НЭК) должен убедиться, что представленный протокол и (или) другая документация полностью отражают клинические вопросы и соответствует этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям. 3.1.7. В случае если в протоколе указывается на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или его (ее) законного представителя в соответствии с пунктом 4.8.15 настоящих Правил до момента включения субъекта в исследование (например, при неотложном состоянии), ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что представленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и соответствует этическим и 21 другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям. 3.1.8. ЭСО (НЭК) рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам исследования может быть пропорционален их участию в испытании, но не должен зависеть исключительно от того, завершил ли субъект исследование полностью или нет. 3.1.9. ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам исследования материалах. Должно быть указано, каким образом будет определен размер выплат. 3.2. Состав, функции и порядок работы. 3.2.1. В состав ЭСО (НЭК) должно входить достаточное число лиц, обладающих в совокупности необходимой квалификацией и опытом для рассмотрения и проведения экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования. Рекомендуется включение в состав ЭСО (НЭК): не менее 5 человек; по крайней мере 1 человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности); по крайней мере 1 человека, не являющегося сотрудником медицинского учреждения (исследовательского центра), в котором проводится исследование. Только члены ЭСО (НЭК), не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования и не имеющие личной 22 заинтересованности в проведении конкретного клинического исследования, могут принимать участие в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. ЭСО (НЭК) должен вести перечень членов с указанием их квалификации. 3.2.2. ЭСО (НЭК) должен осуществлять деятельность в соответствии с документально оформленными рабочими процедурами, документировать свою работу и вести протоколы заседаний. Его деятельность должна соответствовать настоящим Правилам и применимым требованиям законодательства государств-членов. 3.2.3. ЭСО (НЭК) принимает решения на объявленных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами. 3.2.4. Только члены ЭСО (НЭК), принимавшие непосредственное участие в рассмотрении документации по исследованию и обсуждении, могут участвовать в голосовании (высказывать свое мнение) и (или) давать рекомендации. 3.2.5. Исследователь может предоставлять информацию по любым аспектам исследования, но не может участвовать в прениях или в голосовании (выработке мнения) ЭСО (НЭК). 3.2.6. ЭСО (НЭК) может прибегать к помощи независимых экспертов по специальным вопросам. 3.3. Процедуры. ЭСО (НЭК) должен разработать, документально оформить и соблюдать стандартные рабочие процедуры, регламентирующие: 3.3.1.
Его состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган. 3.3.2. Порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организацию заседаний. 23 3.3.3. Порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию. 3.3.4. Периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию. 3.3.5. Порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с применимыми требованиями для одобрения (выдачи заключения) при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) ЭСО (НЭК). 3.3.6. Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО (НЭК) выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования. 3.3.7. Недопустимость в соответствии с пунктом 4.5.2 настоящих Правил отклонения от протокола или его изменений без предварительного письменного одобрения (заключения) соответствующих поправок ЭСО (НЭК), за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования (например, смена монитора, изменение номера телефона). 3.3.8. Обязанность исследователя незамедлительно сообщать ЭСО (НЭК): об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования, в соответствии с пунктами 3.3.7, 4.5.2 и 4.5.4 настоящих Правил; об изменениях, увеличивающих риск для субъектов исследования и (или) существенно влияющих на проведение исследования, в соответствии с пунктом 4.10.2 настоящих Правил; 24 обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях; о новых данных, которые могут свидетельствовать о возрастании риска для субъектов исследования или неблагоприятно повлиять на ход исследования. 3.3.9. Обязанность ЭСО (НЭК) незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинскому учреждению): о своих решениях (заключениях), касающихся исследования; о причинах принятия решений (заключений); о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений). 3.4. Документация. ЭСО (НЭК) должен хранить относящуюся к исследованию документацию (в частности, письменные процедуры, перечни членов с указанием рода деятельности и места работы, представленные на рассмотрение документы, протоколы заседаний и корреспонденцию) в течение не менее 3 лет после завершения исследования и предоставлять ее по требованию уполномоченных органов. Исследователи, спонсор, уполномоченные органы могут запрашивать у ЭСО (НЭК) информацию о его процедурах и перечни членов. 4. Исследователь 4.1. Квалификация и обязательства исследователя. 4.1.1. Исследователь должен иметь соответствующие квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя должна соответствовать применимым требованиям и подтверждаться текущим резюме (curriculum vitae) и (или) другими документами, 25 которые могут быть запрошены спонсором, ЭСО (НЭК) и (или) уполномоченными органами. 4.1.2. Исследователь должен внимательно ознакомиться с правилами надлежащего применения исследуемого препарата, изложенными в протоколе, текущей редакции брошюры исследователя, инструкции по применению препарата и других источниках информации, предоставленных спонсором. 4.1.3. Исследователь должен знать и соблюдать настоящие Правила и применимые требования. 4.1.4.
Исследователь (медицинское учреждение) должен содействовать проведению спонсором мониторинга и аудита, а также уполномоченными органами инспекций. 4.1.5. Исследователь должен вести перечень обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования. 4.2. Соответствующие ресурсы. 4.2.1. Исследователь должен быть способен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение определенного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора. 4.2.2. Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода. 4.2.3. Исследователь должен располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом. 26 4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были знакомы с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями. 4.3. Оказание медицинской помощи субъектам исследования. 4.3.1. Являющийся исследователем или соисследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера. 4.3.2. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить оказание субъекту исследования необходимой медицинской помощи в случае возникновения любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинское учреждение) обязан информировать субъекта исследования о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи. 4.3.3. Исследователю рекомендуется сообщить лечащему врачу, если таковой имеется, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача. 4.3.4. Хотя субъект исследования не обязан сообщать о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь должен попытаться установить эти причины, проявляя при этом полное уважение к правам субъекта исследования. 4.4. Контакты с ЭСО (НЭК). 4.4.1. Перед тем как начать исследование, исследователь (медицинское учреждение) должен получить письменное и датированное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) протокола, 27 письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламных объявлений), и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам исследования. 4.4.2. Вместе с другими документами исследователь (медицинское учреждение) должен предоставить ЭСО (НЭК) последнюю редакцию брошюры исследователя. Если брошюру исследователя дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинское учреждение) обязан предоставить ЭСО (НЭК) новую редакцию брошюры исследователя. 4.4.3. В течение исследования исследователь (медицинское учреждение) должен предоставлять ЭСО (НЭК) все подлежащие рассмотрению документы. 4.5. Соблюдение протокола. 4.5.1. Исследователь (медицинское учреждение) должен проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК).
В подтверждение договоренности исследователь (медицинское учреждение) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор. 4.5.2. Исследователь не должен отклоняться от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК) относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона). 28 4.5.3. Исследователь или назначенное им лицо должны объяснять и документально оформлять любые отклонения от утвержденного протокола. 4.5.4. Исследователь может отклоняться от протокола или вносить в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК). В кратчайшие сроки описание отклонений или изменений с указанием их причин и при необходимости предлагаемые поправки к протоколу должны быть направлены: ЭСО (НЭК) для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения); спонсору для согласования с ним; уполномоченным органам при необходимости. 4.6. Исследуемые препараты. 4.6.1. Ответственность за учет исследуемых препаратов в исследовательском центре возложена на исследователя (организацию). 4.6.2. Если это разрешено (требуется), исследователь (медицинское учреждение) может (должен) передать некоторые или все обязанности исследователя (медицинского учреждения) по учету исследуемых препаратов в исследовательском центре аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю (медицинскому учреждению). 4.6.3. Исследователь (медицинское учреждение), аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны вести учет поставок препаратов в исследовательский центр, их фактического количества в центре, использования каждым субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения неиспользованными препаратами. Записи по учету должны включать в себя даты, количество, номера партий (серий), сроки годности 29 (где применимо) и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь должен вести записи, подтверждающие, что субъекты исследования получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора. 4.6.4. Исследуемые препараты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора согласно пунктам 5.13.2 и 5.14.3 настоящих Правил и применимыми требованиями. 4.6.5. Исследователь должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты были использованы только в соответствии с утвержденным протоколом. 4.6.6. Исследователь или уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны объяснить каждому субъекту исследования правила применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверять соблюдение этих инструкций каждым субъектом исследования. 4.7. Рандомизация и раскрытие кода. Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие кода только в соответствии с протоколом.
Если исследование проводится слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие кода исследуемых препаратов (например, случайное раскрытие кода, раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением). 4.8. Информированное согласие субъектов исследования. 4.8.1. При получении и документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать 30 применимые требования, придерживаться настоящих Правил и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации ВМА. До начала исследования исследователь должен получить одобрение (заключение) в письменной форме ЭСО (НЭК) письменной формы информированного согласия и других письменных материалов, предоставляемых субъектам. 4.8.2. Письменную форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять (исправлять) по мере появления новой информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Дополненные (исправленные) письменная форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, должны быть разрешены (одобрены) ЭСО (НЭК) до их использования в исследовании. Субъект или его законный представитель должен быть своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании. Факт передачи этой информации должен быть документально оформлен. 4.8.3. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не должны принуждать субъекта или использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании. 4.8.4. Информация, ни в устной или ни в письменной форме, касающаяся исследования, включая письменную форму информированного согласия (информационного листка) пациента, не должна содержать формулировок, прямо или косвенно склоняющих субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировок, прямо или косвенно освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или их представителей от ответственности за халатность. 31 4.8.5. Исследователь или назначенное им лицо должны в полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с информацией об исследовании в письменной форме и одобрением (положительным заключением) ЭСО (НЭК). 4.8.6. Информация об исследовании в устная и письменной форме, включая письменную форму информированного согласия, должна содержать как можно меньше специальных терминов и быть понятна субъекту или в соответствующих случаях его законному представителю и незаинтересованному свидетелю, если это потребуется. 4.8.7. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо должны предоставить субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии в нем или отказе от такого участия. Субъект или его законный представитель должны получить исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании. 4.8.8. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, должны подписать и собственноручно датировать письменную форму информированного согласия. 4.8.9. Если субъект или его законный представитель не способны читать, то в течение всей разъяснительной беседы должен присутствовать незаинтересованный свидетель.
После того как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и субъект или его законный представитель дал 32 устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал с указанием даты письменную форму информированного согласия, свидетель должен ее подписать и собственноручно поставить дату. Подписывая письменную форму информированного согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в указанной форме и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и что согласие на участие в исследовании дано субъектом или его законным представителем добровольно. 4.8.10. В ходе разъяснительной беседы, а также в письменной форме информированного согласия (информационном листке) пациента и других письменных материалах, предоставляемых субъектам, должно быть разъяснено следующее: исследование носит экспериментальный характер; цель исследования; варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения; процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры; обязанности субъекта; аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер; ожидаемые риск или неудобства для субъекта, а также в соответствующих случаях для эмбриона, плода или грудного ребенка; ожидаемые выгода и (или) польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность; 33 иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск; компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании; планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены; планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании; участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери выгоды; мониторы, аудиторы, ЭСО (НЭК) и уполномоченные органы в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, дает разрешение на такой доступ; записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена; субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании; 34 лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании; возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено; предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании; приблизительное количество субъектов, которых предполагается включить в исследование. 4.8.11.
Перед включением в исследование субъект или его законный представитель должны получить подписанный c указанием даты экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель должен получать подписанные с указанием даты экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии всех поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъектам. 4.8.12. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые могут быть включены в исследование только на основании согласия их законных представителей (например, несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием), субъект должен быть проинформирован об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, он должен подписать с указанием даты письменную форму информированного согласия. 4.8.13. Кроме случаев, описанных в пункте 4.8.14 настоящих Правил, в исследование, не связанное с лечением (т.е. исследование, в 35 котором не предполагается непосредственной, с медицинской точки зрения, пользы для субъекта), могут быть включены только субъекты, которые лично дают свое согласие и собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия. 4.8.14. В исследования, не связанные с лечением, субъекты могут быть включены с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий: цели исследования не могут быть достигнуты посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично; ожидаемый риск для субъектов незначителен; негативное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно; исследование не запрещено законодательством; для включения таких субъектов должно быть запрошено специальное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК), учитывающее этот аспект. Подобные исследования (за исключением обоснованных случаев) должны проводиться с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях должны находиться под особо тщательным наблюдением, и их участие должно быть прекращено, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт. 4.8.15. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно должно быть запрошено у его законного представителя, если таковой присутствует. Если предварительное согласие самого субъекта невозможно и отсутствует его законный представитель, для включения субъекта в исследование 36 должны быть предприняты предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные (одобренные) ЭСО (НЭК) меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта, а также обеспечивающие соответствие применимым требованиям. Субъект или его законный представитель должны быть в кратчайшие сроки поставлены в известность об исследовании, и у них должно быть запрошено согласие на продолжение участия в исследовании, а также другое согласие, в соответствии с пунктом 4.8.10 настоящих Правил. 4.9. Документация и отчетность. 4.9.1. Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах. 4.9.2. Данные, содержащиеся в ИРК, должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения должны быть объяснены. 4.9.3.
Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны, датированы, объяснены (при необходимости) и не должны скрывать первоначальную запись (то есть должен быть сохранен «документальный след»). Это относится к изменениям или исправлениям как на бумажных, так и электронных носителях (в соответствии с подпунктом «о» пункта 5.18.4 настоящих Правил). Спонсор должен предоставить исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор должен иметь письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях. 37 4.9.4. Исследователь (медицинское учреждение) должен вести документацию по исследованию согласно подразделу 8 настоящего раздела Правил и применимым требованиям. Исследователь (медицинское учреждение) должен принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов. 4.9.5. Основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве-члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или договором со спонсором. Ответственностью спонсора является информирование исследователя (медицинского учреждения) об истечении срока хранения документации (в соответствии с пунктом 5.5.12 настоящих Правил). 4.9.6. Финансовые аспекты исследования должны быть отражены в договоре между спонсором и исследователем (медицинским учреждением). 4.9.8. По запросу монитора, аудитора, ЭСО (НЭК) или уполномоченного органа исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию. 4.10. Отчеты о ходе исследования. 4.10.1. Исследователь должен представлять ЭСО (НЭК) краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще, если этого требует ЭСО (НЭК). 38 4.10.2. Исследователь должен незамедлительно предоставлять письменные отчеты спонсору, ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 3.3.8 настоящих Правил) и, в соответствующих случаях организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов. 4.11. Представление информации по безопасности. 4.11.1. Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) необходимо немедленно сообщать спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие срочного репортирования. После первичного срочного сообщения необходимо в кратчайшие сроки представить подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь должен также соблюдать применимые требования и требования приложения № 11 к настоящим Правилам, определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченным органам и ЭСО (НЭК). 4.11.2.
Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом в качестве критических для оценки безопасности, необходимо сообщать спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях в сроки, определенные спонсором в протоколе. 4.11.3. При сообщениях о смерти исследователь обязан по запросу спонсора, уполномоченного органа и ЭСО (НЭК) предоставить любую 39 дополнительную информацию (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз). 4.12. Преждевременное прекращение или приостановка исследования. Если по какой-либо причине исследование преждевременно прекращено или приостановлено, исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно информировать субъектов исследования, обеспечить им соответствующие лечение и наблюдение и, если предусмотрено применимыми требованиями, информировать уполномоченные органы. Кроме того: 4.12.1. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, он должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и ЭСО (НЭК) и предоставить спонсору и ЭСО (НЭК) подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме. 4.12.2. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование (в соответствии с пунктом 5.21 настоящих Правил), исследователь должен незамедлительно сообщить об этом медицинскому учреждению, где применимо, и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом ЭСО (НЭК) и предоставить ЭСО (НЭК) подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования. 4.12.3. Если ЭСО (НЭК) окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования (в соответствии с пунктами 3.1.2 и 3.3.9 настоящих Правил), исследователь должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и 40 исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и предоставить спонсору подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме. 4.13. Итоговый отчет исследователя. При необходимости по завершении исследования исследователь должен сообщить об этом медицинскому учреждению; исследователь (медицинское учреждение) должен предоставить ЭСО (НЭК) краткий отчет об итогах исследования, а уполномоченным органам – все требуемые отчеты (в том числе в виде сообщения). 5. Спонсор 5.1. Обеспечение качества и контроль качества. 5.1.1. Спонсор отвечает за внедрение и поддержание систем обеспечения и контроля качества с СОП, принятыми в форме письменного документа, которые имеют своей целью обеспечить проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями. 5.1.2. Спонсор отвечает за обеспечение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа (в соответствии с пунктом 1.48 настоящими Правил) во все участвующие в исследовании центры, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции национальными и иностранными уполномоченными органами. 5.1.3. Контроль качества следует осуществлять на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки. 41 5.1.4.
Договоры между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) или любой другой участвующей в исследовании стороной должны быть составлены в письменной форме как часть протокола или в качестве самостоятельных документов. 5.2. Контрактная исследовательская организация. 5.2.1. Спонсор может полностью или частично передать обязанности и функции, связанные с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, однако ответственность за качество и полноту полученных в ходе исследования данных при этом несет спонсор. Контрактная исследовательская организация должна осуществлять меры по обеспечению и контролю качества. 5.2.2. Передача контрактной исследовательской организации любых связанных с исследованием обязанностей и функций должна быть документально оформлена. 5.2.3. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора. 5.2.4. Все, что в настоящих Правилах касается спонсора, также применимо к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования. 5.3. Медицинская экспертиза. Спонсор должен назначить обладающий соответствующей медицинской квалификацией персонал, который должен быть всегда доступен для решения связанных с исследованием вопросов медицинского характера. При необходимости для этой цели могут быть привлечены внешние консультанты. 42 5.4. Дизайн исследования. 5.4.1. Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (например, биостатистиков, клинических фармакологов, врачей) на всех этапах исследования – от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов. 5.4.2. Спонсор должен учитывать требования подраздела 6 настоящего раздела и приложения № 11 к настоящим Правилам. 5.5. Менеджмент исследования, работа с данными и ведение документации. 5.5.1. Спонсор обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании. 5.5.2. Спонсор может принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (далее – НКМД) для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметрах эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. НКМД должен иметь операционные процедуры в форме письменных документов и вести записи всех своих заседаний. 5.5.3.
При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор должен: обеспечить и документально оформить соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям 43 к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата (валидацию); иметь СОП по использованию этих систем; обеспечить работу систем таким образом, чтобы можно было изменять данные и при этом вносимые изменения были бы задокументированы, а ранее введенные данные не были бы удалены (то есть имелся «документальный след»); иметь систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным; определить перечень лиц, наделенных правом вносить изменения в данные (в соответствии с пунктами 4.1.5 и 4.9.3 настоящих Правил); обеспечивать адекватное резервное копирование данных; сохранять маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом (сохранять маскировку при вводе и обработке данных). 5.5.4. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда должна существовать возможность сравнения исходных данных с обработанными. 5.5.5. Спонсор должен использовать уникальный идентификационный код субъекта (в соответствии с пунктом 1.11 настоящих Правил) позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту. 5.5.6. Спонсор или другие владельцы данных должны хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела). 5.5.7. Спонсор должен хранить все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с применимыми требованиями законодательства государств-членов, в которых препарат 44 одобрен и (или) в которые спонсор собирается обратиться за одобрением. 5.5.8. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата (по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам), он должен хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию в течение по крайней мере 2 лет с момента официального прекращения разработки или в соответствии с применимыми требованиями. 5.5.9. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он должен сообщить об этом всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям) и уполномоченным органам. 5.5.10. Передача прав собственности на данные должна быть доведена до сведения уполномоченных органов в соответствии с применимыми требованиями. 5.5.11. Относящиеся к спонсору основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве-члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической фазы разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или необходимо спонсору. 5.5.12. Спонсор должен в письменной форме информировать исследователей (медицинские учреждения) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно известить их, как только необходимости в дальнейшем хранении не будет. 45 5.6. Выбор исследователя. 5.6.1. Спонсор несет ответственность за выбор исследователей (медицинских учреждений). Каждый исследователь должен иметь квалификацию, опыт и ресурсы (в соответствии с пунктами 4.1 и 4.2 настоящих Правил), достаточные для проведения исследования, для которого он выбран.
Если в многоцентровых исследованиях необходимо организовать координационный комитет и (или) выбрать координаторов из числа исследователей, то это является обязанностью спонсора. 5.6.2. До подписания договора с исследователем (медицинским учреждением) на проведение исследования спонсор должен предоставить исследователю (медицинскому учреждению) протокол и брошюру исследователя в текущей редакции и дать исследователю (медицинскому учреждению) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией. 5.6.3. Спонсор должен получить согласие исследователя (медицинского учреждения) на: проведение исследовании в соответствии с настоящими Правилами и применимыми требованиями (в соответствии с пунктом 4.1.3 настоящих Правил), а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 4.5.1 настоящих Правил); соблюдение процедуры регистрации (представления) данных; проведение мониторинга, аудита и инспекций (в соответствии с пунктом 4.1.4 настоящих Правил); хранение основные документы, связанные с исследованием, до тех пор, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинскому учреждению), что эти документы больше не требуются (в соответствии с пунктами 4.9.4 и 5.5.12 настоящих Правил). 46 Спонсор и исследователь (медицинское учреждение) должны подписать документ, подтверждающий это согласие. 5.7. Распределение обязанностей. До начала исследования спонсор должен установить и распределить все связанные с исследованием обязанности и функции. 5.8. Компенсации субъектам исследования и исследователям. 5.8.1. Если предусмотрено применимыми требованиями, спонсор должен обеспечить страхование или гарантировать юридическую и финансовую поддержку исследователя (медицинского учреждения) в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива. 5.8.2. Правила и процедуры спонсора должны предусматривать возмещение расходов на лечение субъектов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в исследовании в соответствии с применимыми требованиями. 5.8.3. Если субъекты исследования получают компенсацию, порядок и способ компенсации должны соответствовать применимым требованиям. 5.9. Финансирование. Финансовые аспекты исследования должны быть документально оформлены в виде договора между спонсором и исследователем (медицинским учреждением). 5.10. Уведомление уполномоченных органов (подача заявки в уполномоченные органы). До начала клинического исследования спонсор (или спонсор совместно с исследователем, если это предусмотрено применимыми 47 требованиями) должен подать в соответствующие органы все требуемые заявки для их рассмотрения, принятия и (или) получения разрешения на проведение исследования (в зависимости от применимых требований). Все уведомления (заявки) должны быть иметь дату и содержать достаточную информацию для идентификации протокола. Спонсор информирует уполномоченный орган о начале клинических исследований в порядке, установленном законодательством государства-члена. 5.11. Подтверждение рассмотрения ЭСО (НЭК). 5.11.1.
Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения): сведения о наименовании и адресе ЭСО (НЭК) исследователя (медицинского учреждения); подтверждение от ЭСО (НЭК) того, что он организован и действует согласно настоящим Правилам и законодательству соответствующего государства-члена; документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и по требованию спонсора копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы ЭСО (НЭК). 5.11.2. Если ЭСО (НЭК) обусловливает выдачу своего одобрения (заключения) внесением изменений в какие-либо документы исследования, например, в протокол, письменную форму информированного согласия или иные предоставляемые субъектам 48 письменные материалы и (или) другие процедуры, принятые в письменной форме, спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) копии измененных документов с указанием даты полученного одобрения (заключения) ЭСО (НЭК). 5.11.3. Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) документацию с указанием даты повторных разрешений (одобрений) ЭСО (НЭК), а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного одобрения (заключения). 5.12. Информация об исследуемых препаратах. 5.12.1. При планировании исследований спонсор должен располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение исследуемого препарата с использованием соответствующих путей введения и доз при соответствующей длительности и в соответствующей популяции субъектов исследования. 5.12.2. Спонсор должен обновлять брошюру исследователя по мере получения новой существенной информации (в соответствии подразделом 7 настоящего раздела). 5.13. Производство, упаковка, маркировка и кодирование исследуемых препаратов. 5.13.1. Спонсор должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты (включая в соответствующих случаях активные препараты сравнения и плацебо) имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены согласно применимым требованиям надлежащей производственной практики и в соответствующих случаях закодированы и маркированы таким 49 образом, чтобы обеспечить защиту маскировки. Кроме того, маркировка должна соответствовать применимым требованиям. 5.13.2. Спонсор должен определить для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения (например, в защищенном от света месте), срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор должен информировать об этих требованиях все вовлеченные стороны (например, мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение). 5.13.3. Исследуемые препараты должны быть упакованы так, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении. 5.13.4. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата должна включать в себя механизм, позволяющий в экстренных случаях быстро идентифицировать препарат, но в то же время не допускающий возможности незаметно раскрыть код. 5.13.5.
Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях должны быть получены результаты дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата (например, стабильности, растворимости, биодоступности), необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармакокинетический профиль препарата. 50 5.14. Поставка исследуемых препаратов и правила обращения с ними. 5.14.1. Спонсор отвечает за поставку исследователю (медицинскому учреждению) исследуемого препарата. 5.14.2. Спонсор не должен поставлять исследуемый препарат исследователю (медицинскому учреждению) до тех пор, пока не получит всю требуемую документацию (например, одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и уполномоченных органов). 5.14.3. Письменные процедуры спонсора должны включать в себя инструкции для исследователя (медицинского учреждения) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры должны описывать безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором и соответствует применимым требованиям). 5.14.4. Спонсор должен: обеспечить своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям; документировать поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение (либо иное распоряжение) исследуемых препаратов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела); иметь систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия (например, отзыва бракованного препарата, возврата препарата после окончания исследования или по истечении срока годности); 51 иметь систему уничтожения (либо иного распоряжения) неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения (либо иного распоряжения). 5.14.5. Спонсор должен: принять меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования; иметь достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить в случае необходимости его соответствие спецификациям, а также вести учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы должны быть сохранены либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного применимыми требованиями, исходя из того, какой период является более длительным. 5.15. Доступ к документации по исследованию. 5.15.1. Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином соглашении обязанность исследователя (медицинского учреждения) обеспечить прямой доступ к первичным данным (документации) для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 5.15.2. Спонсор должен убедиться в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 5.16. Информация по безопасности. 5.16.1. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов. 52 5.16.2.
Спонсор должен незамедлительно уведомить всех занятых в исследовании исследователей (медицинские учреждения), а также уполномоченные органы о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) на продолжение исследования. 5.17. Сообщения о нежелательных реакциях. 5.17.1. Спонсор должен в возможно более короткий срок сообщать всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям), ЭСО (НЭК) при необходимости, а также уполномоченным органам обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными. 5.17.2. Такие срочные сообщения должны соответствовать применимым требованиям и приложению № 11 к настоящим Правилам. 5.17.3. Спонсор должен представлять на рассмотрение уполномоченным органам все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии с применимыми требованиями и приложению № 11 к настоящим Правилам. 5.18. Мониторинг. 5.18.1. Цель. Целью мониторинга исследования является проверка того, что: права и благополучие субъектов защищены; представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией; исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола (поправок к нему), настоящих Правил и применимыми требованиями. 53 5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация. Мониторы должны назначаться спонсором. Мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов должна быть подтверждена документально. Мониторы должны детально знать свойства исследуемых препаратов, протокол, письменную форму информированного согласия и все другие предоставляемые субъектам исследования письменные материалы, СОП спонсора, настоящие Правила и применимые требования. 5.18.3. Объем и содержание мониторинга. Спонсор должен обеспечить надлежащий мониторинг исследований. Спонсор должен определить необходимые объем и содержание мониторинга исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. По общему правилу, с целью мониторинга требуется посещать исследовательские центры до проведения исследования, во время его проведения и после его окончания. Однако в исключительных случаях спонсор может решить, что мониторинг без посещения исследовательских центров в сочетании с такими процедурами, как тренинг и проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства, может гарантированно обеспечить надлежащее проведение исследования в соответствии с настоящими Правилами. Статистически определяемые контрольные выборки могут служить приемлемым методом для отбора проверяемых данных. 5.18.4. Обязанности монитора. 54 Монитор в соответствии с требованиями спонсора должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление исследования.
С этой целью монитор при необходимости с учетом конкретного исследования и исследовательского центра, выполняет следующие действия: а) выступает в качестве основного связующего звена между спонсором и исследователем; б) убеждается в том, что исследователь обладает должной квалификацией и возможностями для проведения исследования и остается таковым на протяжении всего периода исследования (в соответствии с пунктами 4.1, 4.2 и 5.6 настоящих Правил), что помещения, отведенные для проведения исследования (включая лаборатории и оборудование), а также персонал соответствуют требованиям к проведению работ безопасно и должным образом на протяжении всего периода исследования; в) в отношении исследуемых препаратов монитор проверяет следующее: сроки и условия хранения приемлемы и количество достаточно до конца исследования; исследуемые препараты получают только те субъекты, которым он назначен, в дозах, установленных протоколом; субъектам исследования предоставлены необходимые инструкции по правильному применению исследуемых препаратов, обращению с ними, их хранению и возврату; получение, применение и возврат исследуемых препаратов в исследовательском центре должным образом контролируется и оформляется документально; 55 уничтожение неиспользованных исследуемых препаратов либо иное распоряжение ими в исследовательском центре осуществляются в соответствии с применимыми требованиями и по согласованию со спонсором. г) проверяет соблюдение исследователем утвержденного протокола и всех утвержденных поправок к нему, если таковые имеются; д) проверяет, чтобы письменное информированное согласие каждого субъекта было получено до начала его участия в исследовании; е) обеспечивает наличие у исследователя текущей редакции брошюры исследователя, других документов и материалов, необходимых для проведения исследования надлежащим образом и в соответствии с применимыми требованиями; ж) обеспечивает, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, были достаточно информированы об исследовании; з) проверяет, чтобы исследователь и его сотрудники, занятые в исследовании, выполняли связанные с исследованием обязанности в соответствии с протоколом и всеми другими письменными соглашениями между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) и не передавали выполнение своих функций неуполномоченным лицам; и) проверяет соблюдение исследователем критериев отбора при включении субъектов исследования; к) сообщает о скорости набора субъектов в исследование; л) проверяет правильность, полноту и своевременность регистрации данных в первичных и других относящихся к исследованию документах, а также порядок ведения таких документов; 56 м) проверяет, чтобы исследователь представлял все требуемые отчеты, уведомления, запросы и подобные документы и чтобы такие документы были правильными, полными, своевременными, разборчивыми, с указанными датами и идентифицировали исследование; н) проверяет правильность и полноту данных в ИРК, первичных документах и других относящихся к исследованию записях путем сопоставления их между собой.
В особенности монитор должен проверять следующее: правильность внесения требуемых протоколом данных в ИРК и их соответствие данным первичной документации; любые изменения дозы и (или) терапии четко документально оформляются для каждого субъекта исследования; нежелательные явления, сопутствующее лечение и интеркуррентные заболевания регистрируются в ИРК в соответствии с протоколом; пропущенные субъектом визиты, непроведенные анализы и невыполненные обследования ясно указаны в ИРК как пропущенные, непроведенные и невыполненные соответственно; все случаи исключения и выбывания субъектов из исследования зарегистрированы и объяснены в ИРК; о) сообщает исследователю о любых допущенных в ИРК ошибках, пропусках и неразборчивых записях. Монитор должен проследить за тем, чтобы соответствующие исправления, добавления или исключения были сделаны с указанием даты, объяснены (при необходимости) и подписаны самим исследователем либо уполномоченным на подписание за него изменений в ИРК членом исследовательского 57 коллектива. Данные полномочия должны быть даны в письменной форме. п) проверяет соблюдение сроков сообщения о нежелательных явлениях, определенных настоящими Правилами, протоколом, ЭСО (НЭК), спонсором и применимыми требованиями; р) проверяет ведение исследователем основных документов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела); с) сообщает исследователю об отклонениях от протокола, СОП, настоящих Правил и применимых требований, а также предпринимает необходимые действия для предотвращения повторения подобных отклонений. 5.18.5. Процедуры мониторинга. Монитор должен соблюдать письменные СОП спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования. 5.18.6. Отчет монитора. После каждого визита в исследовательский центр или связанного с исследованием контакта монитор должен представить спонсору письменный отчет. Отчеты должны включать в себя дату, наименование центра, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт. Отчеты должны содержать краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о существенных данных (фактах), отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых, планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола, настоящих Правил и уполномоченных органов. 58 Проверка спонсором отчета и последующие действия по нему должны быть документально оформлены уполномоченным представителем спонсора. 5.19. Аудит. При проведении аудита в пределах мер, направленных на обеспечение качества, спонсоры должны учитывать следующее. 5.19.1. Цель. Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от рутинных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, СОП, настоящим Правилам и применимым требованиям. 5.19.2. Выбор и квалификация аудиторов. Для проведения аудита спонсор должен назначить лиц, независимых от клинических исследований. Спонсор обязан удостовериться в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, т. е. подготовкой и опытом, необходимым для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора должна быть подтверждена документально. 5.19.3. Процедуры аудита. Спонсор должен убедиться в том, что аудит клинических исследований (программ) проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту проведения аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите.
При разработке спонсором плана аудита и процедуры аудита исследования должны учитываться значимость данного исследования для подачи заявок в уполномоченные органы, количество субъектов, участвующих в исследовании, тип и сложность исследования, степень 59 риска для субъектов исследования, а также должны быть приняты во внимание любые выявленные проблемы. Замечания и выводы аудита должны быть оформлены документально. Для сохранения независимости и ценности функции аудита уполномоченные органы не должны в рутинном порядке запрашивать отчеты об аудите. Уполномоченные органы могут запрашивать отчеты об аудите, если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящим Правилам, или в случае судебных разбирательств. Если это требуется соответствующим законодательством государства-члена спонсор должен представить свидетельство о проведенном аудите. 5.20. Несоблюдение применимых требований. 5.20.1. Несоблюдение протокола, СОП, настоящих Правил и (или) соответствующих применимых требований исследователем (медицинским учреждением) или сотрудником спонсора должно вести к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение соблюдения данных требований. 5.20.2. При выявлении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя (медицинского учреждения) спонсор должен прекратить участие исследователя (медицинского учреждения) в исследовании. Если участие исследователя (медицинского учреждения) прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор должен безотлагательно уведомить об этом уполномоченные органы. 5.21. Досрочное прекращение или приостановка исследования. 60 Если исследование досрочно прекращено или приостановлено, спонсор должен незамедлительно сообщить исследователям (медицинским учреждениям) и уполномоченным органам о прекращении или приостановке исследования, а также указать причины этого. ЭСО (НЭК) также должен быть немедленно информирован спонсором или исследователем (медицинским учреждением) (в соответствии с применимыми требованиями), в том числе и о причинах прекращения или приостановки исследования. 5.22. Отчет о клиническом исследовании. Независимо от того, было ли исследование завершено по протоколу или прекращено досрочно, спонсор должен обеспечить составление и представление в уполномоченные органы (в соответствии с применимыми требованиями по форме приведенной в приложении № 1 к настоящим Правилам) отчетов о клиническом исследовании. Спонсор также должен обеспечить соответствие отчетов о клиническом исследовании, входящих в состав регистрационного досье, требованиям приложения № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утверждаемых Евразийской экономической комиссией. 5.23. Многоцентровые исследования. При многоцентровых исследованиях спонсор должен обеспечить следующее: 5.23.1. Все исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК). 5.23.2. ИРК разработана таким образом, чтобы собрать все требуемые данные из всех центров, участвующих в многоцентровом 61 исследовании. Тем исследователям, которые собирают дополнительные данные, должны быть также предоставлены дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных. 5.23.3. Обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования. 5.23.4.
Всем исследователям предоставлены инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК. 5.23.5. Связь между исследователями не затруднена. 6. Протокол клинического исследования и поправки к протоколу По общему правилу, содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Однако информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру (медицинской организации), может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе (например, в брошюре исследователя). 6.1. Общая информация. 6.1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка также должна иметь номер и дату. 6.1.2. Наименование (фамилия) и адрес спонсора и монитора (если они различаются). 6.1.3. Фамилии и должности лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу. 62 6.1.4. Фамилия. должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию. 6.1.5. Фамилии и должности исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров. 6.1.6. Фамилия, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача (в том числе стоматолога), отвечающего за принятие всех решений медицинского (или стоматологического) характера в конкретном исследовательском центре (если данное лицо не является исследователем). 6.1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских, а также технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование. 6.2. Обоснование исследования. 6.2.1. Наименование и описание исследуемых препаратов. 6.2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования. 6.2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования (при наличии). 6.2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения. 6.2.5. Указание на то, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями. 6.2.6. Описание исследуемой популяции субъектов исследования. 63 6.2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования. 6.3. Цели и задачи исследования. Детальное описание целей и задач исследования. 6.4. Дизайн исследования. Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования должно включать в себя следующее. 6.4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования. 6.4.2. Описание типа (дизайна) проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования. 6.4.3. Описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе: рандомизации; слепого метода (маскировки). 6.4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов (включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов). 6.4.5.
Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех 64 периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен. 6.4.6. Описание правил остановки или критериев исключения для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом. 6.4.7. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая плацебо и препараты сравнения (при наличии). 6.4.8. Хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия. 6.4.9. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК (т. е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных. 6.5. Отбор и исключение субъектов 6.5.1. Критерии включения субъектов. 6.5.2. Критерии невключения субъектов. 6.5.3. Критерии исключения субъектов (т. е. основания прекращения применения исследуемого препарата (исследуемого лечения)), а также процедуры, определяющие: а) когда и как субъектов исключать из исследования (лечения) исследуемым препаратом; б) какие данные и в какие сроки должны быть собраны по исключенным пациента; в) процедура замены субъектов, если это предусмотрено; г) последующее наблюдение за субъектами исследования, исключенными из лечения исследуемым препаратом (исследуемым лечением). 6.6. Лечение субъектов исследования. 6.6.1. Осуществляемое лечение, включая наименования всех препаратов, их дозировки, частоту приема, пути (способы введения), 65 а также продолжительность лечения, в том числе периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом, группам исследуемого лечения, группам исследования). 6.6.2. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время проведения исследования. 6.6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами исследования. 6.7. Оценка эффективности. 6.7.1. Перечень параметров эффективности. 6.7.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров эффективности. 6.8. Оценка безопасности. 6.8.1. Перечень параметров безопасности. 6.8.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров безопасности. 6.8.3. Требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях. 6.8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами исследования после возникновения нежелательных явлений. 6.9. Статистические аспекты клинического исследования. 6.9.1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки проведения каждого планируемого промежуточного анализа. 6.9.2. Планируемое количество субъектов. В случае проведения многоцентровых исследований должно быть определено планируемое 66 количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования. 6.9.3. Применяемый уровень значимости. 6.9.4. Критерии прекращения исследования. 6.9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных. 6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании). 6.9.7.
Отбор субъектов для анализа (например, все рандомизированные субъекты, все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, все субъекты, соответствующие критериям отбора, субъекты, данные которых пригодны для оценки). 6.10. Прямой доступ к первичным данным (документации). Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей (организаций) не препятствовать прямому доступу к первичным данным (документации) для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов. 6.11. Контроль качества и обеспечение качества. 6.12. Этические аспекты. Описание этических аспектов исследования. 6.13. Работа с данными и ведение записей. 6.14. Финансирование и страхование. 67 Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре. 6.15. Публикации результатов клинического исследования. Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре. 6.16. Приложения к протоколу. 7. Брошюра исследователя 7.1. Введение. Брошюра исследователя (далее – БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота (периодичность) доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения польза-риск. По этой причине в составлении БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные. 68 Настоящие Правила определяют минимальный объем информации, которая должна быть включена в БИ, и дает рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объем доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого препарата. Если исследуемый препарат находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ может быть менее подробной. С разрешения уполномоченных органов вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате, листок- вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя. Если находящийся в свободной продаже лекарственный препарат исследуется на предмет нового применения (т. е. по новому показанию), БИ должна быть составлена с учетом нового применения. БИ следует пересматривать и исправлять не реже 1 раза в год и при необходимости дополнять в соответствии со стандартными процедурами спонсора. БИ может пересматриваться чаще в зависимости от стадии разработки препарата и по мере поступления новой значимой информации.
Однако в соответствии с принципами надлежащей клинической практикой новая информация может быть настолько важна, что ее необходимо сообщить исследователям и при необходимости ЭСО (НЭК) и (или) уполномоченным органам до ее включения в новую редакцию БИ. Как правило, спонсор отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующему ЭСО (НЭК). 69 Если спонсором исследования является исследователь, он должен рассматривать возможность получения брошюры от изготовителя препарата. Если исследуемый препарат предоставляется самим спонсором-исследователем, он должен довести необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. В тех случаях когда составление традиционной БИ неосуществимо, в качестве альтернативы спонсор-исследователь должен включить в протокол исследования раздел, включающий подробно изложенные данные, содержащие минимальный объем текущей информации, предусматриваемые настоящими Правилами. 7.2. Общие положения. БИ должна включать в себя: 7.2.1. Титульный лист. Должны быть указаны наименование спонсора, идентификаторы каждого исследуемого препарата (т. е. номер исследования, химическое или утвержденное непатентованное название, а также торговое наименование, если это не противоречит действующему законодательству и по желанию спонсора) и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ. 7.2.2. Указание на конфиденциальность. По желанию спонсор может включить в БИ уведомление исследователей (получателей) о том, что они должны рассматривать БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и ЭСО (НЭК). 70 7.3. Содержание брошюры исследователя. БИ должна иметь следующие разделы, каждый из которых (где применимо) следует сопровождать перечнем ссылок на литературные источники: 7.3.1. Оглавление. 7.3.2. Краткий обзор. Должно быть представлено краткое резюме (желательно не превышающее 2 страниц) доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата. 7.3.3. Введение. В кратком вводном разделе должны быть указаны химическое название (а также непатентованное и торговое наименования, если препарат зарегистрирован) исследуемого препарата, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого препарата. 7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма Должны быть представлены описание компонентов исследуемого препарата (включая химические и (или) структурные формулы), а также краткая справка о его основных физических, химических и фармацевтических свойствах. 71 Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и при необходимости обоснован состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм. Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями. 7.3.5. Доклинические исследования. Введение.
Должны быть представлены в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывается следующее: использованные в исследованиях виды животных; количество и пол животных в каждой группе; единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)). кратность введения; путь введения; длительность курса введения; информация, относящаяся к системному распределению; продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата; результаты, включая раскрытие следующих аспектов: характера и частоты фармакологических или токсических эффектов; 72 выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов; дозозависимости эффектов; времени до наступления эффектов; обратимости эффектов; продолжительности эффектов. Для большей наглядности данные следует по возможности представлять в виде таблиц (перечней). Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. При необходимости, должно быть проведено сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т. е. необходимо определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях по возможности при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови (ткани), а не дозировки, выраженные в мг/кг. а) Доклиническая фармакология. Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакологических свойств исследуемого препарата и по возможности его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание должно включать в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также исследования по оценке безопасности (например, специальные исследования для изучения иных 73 фармакологических эффектов, не имеющих терапевтической направленности). б) Фармакокинетика и метаболизм препарата у животных. Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого препарата в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования. Должны быть освещены всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных. в) Токсикология. Данный раздел должен включать в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела: токсичность при однократном введении; токсичность при многократном введении; канцерогенность; специальные исследования (например, местно-раздражающее действие, исследование сенсибилизирующего действия); репродуктивная токсичность; генотоксичность (мутагенность). 7.3.6. Опыт применения у человека. Введение.
В этом разделе подробно обсуждаются известные эффекты исследуемого препарата у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости 74 эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. По возможности должно быть дано краткое описание каждого завершенного клинического исследования. Также должна быть представлена информация о результатах любого применения исследуемого препарата вне рамок клинических исследований (например, сведения, полученные во время пострегистрационного применения препарата). а) Фармакокинетика и метаболизм у человека. Данный раздел должен содержать краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого препарата, и включать в себя следующее (в зависимости от наличия данных): фармакокинетика (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение); биодоступность исследуемого препарата (абсолютную по возможности и (или) относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения; субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов); взаимодействие (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи); другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических исследований фармакокинетических исследований на различных группах). б) Безопасность и эффективность. Кратко должна быть представлена информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого препарата (и его метаболитов, если имеются данные) и полученная в ходе проведенных клинических исследований 75 (с участием здоровых добровольцев и (или) пациентов). Должна быть представлена интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого препарата по отдельным показаниям у различных популяций. Также рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Должны быть освещены значимые различия в характере (частоте) нежелательных реакций как для различных показаний, так и для различных популяций. В БИ должны быть описаны возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать на основании накопленного опыта применения как исследуемого препарата, так и сходных с ним препаратов. Должны быть также описаны меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые необходимо применять при использовании препарата в исследовательских целях. в) Пострегистрационный опыт применения. В БИ должны быть указаны страны, в которых исследуемый препарат уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения препарата, должна быть представлена в обобщенном виде (например, лекарственные формы, дозировки, пути введения и нежелательные реакции). Также в БИ должны быть указаны страны, в которых заявителю было отказано в одобрении (регистрации) препарата для коммерческого применения или разрешение на продажу (регистрационное удостоверение) было аннулировано. 76 7.3.7. Обсуждение данных и инструкции для исследователя. В этом разделе должно быть представлено обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата.
Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований. Должны быть кратко описаны опубликованные работы по сходным препаратам, если такие препараты имеются. Это позволит исследователю быть готовым к нежелательным реакциям или другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований. Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Это представление должно быть основано на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также должны быть предоставлены инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата. 77 8. Перечень основных документов клинического исследования 8.1. Введение. Основными документами клинического исследования являются документы, которые позволяют (по отдельности или в совокупности) оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором принципов надлежащей клинической практики и применимых требований. Основные документы используются также в иных целях. Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя (медицинского учреждения) и спонсора может способствовать успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченных органов ввиду того, что они являются частью процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных. Ниже приведен минимальный перечень основных документов. Документы сгруппированы в 3 раздела в зависимости от стадии клинического исследования, во время которой они обычно создаются: 1) перед началом клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.2 настоящих Правил); 2) во время клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.3 настоящих Правил); 3) после завершения или преждевременного прекращения исследования (в соответствии с пунктом 8.4 настоящих Правил). 78 В указанных ниже подпунктах подраздела 8 настоящего раздела указаны цели каждого документа и место их хранения (в файлах исследователя (медицинского учреждения) и (или) спонсора). Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются. Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинского учреждения), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинского учреждения) и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах. Перечисленные в настоящих Правилах документы как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченными органами и должны быть предъявлены при проведении аудита или инспекции. 79 8.2.
Перед началом клинической фазы исследования На стадии планирования исследования до его формального начала должны быть созданы и помещены в файл следующие документы: Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.1. Брошюра исследователя документально закрепить факт передачи исследователю (медицинской организации) необходимой и актуальной научной информации об исследуемом препарате X X 8.2.2. Документы планирования клинического исследования: подписанный протокол подписанные поправки к нему (при наличии) образец ИРК документально закрепить факт утверждения спонсором и исследователем протокола (поправок) и ИРК X X 8.2.3. Информация, предоставляемая субъекту исследования: форма информированного согласия (включая все необходимые разъяснительные материалы) любая другая письменная информация документально оформить факт получения информированного согласия, документально подтвердить, что субъектам исследования будет предоставлена соответствующая (с точки зрения содержания и доступности для понимания) письменная X X X X 80 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора рекламные объявления для привлечения субъектов в исследование (если используются) информация, которая поможет им с учетом полной информированности дать согласие. Документально подтвердить, что меры по привлечению субъектов адекватны и отсутствует элемент принуждения X 8.2.4. Финансовые аспекты исследования документально закрепить финансовое соглашение по исследованию между спонсором и исследователем (медицинской организацией) X X 8.2.5. Страховое обязательство (если требуется) документально подтвердить, что в случае причинения ущерба, связанного с исследованием, субъектам исследования будет доступна компенсация X X 8.2.6. Подписанный договор вовлеченных сторон, например: между исследователем (медицинским учреждением) и спонсором между исследователем (медицинским учреждением) и контрактной исследовательской организацией между спонсором и контрактной исследовательской организацией документально закрепить права, обязанности и отношения сторон X X X X X (если требуется) X 81 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора между исследователем (медицинским учреждением) и уполномоченными органами (если требуется) X 8.2.7. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК), Комиссией по вопросам этики (КВЭ)) следующих документов: протокола и любых поправок к нему ИРК (если требуется) формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам исследования рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются) информации о компенсации субъектам исследования (при наличии) любых иных разрешенных (одобренных) документов документально подтвердить, что данное исследование было рассмотрено и разрешено (одобрено) ЭСО (НЭК). Указывается номер версии и дата документа X X 82 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.8. Состав ЭСО (НЭК), Совета по этике, КВЭ документально закрепить соответствие состава ЭСО (НЭК) требованиям настоящих Правил X X (если требуется) 8.2.9. Разрешение (одобрение протокола, уведомление о протоколе) от уполномоченных органов (если требуется) документально подтвердить, что при наличии соответствующих применимых требований разрешение (одобрение, уведомление) уполномоченных органов получено до начала исследования X (если требуется) X (если требуется) 8.2.10.
Текущая редакция резюме исследования (curriculum vitae) и другие документы, подтверждающие квалификацию исследователей и соисследователей документально подтвердить квалификацию и пригодность для проведения исследования и (или) осуществления медицинского наблюдения за субъектами исследования X X 8.2.11. Нормальный диапазон значений для предусмотренных протоколом медицинских (лабораторных, технических) процедур и (или) тестов документально закрепить нормальный диапазон значений для лабораторных тестов X X 8.2.12. Медицинские, (лабораторные, технические) процедуры и (или) тесты, - сертификация, аккредитация, внутренний и (или) внешний контроль качества или другие методы подтверждения (если требуется) документально подтвердить пригодность оборудования для проведения требуемых тестов и обеспечения надежности результатов X (если требуется) X 83 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора 8.2.13. Образцы этикеток на упаковках исследуемых препаратов документально подтвердить соблюдение соответствующих требований к маркировке исследуемого препарата и пригодность инструкций для субъектов X 8.2.14. Инструкция по обращению с исследуемыми препаратами и расходными материалами (если не включена в протокол или брошюру исследователя) документально закрепить инструкции для обеспечения надлежащего хранения, упаковки, распределения и утилизации исследуемых препаратов и расходных материалов X X 8.2.15. Учет поставок исследуемых препаратов и расходных материалов документально закрепить даты и способ поставки, номера серий исследуемых препаратов и расходных материалов. Позволяет отследить серию препарата, контролировать условия поставки и вести учет X X 8.2.16. Сертификаты анализов поставленных исследуемых препаратов документально подтвердить подлинность, чистоту исследуемых препаратов и количественное содержание в них активного вещества (дозировку) X 8.2.17. Процедуры раскрытия кода для исследований, проводимых слепым методом документально закрепить процедуру экстренной идентификации маскированного исследуемого препарата без нарушения маскировки для остальных субъектов X X (третья сторона, если требуется) 8.2.18. Рандомизационный список документально закрепить метод рандомизации субъектов исследования X (третья сторона, 84 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинской организации) спонсора если требуется) 8.2.19. Отчет монитора о выборе исследовательского центра документально подтвердить приемлемость исследовательского центра для данного исследования (может быть объединено с п. 8.2.20.) X 8.2.20. Отчет монитора о готовности исследовательского центра документально подтвердить факт ознакомления исследователя и занятого в исследовании персонала с процедурами исследования (может быть объединено с п. 8.2.19.) X X 8.2.21. Сообщение спонсора о начале клинического исследования в адрес уполномоченного органа документально подтвердить факт начала клинического исследования X 8.3. Во время клинической фазы исследования В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере ее поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования необходимо добавлять следующие документы: 85 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.1. Обновленные версии брошюры исследователя документально закрепить факт своевременного сообщения исследователю (медицинской организации) необходимой информации по мере ее поступления X X 8.3.2.
Любое изменение: протокола (поправок) и ИРК формы информированного согласия любой другой письменной информации, предоставляемой субъектам исследования рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используются) документально закрепить изменения данных документов, произведенные во время исследования X X 8.3.3. Датированное и документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) следующих документов: поправок к протоколу новых редакций: формы информированного согласия предоставляемых субъектам информационных материалов рекламных объявлений для привлечения субъектов в исследование (если используется) документально подтвердить факт рассмотрения и одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК) поправок и (или) новых редакций. Указываются редакция и дата документа X X 86 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора других разрешенных (одобренных) документов результатов периодического рассмотрения документации по исследованию (где требуется) 8.3.4. Разрешение (одобрение, уведомление) уполномоченных органов для внесения поправок в протокол и другие документы (при необходимости) документально закрепить соответствие применимым требованиям Х (если требуется) X 8.3.5. Текущую редакцию резюме исследователя (curriculum vitae) новых исследователей и (или) соисследователей см. пункт 8.2.10 настоящей таблицы X X 8.3.6. Изменения нормального диапазона значений для предусмотренных протоколом медицинских (лабораторных, технических) процедур и (или) тестов документально закрепить нормальный диапазон значений тестов, измененных в ходе исследования (см. пункт 8.2.11 настоящей таблицы) X X 8.3.7. Изменения в медицинских (лабораторных, технических) процедурах и (или) тестах, сертификация, аккредитация, внутренний и (или) внешний контроль документально подтвердить, что тесты продолжают отвечать требованиям в течение периода исследования (см. пункт 8.2.12 настоящей таблицы) X (если требуется) X 87 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора качества или другие методы подтверждения (где требуется) 8.3.8. Документация по поставкам исследуемых препаратов и расходных материалов см. пункт 8.2.15 настоящей таблицы X X 8.3.9. Сертификаты анализа новых серий исследуемых препаратов см. пункт 8.2.16 настоящей таблицы X 8.3.10. Отчеты мониторов о визитах документально закрепить визиты мониторов и результаты таких визитов X 8.3.11. Существенные для исследования переговоры (переписка) (помимо визитов): переписка записи встреч записи телефонных переговоров документально закрепить любые соглашения либо существенные переговоры, касающиеся вопросов проведения исследования, его административных аспектов, нарушений протокола, отчетности по нежелательным явлениям X X 8.3.12. Подписанные формы информированного согласия (информационного листка) пациента документально подтвердить, что согласие каждого субъекта получено в соответствии с настоящими Правилами и протоколом до начала участия в исследовании. Кроме того, документально закрепить разрешение на прямой доступ (см. пункт 8.2.3 настоящей таблицы) X 88 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.13. Первичная документация документально подтвердить факт существования субъекта и достоверность собранных данных. Включить исходные документы, относящиеся к исследованию, лечению и анамнезу субъекта X 8.3.14.
Заполненные, датированные и подписанные ИРК документально оформить подтверждение исследователем или уполномоченными сотрудниками исследователя (медицинской организации) зарегистрированных данных X (копия) X (оригинал) 8.3.15. Документирование исправлений в ИРК документально закрепить все изменения (дополнения) или исправления, сделанные в ИРК после записи первоначальных данных X (копия) X (оригинал) 8.3.16. Уведомление исследователем спонсора о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты уведомление исследователем спонсора о серьезных нежелательных явлениях и соответствующие отчеты согласно пункту 4.11 настоящей таблицы X X 8.3.17. Уведомление спонсором и (или) исследователем (медицинской организацией) (что применимо) уполномоченных органов и ЭСО (НЭК) о непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях и другой информации по безопасности уведомление спонсором и (или) исследователем, (медицинской организацией) (что применимо) уполномоченных органов и ЭСО (НЭК) о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях в соответствии с подпунктами 5.17 и 4.11.1 настоящей таблицы и о другой информации по безопасности в соответствии с подпунктами 5.16.2 и 4.11.2 настоящей таблицы X (если требуется) X 89 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.18. Сообщение спонсором исследователю информации по безопасности сообщение спонсором исследователю информации по безопасности в соответствии с пунктами 5.16.2 настоящей таблицы X X 8.3.19. Промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые ЭСО (НЭК) и уполномоченным органам промежуточные или годовые отчеты, предоставляемые ЭСО (НЭК) в соответствии с пунктами 4.10 настоящей таблицы и уполномоченным органам в соответствии с пунктом 5.17.3 настоящей таблицы X X (если требуется) 8.3.20. Журнал скрининга субъектов документально закрепить идентификацию субъектов, прошедших перед исследованием скрининг X X (если требуется 8.3.21. Перечень идентификационных кодов субъектов документально подтвердить, что исследователь (медицинская организация) хранит конфиденциальный перечень имен всех субъектов, которым при включении в исследование были присвоены идентификационные коды. Позволяет исследователю (организации) идентифицировать любого субъекта X 90 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.3.22. Журнал регистрации включения субъектов документально закрепить хронологическую последовательность включения субъектов по идентификационным кодам X 8.3.23. Учет исследуемого препарата в исследовательском центре документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом X X 8.3.24. Лист образцов подписей документально закрепить образцы подписей и расшифровок подписей всех лиц, уполномоченных вносить данные и (или) исправления в ИРК X X 8.3.25. Учет хранящихся образцов биологических жидкостей (тканей) (при наличии) документально закрепить местонахождение и идентификацию хранящихся образцов в случае необходимости проведения повторных анализов X X 8.4. После завершения или досрочного прекращения исследования После завершения или досрочного прекращения исследования все документы, перечисленные в подразделах 8.2 и 8.3 настоящих Правил, должны содержаться в файле исследования вместе с нижеуказанными документами: 91 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора 8.4.1.
Учет исследуемого препарата в исследовательском центре (медицинской организации) документально закрепить использование исследуемого препарата в соответствии с протоколом. Документально закрепить результаты окончательного подсчета количества исследуемого препарата, полученного исследовательским центром (медицинской организацией), выданного субъектам исследования, возвращенного субъектами исследования и возвращенного спонсору X X 8.4.2. Документация по уничтожению исследуемого препарата документально закрепить факт уничтожения неиспользованных исследуемых препаратов спонсором или в исследовательском центре (медицинской организации) X (если уничтожен в клиническом центре) X 8.4.3. Итоговый перечень идентификационных кодов субъектов сделать возможной идентификацию всех включенных в исследование субъектов в случае необходимости их последующего наблюдения. X 92 Наименование документа Цель Находится в файлах исследователя (медицинского учреждения) спонсора Перечень должен храниться с соблюдением требований конфиденциальности в течение согласованного срока 8.4.4. Сертификат аудита (при наличии) документально закрепить факт проведения аудита X 8.4.5. Итоговый отчет монитора о завершении исследования в исследовательском центре Документально закрепить окончание всех мероприятий исследования, необходимых для завершающего визита, и наличие копий основных документов в соответствующих файлах X 8.4.6. Документация по распределению субъектов по группам и раскрытию кодов возвращается спонсору для документального закрепления имевших место случаев вскрытия кодов X 8.4.7. Итоговый отчет исследователя, предоставляемый ЭСО (НЭК) (если требуется) и уполномоченным органам (где применимо) документально закрепить завершение исследования X 8.4.8. Отчет о клиническом исследовании документально закрепить результаты исследования и их интерпретацию X (если применимо) X ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 к Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза Т Р Е Б О ВА Н И Я к структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании I. Общие положения Настоящий документ разработан с учетом требований руководства Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения ICH Harmonised Tripartite Guideline «Structure and Content of Clinical Study Reports (Е3)» (версия 4, 1995). Изложенные в настоящем документе требования к структуре и содержанию отчета о клиническом исследовании (далее – отчет) являются общими и пригодны для описания результатов исследования любого терапевтического, профилактического или диагностического лекарственного средства, проведенного у пациентов (здоровых добровольцев). Клиническое и статистическое описание результатов исследования, представление и анализ данных, полученных в ходе выполнения исследования выполняют в виде единого отчета, включающего таблицы и рисунки в основном тексте отчета или в конце текста отчета. Приложения к такому отчету включают: протокол; образцы индивидуальных регистрационных карт; информацию, связанную с исследователями; 2 информацию, связанную с исследуемым препаратом (экспериментальным препаратом), включая препараты сравнения (контрольные препараты); техническую статистическую документацию; соответствующие публикации; перечни данных по пациентам; такие технические статистические данные, как выводы, промежуточные расчеты, анализы и заключения на основе компьютерных данных; и другие.
Хотя настоящий документ в основном относится к исследованиям эффективности и безопасности, основные принципы составления отчета и его структура могут использоваться при подготовке отчетов по разным видам исследований (например, исследованиям клинической фармакологии). В зависимости от специфики и значимости таких исследований может составляться менее детализированный отчет. Настоящий документ предназначен для оказания помощи спонсорам в составлении отчета, который будет полным, лишенным двусмысленности, хорошо сформированным и простым для последующего рассмотрения и оценки. В отчете должны содержаться четкое объяснение того, как были выбраны критические особенности дизайна исследования, информация о плане, методе и ходе проведения исследования, чтобы не было никакой двусмысленности в том, как было проведено исследование. В отчете и приложениях к нему также должно содержаться достаточное количество индивидуальных данных пациентов, в том числе демографических и исходных данных, и характеристика аналитических методов, чтобы при необходимости уполномоченный орган (экспертная организация) государства – члена 3 Евразийского экономического союза (далее – государство-член) мог воспроизвести основные виды анализов. Не менее важно в тексте и в приложениях четко указывать конкретные группы пациентов, у которых выполнялись соответствующие анализы, составлялись таблицы и схемы. В зависимости от политики уполномоченного органа государства- члена в области экспертизы неконтролируемых и иных исследований, не направленных на установление эффективности (за исключением контролируемых исследований, направленных на установление безопасности), в определенной степени неполноценных или прекращенных исследований или исследований, цели которых не связаны с заявляемыми показаниями, допускается представлять сокращенные отчеты, основанные на обобщенных данных или без включения в отчет некоторых разделов. Однако в этих случаях необходимо представить полное описание всех аспектов безопасности. При представлении сокращенного отчета он должен включать достаточно сведений о дизайне и результатах исследования, чтобы уполномоченный орган мог определить необходимость представления полного отчета. Если возникают вопросы о необходимости представления отчетов, следует связаться с уполномоченным органом. При подробном описании того, как было проведено исследование, допускается повторение его описания из рабочей версии протокола. В ряде случаев, если это связано со стандартностью выполняемой методики, допускается представлять методику исследования более кратко в виде отдельного раздела. В каждом разделе, описывающем план и ход проведения исследования, необходимо указать особенности исследования, которые недостаточно полно описаны в протоколе, определить, каким образом проводимое исследование отличалось от протокола, и обсудить статистические методы и анализы, используемые 4 для обоснования этих отклонений от запланированного протоколом хода исследования. Полный отчет отдельного клинического исследования должен включать подробное описание индивидуальных нежелательных явлений или лабораторных отклонений, однако данные сведения необходимо повторно рассмотреть при проведении общего анализа безопасности по всем имеющимся отчетам регистрационного досье лекарственного препарата.
В отчете должны содержаться демографические и другие потенциально значимые прогностические характеристики исследуемой популяции, а в случае если исследование достаточно масштабное, должны представляться данные по демографическим (например, возраст, пол, раса, масса тела) и другим показателям подгруппы (например, почечные или печеночные функции), таким образом, чтобы могли быть установлены возможные различия в эффективности или безопасности. Однако, реакция подгруппы пациентов должна рассматриваться в рамках укрупненной базы данных, используемой в общем статистическом анализе. Под перечнями данных, запрашиваемыми в рамках отчета (обычно как приложение к отчету) – понимают данные, которые необходимы для подтверждения основных (критических) видов статистического анализа. Перечни данных, которые являются частью отчета, должны быть удобными для использования рецензентом, проводящим экспертную оценку отчета. Таким образом, следует включать как можно больше переменных в один список, чтобы ограничить объем информации, но это не должно приводить к снижению ясности (понятности) представляемых данных. Нельзя допускать, чтобы избыток данных сопровождался чрезмерным использованием символов вместо слов и 5 хорошо понятных сокращений (общепринятых профессиональных сокращений) или приводил к представлению изображений в малом для восприятия масштабе и т. д. В этом случае предпочтительнее составлять несколько перечней данных. Данные должны представляться в отчете с различными уровнями детализации: числовые данные и таблицы общего характера, отображающие наиболее значимые для данного исследования демографические показатели, показатели эффективности и безопасности могут быть помещены в текст для иллюстрирования важных моментов; все прочие сводные показатели, таблицы и перечни демографических данных, показателей эффективности и безопасности должны быть представлены в разделе 14 отчета (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа); индивидуальные данные пациентов по отдельным подгруппам должны быть представлены в виде перечней данных в приложении 16.2 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа); все индивидуальные данные пациентов, должны приводиться в приложении 16.4 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа). В любой таблице, перечне данных или на графике, оценочные (теоретические) и производные показатели, если они используются, должны быть однозначно и ясно идентифицированы. При этом должны приводиться подробные разъяснения того, каким образом были рассчитаны или получены данные значения и какие были сделаны основные предположения. 6 Приведенные ниже указания являются максимально детализированными и предназначены для напоминания заявителю о максимальном объеме информации, которая должна приводиться им в отчете таким образом, чтобы после ее представления свести к минимуму запросы дополнительных данных. Тем не менее в каждом частном случае требования к представлению и (или) анализу данных могут зависеть от конкретной ситуации, изменяться с течением времени, отличаться в зависимости от класса изучаемых препаратов, различаться в разных регионах, и не могут быть описаны в виде общих требований в настоящем документе. Поэтому при подготовке отчетов необходимо использовать специальные (частные) клинические руководства уполномоченных органов в сфере обращения лекарственных средств и по возможности обсуждать представление данных и анализов с уполномоченным органом.
В некоторых уполномоченных органах государств-членов можно получить подробные консультации и руководства по статистическим методикам. Каждый отчет должен содержать все описанные ниже разделы (за исключением случаев, при которых эти разделы явно не требуются), при этом для сохранения логики конкретного исследования допускается изменение последовательности или группировки разделов отчета. Указание отдельных сведений в приложениях к отчету является требованием некоторых из уполномоченных органов и данные приложения должны представляться при необходимости. Во всех вышеперечисленных случаях следует соответствующим образом исправлять нумерацию разделов отчета. Некоторые требования настоящего документа в отношении крупномасштабных исследований могут быть невыполнимы или нецелесообразны. При планировании и представлении результатов 7 крупномасштабных исследований следует обратиться в уполномоченный орган и обсудить формат отчета. Положения настоящего документа следует учитывать совместно с требованиями других документов, регламентирующих проведение клинических исследований и представление результатов о них. II. Требования к структуре и содержанию отчета 1. Титульная страница Титульная страница отчета должна содержать следующую информацию: наименование отчета с указанием наименования исследуемого препарата, изучаемого показания к применению, при котором проводилось исследование; если не указано в наименовании – краткое описание дизайна (параллельный, перекрестный, слепой, рандомизированный), вида сравнения (плацебо-контроль, активный контроль, контроль «доза- эффект»), продолжительность исследования, дозирование исследуемого препарата и контингент субъектов исследования; наименование спонсора; идентификация протокола (код или номер); фаза исследования; дата начала исследования (дата включения в исследование первого пациента или иная дата инициирования), дата окончания исследования или его этапа (дата завершения лечения последнего пациента), дата досрочного завершения исследования (при наличии); фамилии и должности по основному месту работы главного исследователя (главных исследователей) или исследователя- 8 координатора (исследователей координаторов) или ответственного представителя спонсора; информация об ответственном лице, подписавшем отчет исследования от лица спонсора (фамилия представителя компании (спонсора), подписавшего отчет и ответственного за этот отчет). Также на титульной странице, либо в сопроводительном письме указываются фамилии, номера телефона и факса контактных лиц компании-спонсора, ответственных за прием вопросов по отчету; указание о том, что исследование, включая архивирование основных документов по исследованию, выполнено в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, утвержденными Евразийской экономической комиссией (далее – правила); дата отчета (также необходимо указать наименования и даты всех более ранних отчетов, подготовленных в рамках проведения данного исследования). 2. Синопсис (краткое описание клинического исследования) Необходимо представить синопсис (обычно около 3 страниц), обобщающий сведения об исследовании (в соответствии с приложением № 2 к Правилам). Чтобы отразить результаты, синопсис должен включать числовые данные, а не только текст и p-значения. 3. Содержание отчета Содержание отчета должно включать номера страниц или другое указание на расположение в тексте отчета каждого раздела, в том числе сводных таблиц, рисунков и графиков; перечень и расположение 9 приложений, таблиц и представленных индивидуальных регистрационных карт (далее – ИРК). 4.
Перечень сокращений и определения терминов В отчете должны быть представлены перечень сокращений и определений специализированных или необычных терминов, а также единиц измерений, используемых в отчете. При первом упоминании в тексте сокращенные термины должны прописываться полностью, а их аббревиатуру необходимо взять в скобки. 5. Этические вопросы 5.1. Экспертный совет организации (Независимый этический комитет). Должно быть представлено подтверждение того, что протокол исследования и любые поправки к нему были рассмотрены Экспертным советом организации (Независимым этическим комитетом) (далее – ЭСО (НЭК)). Перечень всех ЭСО (НЭК), к которым обращались, следует привести в приложении 16.1.3 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в настоящей части документа) и указать фамилию, имя и отчество (при наличии) председателя ЭСО (НЭК), если это требует уполномоченный орган. 5.2. Заявление о проведении исследования в соответствии с этическими принципами. Следует привести подтверждение, что исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 1964 году. 10 5.3. Информированное согласие. Должно быть описано, как и когда было получено информированное согласие у набранных в исследование пациентов (например, при отборе в исследование, предварительном скрининге). В приложении 16.1.3 (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) к отчету должны быть приложены образец письменной информации для пациента (при наличии) и образец формы согласия пациента. 6. Исследователи и административная структура исследования Административная структура исследования (например, главный исследователь, исследователь-координатор, управляющий комитет, администрация, комитеты мониторинга и оценки данных, участвующие подразделения, специалисты-статистики, центральная лаборатория, контрактная исследовательская организация (далее – КИО), управление поставками в рамках клинических исследований) должна быть кратко описана в этом разделе отчета. В приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть представлены перечень исследователей и их организаций, их роль (обязанности) в исследовании, сведения о квалификации исследователей (резюме или эквивалентный ему документ). Также в приложении 16.1.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должен быть представлен аналогичный перечень других лиц, участие которых имеет существенное влияние на проведение исследования. Для масштабных исследований с участием большого количества исследователей вышеуказанные требования можно сократить до общих сведений о квалификации лиц, проводивших 11 исследование, с указанием имени, ученой степени, места работы и роли каждого из исследователей или других участников. Перечень должен включать следующую информацию: исследователи; любое другое лицо, осуществляющее наблюдение за первичными или другими показателями эффективности (например, медсестра, помощник врача, клинический психолог, клинический фармаколог или штатный врач). Необязательно включать в этот перечень лицо, выполняющее в рамках исследования эпизодические обязанности (например, врача, который был вызван в связи с возможной нежелательной реакцией на прием лекарственного препарата или временно заменял кого-то из вышеперечисленных лиц); автор (авторы) отчета, в том числе ответственный биостатистик (ответственные биостатистики).
В случаях когда уполномоченными органами требуются образцы подписей главного исследователя или исследователя-координатора, их подписи должны быть включены в приложение 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа, в соответствии с формой приложения № 3 к Правилам). Если образцы подписей не требуются, в приложении 16.1.5 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в части II настоящего документа) приводится образец подписи ответственного специалиста спонсора исследования 7. Введение Введение должно содержать краткое изложение (как правило, не более 1 страницы) исследования в контексте разработки исследуемого препарата, обсуждение критических особенностей исследования 12 (например, обоснование и цели, целевые группы, лечение, продолжительность, первичные конечные точки). Необходимо перечислить все документы, на основе которых разрабатывался протокол, или прочие значимые для данного исследования соглашения или договоренности между спонсором (компанией) и уполномоченными органами. 8. Цель и задачи исследования В данном разделе должна быть представлена информация с изложением общих целей и задач проведенного исследования. 9. План исследования 9.1. Общий дизайн и план-описание исследования. Общий план исследования и дизайн (конфигурация) исследования (например, параллельный, перекрестный) должны быть описаны кратко, но ясно с использованием графиков и диаграмм (при необходимости). Если в других исследованиях используется похожий протокол, может быть полезным дать ссылку на такой протокол и описать любые значимые отличия от него. Действующая редакция протокола и любые изменения должны быть включены как приложения 16.1.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), а образец ИРК (только уникальные страницы; т.е. без включения идентичных страниц карты, относящихся к разным визитам) в виде приложения 16.1.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Если какая-либо информация в этом разделе отчета взята из других источников (помимо протокола) их следует указать. 13 Представленная информация должна включать: изучаемые методы лечения (конкретные препараты, дозы и процедуры); исследуемую популяцию пациентов и количество пациентов, которые должны быть включены в исследование; степень и метод ослепления (маскировки) (например, открытое, двойное слепое, простое слепое, ослепление аналитиков и неослепление пациентов и (или) исследователей); вид контроля (например, плацебо, отсутствие лечения, активный контроль, контроль «доза-эффект», исторический (ретроспективный)) и конфигурацию исследования (параллельная, перекрестная); метод распределения субъектов по исследуемым группам (рандомизация, стратификации); последовательность и продолжительность всех периодов исследования, в том числе периода, предшествующего рандомизации, и периода наблюдения после проведения лечения, периода отмены терапии и периода простого слепого и двойного слепого лечения. Должно быть указано, когда пациенты были рандомизированы. Рекомендуется указать дизайн в виде графической схемы, включающей хронологию проведенных оценок (в соответствии с формами графических схем приложении № 4 к Правилам); любые комитеты по безопасности, мониторингу данных или специальные руководящие или оценочные комитеты; любые промежуточные статистические анализы и оценки. 14 9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп. Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования.