Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 4.
Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, должны храниться в соответствии с требованиями, указанными в разделе 2 настоящих Правил. 101 5.2. Требования к проведению аудита 5.2.l. Держатели регистрационных удостоверений. 5.2.l.1. Требования к проведению аудита. Держатели регистрационных удостоверений обязаны регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы фармаконадзора, включая аудит системы качества системы фармаконадзора, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.1.1.1. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать отчеты о результатах аудита системы фармаконадзора, а также представлять информацию аудиторам, имеющим отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать информацию о результатах любого аудита, имеющего отношение к системе фармаконадзора в государствах-членах, вне зависимости от места его проведения. 5.2.l.2. Уполномоченные органы государств-членов. 5.2.l.2.1. Требования к проведению аудита. Уполномоченный орган государства-члена должен регулярно проводить независимые проверки задач системы фармаконадзора государств-членов, регулярный аудит своей системы фармаконадзора и основанные на рисках аудиты системы качества с целью обеспечения 102 соответствия системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.1.2.2. Принятая методология. В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования и реализации аудитов и подготовки их отчетности аудиты, проводимые в уполномоченных органах государств-членов, должны основываться на принятой терминологии и методологии. 5.2.2. Требования к аудиторской отчетности. 5.2.2.1. Отчетность держателя регистрационного удостоверения. 5.2.2.1.1. Держатель регистрационного удостоверения должен включить пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы фармаконадзора в мастер-файл системы фармаконадзора. Основываясь на результатах аудита, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указываются корректирующие и предупредительные мероприятия. После выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле может быть удалена. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы фармаконадзора требуются объективные подтверждающие данные. 5.2.2.1.2. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных законодательством государств-членов, настоящими Правилами и внутренними правилами, применяемыми к 103 отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 5.2.2.2. Отчетность уполномоченных органов государств-членов.
Уполномоченные органы государств-членов должны гарантировать, что они обеспечивают соблюдение обязательств по представлению отчетности по выполненным аудитам в соответствии с настоящими Правилами, международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов, а также внутренними правилами, применяемыми к отчетности. 5.2.3. Конфиденциальность. С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, следует обращаться с соблюдением требований законодательством государства-члена, в том числе в сфере защиты персональных данных и конфиденциальной информации. 6. Cистема управления рисками 6.1. Введение Процесс управления рисками состоит из 3 взаимосвязанных и повторяющихся стадий: составление характеристики профиля безопасности лекарственного препарата, включая известные и неизвестные аспекты; планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышение общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата; планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценка эффективности этой деятельности. 104 6.2. Структуры и процессы 6.2.1. Принципы управления рисками. Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы определенного лекарственного препарата (или совокупности лекарственных препаратов) над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Это может быть достигнуто путем увеличения пользы или путем снижения рисков. Процесс управления рисками носит цикличный характер и состоит из повторяющихся этапов по определению и анализу рисков и пользы, оценке соотношения «польза – риск» с определением возможности оптимизации, выбору и планированию методов характеристики и минимизации рисков, внедрению мероприятий по характеристике и минимизации рисков, сбору данных с мониторингом эффективности принятых мер. 6.2.2. Ответственность за управление рисками в рамках организации. Основными участниками процесса, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками лекарственных препаратов, являются держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов. 6.2.2.1. Держатели регистрационных удостоверений. В отношении процесса управления рисками, связанными с выпускаемым лекарственным препаратом, держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за: 105 а) обеспечение постоянного контроля рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в соответствии с требованиями законодательства государств-членов и представление получаемых результатов в соответствующие уполномоченные органы государств- членов; б) принятие всех необходимых мер для минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, а также для достижения максимально возможной пользы, включая обеспечение достоверности информации, представляемой держателем регистрационного удостоверения в отношении лекарственных препаратов, ее своевременное обновление и представление новой информации по мере ее получения. 6.2.2.2. Уполномоченные органы государств-членов.
Обязанностями уполномоченных органов государств-членов в отношении процесса управления рисками являются: а) постоянный мониторинг пользы и рисков лекарственных препаратов, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации (при необходимости); б) принятие соответствующих регуляторных мер по минимизации рисков, связанных с лекарственными препаратами, и обеспечение получения максимально возможной пользы, включая обеспечение точности и полноты всей информации, представляемой держателями регистрационных удостоверений в отношении лекарственных препаратов; 106 в) обеспечение выполнения мероприятий по минимизации рисков на национальном уровне; г) эффективный обмен данными с заинтересованными сторонами при наличии новой доступной информации. В этот обмен входит предоставление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам и т. д.; д) обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков (при их определении) всеми держателями регистрационных удостоверений в отношении как оригинальных, так и воспроизведенных, биоаналогичных лекарственных препаратов; е) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов, в том числе уведомление о любой деятельности по обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, включая уведомление об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате. 6.2.3. Цели плана управления рисками. 6.2.3.1. План управления рисками (далее – ПУР) содержит информацию, которая должна соответствовать следующим требованиям: а) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата; б) указывать, каким образом можно дополнять дальнейшую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата; в) документально подтверждать принятие мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий; 107 г) документально подтверждать выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, введенных при регистрации лекарственного препарата. 6.2.3.2. Для выполнения требований, указанных в пункте 6.2.3.1 настоящих Правил, в информацию, содержащуюся в ПУР, должны быть включены: а) описание известной и неизвестной информации о профиле безопасности лекарственного препарата; б) указание, какова степень уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата, продемонстрированная у целевых популяций при проведении клинических исследований, будет достигаться в повседневной медицинской практике, и документально подтверждать возможную необходимость исследований эффективности в пострегистрационном периоде; в) указание планируемого способа оценки эффективности мер по минимизации рисков. 6.2.3.3. ПУР является динамично изменяющимся, самостоятельным документом, который должен обновляться на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Для лекарственных препаратов, требующих составления ПООБ, некоторые (части) модули ПУР могут использоваться в целях составления ПООБ. 6.2.4. Структура ПУР.
ПУР включает в себя 7 информационных частей: часть I – обзорная информация по лекарственному препарату; часть II – спецификация по безопасности: модуль СI – эпидемиология показаний по целевым популяциям; модуль СII – доклиническая часть; 108 модуль СIII – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований; модуль СIV – популяции, не изученные в ходе клинических исследований; модуль СV – пострегистрационный опыт применения; модуль СVI – дополнительные требования к спецификации по безопасности; модуль СVII – идентифицированные и потенциальные риски; модуль СVIII – обобщенная информация по проблемам по безопасности; часть III – план по фармаконадзору; часть IV – план пострегистрационных исследований эффективности; часть V – меры по минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков); часть VI – резюме ПУР; часть VII – приложения. Если ПУР составляется на несколько лекарственных препаратов, для каждого из лекарственных препаратов должна быть предусмотрена отдельная часть. 6.2.5. Подробное описание каждой части ПУР. 6.2.5.1. Часть I ПУР – обзорная информация по лекарственному препарату (лекарственным препаратам). Данная часть должна содержать административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату (лекарственным препаратам), на которое составляется ПУР. Указанная часть должна содержать следующую информацию: а) информация об активном веществе: 109 активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата (лекарственных препаратов); фармакотерапевтическая группа (код АТХ (АТС)); наименование держателя регистрационного удостоверения; дата и государство первой регистрации в мире (если применимо); дата и государсство, в котором было начато медицинское применение (если применимо); количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР; б) административная информация о ПУР: дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; дата представления ПУР и номер версии; перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз обновлялись и представлялись часть или модуль; в) информация по каждому лекарственному препарату, включенному в ПУР: торговые наименования в государствах-членах; краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя: химический класс, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин)); показания (одобренные и предлагаемые (если применимо)); режим дозирования (одобренный и предлагаемый (если применимо)); лекарственные формы и дозировка (одобренные и предлагаемые (если применимо)); 110 общемировой регуляторный статус с указанием по странам (дата регистрации или отказа в регистрации, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии). 6.2.5.2. Часть II ПУР – спецификация по безопасности. Целью данной части является представление краткого обзора профиля безопасности лекарственного препарата с указанием известной информации по безопасности, а также определения разделов профиля безопасности, по которым безопасность не является достаточно изученной. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и важной отсутствующей информации. Спецификация по безопасности в ПУР формирует основу плана фармаконадзора и плана минимизации рисков.
Спецификация безопасности в ПУР включает в себя 8 разделов: модуль СI – эпидемиология показаний по целевым популяциям; модуль СII – доклиническая часть; модуль СIII – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований; модуль СIV – популяции, не изученные в ходе клинических исследований; модуль СV – пострегистрационный опыт применения; модуль СVI – дополнительные требования к спецификации по безопасности; модуль СVII – идентифицированные и потенциальные риски; модуль СVIII – обобщенная информация по проблемам по безопасности. Спецификация по безопасности может включать в себя дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного 111 препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска, связанного с формой выпуска, и иных аспектов, модифицирующих профиль безопасности. 6.2.5.2.1. Модуль СI ПУР – эпидемиология показаний по целевым популяциям. Эпидемиология показаний является предметом описания и оценки в данном модуле. Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и по возможности должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Следует также предоставить информацию о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. В модуль включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначен ли лекарственный препарат для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов. 6.2.5.2.2. Модуль СII ПУР – доклиническая часть. Данный модуль ПУР должен содержать резюме важных данных, полученных в результате проведения доклинических исследований безопасности, например: 112 исследование токсичности (ключевые данные о токсичности, полученные в ходе исследования, например, о хронической токсичности, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности); данные об общих фармакологических свойствах (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT-интервала, нервную систему и т. д.); данные о реакциях взаимодействия лекарственного препарата; иные данные о токсичности. В модуле должна содержаться информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных определяется применительно к свойствам лекарственного препарата, особенностям целевой популяции и опыту применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Помимо этого, должны обсуждаться аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (в частности, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях).
Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. Информацию по прочим особым группам населения необходимо приводить в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных. 113 6.2.5.2.3. Модуль СIII ПУР – воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований. В модуле должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например, в форме таблиц или графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка (в виде «пациенто-лет», «пациенто-месяцев»), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования (популяции, включенные в ослепленное рандомизированное исследование, и популяции, включенные во все клинические исследования). Стратификация популяционных подгрупп таких в случаях, как правило, включает в себя: возраст и пол; показания; дозировку; расовое происхождение. Продолжительность воздействия должна быть изображена либо графически (путем нанесения на график точек, соответствующих количеству пациентов и времени), либо в формате таблицы. В случае необходимости должна быть представлена информация об изучении воздействия на отдельные популяционные группы (беременные женщины, кормящие матери, пациенты с почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, нарушениями сердечно-сосудистой системы, подгруппы населения с 114 соответствующим генетическим полиморфизмом). Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также генетического полиморфизма). При представлении данных о возрасте должны быть выбраны категории, которые имеют отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим и пожилым пациентам должны быть разделены в соответствии с принятыми возрастными категориями (например, по категориям 65–74 лет, 75–84 лет и старше 85 лет для пожилых пациентов). Для лекарственных препаратов, обладающих тератогенным действием, стратификация должна строиться исходя из возрастных категорий женской части популяции сообразно детородному потенциалу. Итоговые результаты должны представляться в конце каждой таблицы или диаграммы (по мере необходимости). За исключением случаев, когда это является необходимым, данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме с суммированием показателей по графам и разделам (если это обосновано). В случае если одна и та же группа пациентов была включена в более чем одно исследование (например, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраста, пола и расы один раз. В случае если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, должны быть даны соответствующие разъяснения. Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале данного модуля и в сводных таблицах должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических исследований, специфичные для данного показания.
115 6.2.5.2.4. Модуль СIV ПУР – популяции, не изученные в ходе клинических исследований. В данном модуле ПУР должна быть представлена информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования. Ограничения клинических исследований также должны быть представлены с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, которые могут возникнуть в зависимости от параметров исследований (например, больничная или общая практика). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. Также должна быть представлена информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по следующим причинам: количество включенных в исследования пациентов; кумулятивное воздействие лекарственного препарата (например, специфическая органотоксичность); длительность применения (например, при оценке канцерогенности). Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, сведения об этом также следует включить в качестве проблемы по безопасности в модуль СVIII ПУР. 6.2.5.2.4.1. Рассматриваемые группы пациентов должны включать следующие популяции (но могут не ограничиваться ими): 116 педиатрическая популяция – дети (от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий или (при необходимости) с учетом других групп, значимых с точки зрения развития, то есть с учетом конкретных периодов развития); пожилые пациенты. Должны оцениваться последствия применения лекарственных препаратов у пациентов в возрасте старше 65 лет. Оценка соответственным образом должна учитывать наиболее пожилых представителей данной группы. Оценка влияния сопутствующей патологии или нарушения функции органов (например, почек, печени) применительно к данной популяционной подгруппе делается с учетом возможного одновременного наличия нескольких факторов (например, множественной сопутствующей патологии и многокомпонентной лекарственной терапии, оказывающих одновременное воздействие, модифицирующее профиль безопасности лекарственного препарата). Следует оценить необходимость проведения в плановом порядке лабораторного скрининга при назначении лекарственного препарата в данной подгруппе пациентов. В оценке должны отдельно рассматриваться нежелательные реакции, которые могут представлять особую опасность для пожилых пациентов (например, головокружение или воздействие на центральную нервную систему); беременные или кормящие женщины. Если в целевую популяцию входят женщины детородного возраста, должны рассматриваться последствия применения лекарственного препарата в период беременности и кормления грудью. Если лекарственный препарат не предназначен специально для применения во время беременности, необходимо оценить исходы и течение любых беременностей, которые были зафиксированы в ходе клинического исследования лекарственного препарата.
Если условием включения в клиническое исследование было 117 применение контрацептивных средств, анализ течения и исходов беременности также должен включать анализ причин, по которым принятые меры контрацепции не имели успеха (если применимо), а также последствий для использования в менее контролируемых условиях повседневной медицинской практики; пациенты с нарушениями функции печени; пациенты с нарушениями функции почек; пациенты с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями (например, сердечно-сосудистой патологией, иммунодефицитными состояниями); пациенты, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических исследований. Должен рассматриваться любой опыт применения лекарственного препарата у пациентов с различной степенью тяжести заболевания, в частности, если заявляемое показание ограничено в отношении пациентов с конкретной степенью тяжести заболевания; подгруппы пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, влияние применения лекарственного препарата у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов. Следует оценить возможное влияние на целевую популяцию, а также определить, насколько применение лекарственного препарата у пациентов с неизвестным или отличным генотипом может представлять собой проблему по безопасности. Если потенциально клинически значимый генетический полиморфизм был определен, но не полностью изучен в ходе клинической программы разработки, это следует рассматривать как 118 отсутствующую информацию и (или) потенциальный риск. Также эта информация должна быть отражена в спецификации по безопасности и в плане фармаконадзора. Определение данного явления как проблемы по безопасности оценивается исходя из клинической значимости возможных последствий; пациенты различного расового и (или) этнического происхождения. Должны рассматриваться опыт применения на пациентах различного расового и (или) этнического происхождения, а также влияние данного различия на эффективность, безопасность и фармакокинетику в целевых популяциях. При наличии вероятности влияния различий расовой или этнической принадлежности на эффективность лекарственного препарата делается оценка возможной необходимости проведения пострегистрационных исследований эффективности. 6.2.5.2.5. Модуль СV ПУР – пострегистрационный опыт применения. Целью данного модуля ПУР является представление информации о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат, особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая назначение особым группам пациентов, указанным в модуле СIV ПУР, о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные по безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации по безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными. 6.2.5.2.5.1. Модуль СV ПУР. Раздел «Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата». 119 В данном разделе модуля указываются все регуляторные действия на любом рынке, предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата (в том числе по инициативе держателя регистрационного удостоверения). Данный перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты.
При составлении обновлений ПУР в данной части должны быть описаны действия, предпринятые с момента последнего представления ПУР, с кратким описанием причин их принятия. 6.2.5.2.5.2. Модуль СV ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований». По результатам реализации лекарственного препарата на различных рынках держатель регистрационного удостоверения представляет совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Данные должны быть стратифицированы (по возможности) по соответствующим категориям, включающим возраст, пол, показания, дозу и географический регион. В зависимости от лекарственного препарата применяются дополнительные переменные стратификации (например, количество курсов вакцинации, путь введения или продолжительность лечения). Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия лекарственного препарата с использованием обоснованной методики расчета воздействия исходя из особенностей применения и целевых популяций. Выполнение расчета воздействия исходя из количества реализованного лекарственного препарата в весовом или количественном измерении и соотнесения его со средней рекомендуемой дозой возможно только в случае, если 120 лекарственный препарат во всех случаях назначается в одной дозе и имеет одинаковый фиксированный курс применения. Этот способ не является применимым для большинства лекарственных препаратов, поскольку их режимы дозирования и курсы применения, как правило, нефиксированы. Для лекарственных препаратов с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно для каждого пути введения (если возможно). Уполномоченные органы государств-членов могут запросить дополнительную стратификацию данных по воздействию (например, данные по воздействию в различных возрастных группах или в рамках различных утвержденных показаний). Однако, если лекарственный препарат применяется по различным показаниям, в разных режимах дозирования, либо присутствуют иные факторы, удовлетворяющие критериям стратификации, держатель регистрационного удостоверения изначально должен представлять данные с соответствующей стратификацией (если ее проведение принципиально возможно). 6.2.5.2.5.3. Модуль СV ПУР. Раздел «Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований». Если пострегистрационное использование лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, определенных в модуле СIV ПУР как подвергавшихся ограниченному воздействию или вовсе не подвергавшихся воздействию, следует представить оценку числа пациентов, подвергшихся воздействию, и указать метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению. При применении у 121 педиатрической популяции должна быть сделана ссылка на раздел «Особые аспекты применения в педиатрии» модуля СVI ПУР. Также должна быть представлена информация в профиле безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции. В разделе должна быть представлена любая информация о возможном изменении профиля пользы (профиля эффективности) в особой группе пациентов.
Любые особые группы пациентов, оказавшиеся в зоне повышенного или пониженного риска в отношении конкретного аспекта профиля безопасности, также должны быть рассмотрены в рамках оценки специфического риска в модуле СVI ПУР, но в данном разделе следует указание о рисках и группах пациентов, подверженных им. 6.2.5.2.5.4. Модуль СV ПУР. Раздел «Утвержденные показания к применению и фактическое применение». Для обновления спецификации по безопасности должны быть сделаны конкретные ссылки на то, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от применения, прогнозируемого в модуле СVII ПУР, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению). В данный раздел включается информация, полученная из исследований использования лекарственного препарата (или в результате других обсервационных исследований, в которые было включено исследование показаний к применению лекарственного препарата), включая исследования использования лекарственного препарата, которые проводились по запросу уполномоченных органов государств-членов для целей, отличных от управления рисками. Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических 122 пациентов различных возрастных категорий, а также применение по неодобренным в ОХЛП показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования. В случае если у уполномоченного органа государства-члена возникают опасения в отношении имеющегося применения лекарственного препарата по неодобренным показаниям, держатель регистрационного удостоверения должен количественно оценить данное применение с указанием использованного метода оценки получения данных. 6.2.5.2.5.5. Модуль СV ПУР. Раздел «Применение в ходе эпидемиологических исследований». Данный раздел содержит перечень эпидемиологических исследований, которые включали (включают) сбор и оценку данных по безопасности. Должна быть представлена следующая информация: название исследования, тип исследования (например, когортное исследование, исследование «случай-контроль»), изучаемая популяция (включая наименование государства и другие популяционные характеристики), продолжительность исследования, количество пациентов в каждой категории, заболевание (при необходимости), статус исследования (завершено или продолжается). Если исследование было опубликовано, в данный раздел ПУР должна быть включена ссылка, а в приложении № 7 к ПУР представлена соответствующая публикация. 6.2.5.2.6. Модуль СVI ПУР – дополнительные требования к спецификации по безопасности. 6.2.5.2.6.1. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск передозировки». Особое внимание следует уделить лекарственным препаратам, в отношении которых существует потенциальный риск передозировки как 123 преднамеренной, так и случайной. Примеры включают лекарственные препараты с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозозависимые токсические реакции и (или) в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции (например, при депрессии). В случае определения риска передозировки как проблемы по безопасности по данному аспекту безопасности предлагаются дополнительные меры в состав соответствующих мер минимизации рисков, изложенных в модуле V ПУР. 6.2.5.2.6.2. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск передачи инфекционных агентов». Держатель регистрационного удостоверения должен сделать оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов.
Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. В отношении вакцин необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса. 6.2.5.2.6.3. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях». В разделе следует сделать оценку потенциального риска злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях. Необходимо рассмотреть целесообразность мер (при необходимости) по ограничению злоупотребления и использования лекарственного препарата в незаконных целях (например, использование специальных красителей и (или) ароматизаторов в лекарственной форме, ограничение размера упаковки и контролируемое распространение лекарственного препарата). 124 6.2.5.2.6.4. Модуль СVI ПУР. Раздел «Потенциальный риск возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов». Держатель регистрационного удостоверения должен регулярно проводить оценку возможности возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. В частности, до поступления лекарственного препарата на рынок он должен оценить общие источники ошибок при назначении или приеме лекарственного препарата. В ходе разработки и на этапе проектирования выхода лекарственного препарата на рынок заявитель должен принять во внимание возможные причины возникновения ошибок при назначении или приеме лекарственных препаратов. Должны учитываться наименование, характеристики формы выпуска (например, размер, форма и цвет лекарственной формы и упаковки), информация в ОХЛП (например, в отношении разведения, парентерального пути введения, расчета дозы) и маркировка лекарственного препарата. Необходимо следовать требованиям по обеспечению читаемости маркировки и информации для пациента. Если использование лекарственного препарата имеет потенциальный риск нанесения серьезного вреда из-за неправильного пути введения, следует также рассмотреть вопрос о том, как избежать подобного неправильного пути введения. Это опасение в особенности обоснованно, когда частью рутинной медицинской практики является применение лекарственного препарата совместно с другими лекарственными препаратами, вводимыми каким-либо потенциально опасным путем. В данном случае риск возникновения ошибок при назначении лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности. 125 При наличии форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило, назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска. Если лекарственный препарат предназначен для использования у слабовидящей группы населения, особое внимание необходимо уделить возможности совершения ошибки при приеме лекарственного препарата, которые при установлении риска должны рассматриваться в качестве проблемы по безопасности. Оцениваются риск и меры по предотвращению случайного проглатывания или других случаев непреднамеренного использования детьми. Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть рассмотрены, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения.
В случае необходимости следует указать, каким образом все указанные риски были приняты во внимание на окончательных стадиях разработки лекарственного препарата. В случае если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, они должны быть рассмотрены в обновлении ПУР и предложены пути минимизации ошибок. 126 В случае изменениях состава и дозировки лекарственного препарата риск возникновения ошибок при приеме лекарственного препарата должен рассматриваться в качестве проблемы по безопасности, а меры, которые будут предприняты держателем регистрационного удостоверения для предотвращения перепутывания между старым и новым лекарственным препаратом, приводятся в рамках плана минимизации рисков. Оценивается целесообразность мероприятий по минимизации рисков в отношении изменений формы представления, размера упаковки, пути введения или прочих характеристик выпускаемого лекарственного препарата. Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправность медицинского устройства). 6.2.5.2.6.5. Модуль СVI ПУР. Раздел «Особые аспекты применения в педиатрии». В данном разделе рассматриваются следующие аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в модуле СIV ПУР: а) проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований. Указываются любые рекомендации по последующему длительному мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование. Предложения о проведении определенных долгосрочных педиатрических исследований необходимо рассмотреть на момент подачи заявления на введение педиатрических показаний. Если 127 существуют сомнения в отношении необходимости данных долгосрочных педиатрических исследований, надлежит представить соответствующие обоснования; б) потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению. Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в разделе «Опыт пострегистрационного применения» модуля СV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.2 настоящих Правил) и в разделе «Результаты пострегистрационного применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований» модуля СV ПУР (как это указано в пункте 6.2.5.3 настоящих Правил). 6.2.5.2.6.6. Модуль СVI ПУР. Раздел «Прогнозируемое пострегистрационное использование». Для предрегистрационного ПУР или при подаче заявления на введение значительных изменений в показания по медицинскому применению держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале. 128 Необходимо сделать оценку потенциальной возможности применения лекарственного препарата вне одобренных показаний к применению. 6.2.5.2.7. Модуль СVII ПУР. «Идентифицированные и потенциальные риски».
Данный модуль ПУР содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах. 6.2.5.2.7.1. Модуль СVII ПУР. Раздел «Новые идентифицированные риски». В данном разделе должны быть перечислены проблемы по безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР, которые будут подробно проанализированы в соответствующем разделе модуля СVII ПУР. В данном разделе указываются причинный фактор проблемы по безопасности, информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском, дается обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям по данному аспекту риска. 6.2.5.2.7.2. Модуль СVII ПУР. Раздел «Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках». В данном разделе представляется подробная информация о наиболее важных идентифицированных и важных потенциальных рисках. Данный раздел должен быть кратким и не должен представлять 129 собой выборку данных из таблиц и списков нежелательных реакций, возникших в результате клинических исследований, либо копировать предлагаемое или фактическое содержание раздела «Нежелательные реакции» ОХЛП. Понятие важного риска зависит от нескольких факторов, включая воздействие на отдельного пациента, серьезность риска и влияние на здоровье населения. Любой риск, который должен или может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности ОХЛП, необходимо включать в данный раздел. Взаимодействия, имеющие важное клиническое значение и важные фармакологические классовые эффекты, также следует включать в данный раздел. Кроме того, риски, которые обычно не настолько серьезны, чтобы в отношении их требовались конкретные предупреждения или меры предосторожности, но которые возникают в отношении значительной части исследуемой группы населения, влияют на качество жизни пациента, что может привести к серьезным последствиям при отсутствии надлежащего лечения (например, сильная тошнота и рвота, связанная с химиотерапией или иной лекарственной терапией), следует рассмотреть на предмет включения в данный раздел. Для некоторых лекарственных препаратов должны быть рассмотрены риски, связанные с утилизацией использованного лекарственного препарата (например, для трансдермальных пластырей). Также могут быть случаи возникновения экологической опасности при утилизации лекарственного препарата из-за известного пагубного воздействия на окружающую среду (например, вещества, которые являются особенно опасными для водной флоры и фауны и которые не должны быть утилизированы на свалках). 130 Представление данных о рисках должно включать в себя следующую подробную информацию: частота; воздействие на здоровье населения (степень тяжести, серьезность, обратимость, исход); воздействие на отдельного пациента (влияние на качество жизни); факторы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергичные факторы); предотвратимость (то есть предсказуемость, возможность предотвратить развитие или возможность выявления на начальном этапе); возможный механизм развития; источник данных и уровень доказательности. Данные по частоте развития должны быть приведены с учетом достоверности и указанием источника данных по безопасности.
Частота развития не должна оцениваться на основании данных спонтанных сообщений, поскольку данный метод не позволяет выполнять оценку параметра частоты с требуемым уровнем достоверности. Если в отношении важных идентифицированных рисков необходимо вычислить точную частоту, следует основываться на систематических исследованиях (например, клинические исследования или эпидемиологические исследования), в которых известно точное число пациентов, подвергающихся воздействию лекарственного препарата, и число пациентов, у которых отмечалось проявление соответствующего идентифицированного риска. Должно быть указано, какой используется показатель частоты, то есть в каких единицах измерения выражен знаменатель (например, количество пациентов, пациенто-дней или эквивалентных единиц 131 (курсы лечения, рецепты и т.д.)). Также следует указать доверительные интервалы. При использовании единицы измерения «количество пациентов в установленный промежуток времени» необходимо основываться на предположении о том, что функция опасности должна быть практически постоянной в течение последующего времени. В противном случае ее следует разбить на соответствующие категории, в рамках которых выполняется предположение о постоянстве. Это особенно важно, если длительность лечения представляет собой фактор риска. В случае необходимости следует определить период наибольшего риска. Частота идентифицированного риска должна быть представлена для популяции в целом и для соответствующих популяционных подгрупп. Что касается важных идентифицированных рисков, необходимо представить информацию о превышении частоты развития таковых в группе сравнения. Необходимо также обобщить данные по времени до начала развития нежелательных событий с использованием методов оценки выживаемости. Может быть использована функция совокупных рисков для представления данных по кумулятивной вероятности развития нежелательных реакций. В отношении потенциальных рисков необходимо представить данные о базисной частоте (распространенности) в целевой популяции. В ПУР, включающем в себя единичные лекарственные препараты, риски, касающиеся непосредственно показаний к применению или состава, как правило, рассматриваются как отдельные проблемы по безопасности (например, случайное внутривенное введение может представлять собой проблему по безопасности для отдельного лекарственного препарата как для его пероральной лекарственной формы, так формы для подкожного введения). 132 В ПУР, включающем в себя несколько лекарственных препаратов, которые могут иметь значительные различия в отношении идентифицированных и потенциальных рисков, целесообразно классифицировать риски, чтобы показать, какой риск имеет отношение к какому лекарственному препарату. В данной классификации необходимо предусмотреть следующие заголовки: а) риски, связанные с действующим веществом. В эту категорию могут входить важные идентифицированные или потенциальные риски, общие для всех составов лекарственных препаратов, способов введения и целевых групп населения. Вероятнее всего, в данную категорию попадет большинство рисков, характерных для большинства лекарственных препаратов; б) риски, связанные с определенным составом или способом введения. Могут включатся в ПУР с двумя лекарственными формами лекарственного препарата (например на форму для внутримышечного введения пролонгированного действия и форму для перорального введения. При этом дополнительные риски, касающиеся случайного внутривенного введения, очевидно, не будут касаться лекарственных препаратов для перорального введения); в) риски, связанные с целевой популяцией.
Педиатрическая популяция представляет собой наиболее очевидный пример целевой популяции, в отношении которой могут проявляться дополнительные риски, касающиеся физического, психического и полового развития, что не будет применимо к лекарственному препарату, предназначенному исключительно для взрослых пациентов; г) риски, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта. 133 6.2.5.2.7.3. Модуль СVII ПУР. Раздел «Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания». Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия необходимо рассмотривать как в отношении схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов. Для каждого воздействия следует обобщить имеющиеся данные и доказательную базу, подтверждающую взаимодействие и возможный механизм. Проводится оценка потенциальных рисков для здоровья, возникающих по различным показаниям и в различных группах населения. Клинически важные взаимодействия необходимо включить в раздел ПУР об идентифицированных и потенциальных рисках. 6.2.5.2.7.4. Модуль СVII ПУР. Раздел «Фармакологические классовые эффекты». В данном разделе даются характеристика и оценка важных рисков, свойственных для фармакологического класса. Оценивается соотнесение частоты развития нежелательных реакций при применении лекарственного препарата с частотой, характерной для других лекарственных препаратов данной фармакологической группы. Если риск, возникновение которого является общим для других лекарственных препаратов фармакологического класса, не считается проблемой по безопасности в отношении лекарственного препарата и, следовательно, не включается в перечень идентифицированных и потенциальных рисков, в данном разделе необходимо представить подтверждающие это доказательства. 134 6.2.5.2.8. Модуль СVIII ПУР – обобщенная информация по проблемам безопасности. В модуле указывается обобщенная информация по определяемым проблемам по безопасности, которая клласифицируется как: а) важный идентифицированный риск; б) важный потенциальный риск; в) важная отсутствующая информация. Если ПУР включает несколько лекарственных препаратов, целесообразно в данном модуле разделение обобщенной информации по проблемам по безопасности на группы (аналогично представлению данных в разделах модуля СVII ПУР). При этом допускается использовать представление информации в виде следующих групп: проблемы по безопасности, связанные с действующим веществом; проблемы по безопасности, связанные с определенным составом или способом введения; проблемы по безопасности, связанные с целевой популяцией; проблемы по безопасности, связанные с переходом на отпуск лекарственного препарата без рецепта. 6.2.5.3. Часть III ПУР – план по фармаконадзору. Целью плана по фармаконадзору является определение того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и (или) характеризовать риски, указанные в требованиях по безопасности. План по фармаконадзору представляет собой структурированный план, разработанный с целью: выявления новых проблем по безопасности; дальнейшей характеристики известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска; 135 исследования действительного наличия потенциальных проблем по безопасности; определения методов получения важной отсутствующей информации.
План по фармаконадзору должен быть основан на проблемах по безопасности, обобщенных в модуле СVIII части II ПУР – спецификация по безопасности. Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. В отношении каждой проблемы по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен перечислить запланированные со своей стороны мероприятия по фармаконадзору. Планы по фармаконадзору должны быть соразмерны рискам применения лекарственного препарата. Если рутинные мероприятия по фармаконадзору обоснованно оцениваются как достаточные для обеспечения надлежащего пострегистрационного мониторинга безопасности и не требуют дополнительных действий (например, исследований безопасности), необходимо основываться на «рутинном фармаконадзоре», направленном на дальнейшую работу с проблемами по безопасности. 6.2.5.3.1. Часть III ПУР. Раздел «Рутинные мероприятия по фармаконадзору». Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства по фармаконадзору государств-членов. Мастер-файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о системах и процессах, реализуемых держателем 136 регистрационных удостоверений для достижения указанной цели, данная информация не дублируется в ПУР. Уполномоченный орган государства-члена вправе предложить держателю регистрационного удостоверения изменить действующие процедуры сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, полученной в рамках спонтанного репортирования. В этом случае в данном разделе держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинных мероприятий по фармаконадзору, внесенным согласно предложениям уполномоченного органа государства-члена. Если для выполнения рутинных мероприятий по фармаконадзору держателю регистрационного удостоверения требуется составить специальные опросники по последующему наблюдению за нежелательными реакциями или если он планирует использовать специальные опросники для получения структурированной информации о выявленных нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, то в приложении № 6 к ПУР держатель регистрационного удостоверения должен представить копии данных опросников. Использование специальных опросников по последующему наблюдению за репортируемыми подозреваемыми нежелательными реакциями относится к рутинным мероприятиям по фармаконадзору. 6.2.5.3.2. Часть III. ПУР. Раздел «Дополнительные мероприятия по фармаконадзору». Держатель регистрационного удостоверения должен оценить ситуации, в которых требуется принятие дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели по надлежащей оценке и изучению риска при помощи рутинных методов фармаконадзора. 137 Цели дополнительных мероприятий по фармаконадзору, как правило, различаются в зависимости от проблем по безопасности, на которые они направлены. Исследования в рамках плана по фармаконадзору должны быть связаны с проблемами по безопасности, обозначенными в спецификации по безопасности, вне зависимости от того, нацелены исследования на выявление и характеристику рисков или только на оценку эффективности мероприятий по минимизации рисков.
Держатель регистрационного удостоверения должен включить сюда все исследования, направленные на изучение и оценку проблем по безопасности, а также исследования, которые могут предоставить полезную информацию по безопасности, хотя при этом оцениваемые в рамках ПУР проблемы по безопасности могут не входить в число приоритетов исследования. Эти исследования включают в себя пострегистрационные исследования безопасности, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования или дополнительные доклинические исследования. При проведении данных исследований следует руководствоваться международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов. Протоколы исследований в рамках плана по фармаконадзору и резюме отчетов по результатам исследований, выполненных в рамках дополнительных мероприятий по фармаконадзору, должны быть представлены в приложениях к ПУР. Влияние новых данных на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата должно быть тщательно оценено, спецификация по безопасности, план по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны быть доработаны соответствующим образом с учетом полученных данных по безопасности. 138 6.2.5.3.2.1. Особые ситуации по пострегистрационным исследованиям по безопасности. Исследования эффективности мер по минимизации рисков следует включить в план по фармаконадзору вместе с особыми факторами опасности, а также подробно описать в плане по минимизации рисков. Они должны включать следующие основные аспекты (но не ограничиваться ими): исследования использования лекарственных препаратов могут проводиться по требованию уполномоченных органов государств- членов для мониторинга использования лекарственных препаратов на определенной территории, часто в связи с оценкой механизмов компенсации государством населению средств, затрачиваемых на приобретение лекарственных препаратов. Данный тип исследований непосредственно не предназначен для изучения аспектов безопасности лекарственных препаратов, но может дать полезную информацию о том, являются ли мероприятия по минимизации рисков эффективными, а также о демографии целевых групп населения; совместные исследования. Если проблема по безопасности распространяется более чем на один лекарственный препарат (либо на одно действующее вещество приходится несколько держателей регистрационного удостоверения), уполномоченный орган государства- члена должен предложить держателям регистрационного удостоверения провести совместное ПРИБ. Проведение совместных исследований также может быть необходимым в случаях, когда количество пациентов ограничено (редкие заболевания) или неблагоприятные реакции наблюдаются редко. Уполномоченный орган государства-члена должен способствовать соглашению заинтересованных держателей регистрационных удостоверений разработать единый протокол для 139 ПРИБ и совместно проводить исследование. Если в течение срока, определенного уполномоченным органом государства-члена, заинтересованные держатели регистрационных удостоверений так и не смогли прийти к соглашению о создании единого протокола, уполномоченный орган государства-члена вправе назначить проведение ПРИБ и определить общий основной протокол или ключевые элементы протокола, которые держатели регистрационного удостоверения должны будут соблюдать в требуемые сроки; регистр, который представляет собой вид проспективных неинтервенционных когортных исследований.
Рекомендуется предусмотреть в регистре включение группы сравнения, в связи с этим регистр заболеваний будет являться, как правило, более предпочтительным, чем регистр, ограниченный определенным лекарственным препаратом. Протокол регистра должен предусматривать внесение в реестр данных по пациентам, которым выписаны соответствующие лекарственные препараты или которые имеют одно и то же заболевание. 6.2.5.3.3. Часть III ПУР. Раздел «Планы действий по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности». При наличии дополнительных мероприятий по фармаконадзору, план действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой: проблема по безопасности; цель предлагаемых действий; предлагаемые действия; основные этапы оценки и отчетности. 140 Одной из составляющих мер, предлагаемых в отношении каждой проблемы по безопасности, всегда будет являться рутинный фармаконадзор. Помимо перечисления дополнительных мероприятий в пункте «Предлагаемые действия» данного раздела ПУР, в приложении № 5 к ПУР необходимо представить протоколы для проведения любых исследований (в виде проекта или другого документа). 6.2.5.3.4. Часть III ПУР. Раздел «Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору». В данном разделе должна быть представлена сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения. 6.2.5.4. Часть IV ПУР – план пострегистрационных исследований эффективности. Требования к пострегистрационным исследованиям по безопасности относятся исключительно к одобренным показаниям лекарственного препарата, а не к исследованиям дополнительных, не одобренных показаний. Исследования по безопасности, являющиеся особыми обязательствами и (или) условием для получения удостоверения о государственной регистрации, необходимо также включить в данную часть ПУР. 6.2.5.4.1. Часть IV ПУР. Раздел «Представление данных об эффективности». С целью объяснения причин предложенных исследований эффективности и включения обосновывающих данных в ПУР в данном разделе представляется обобщающая информация по доказанной эффективности лекарственного препарата, а также указание, на каких клинических исследованиях и конечных точках основана данная оценка. 141 Должна быть выполнена оценка твердости конечных точек, на которых основана оценка эффективности. В данном разделе приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам: применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции; факторы, которые могут повлиять на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике; вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях. В данном разделе должна быть представлена сводная таблица запланированных исследований с указанием сроков и основных этапов выполнения. Проекты протоколов для данных клинических исследований, включаются в приложение № 7 к ПУР. 6.2.5.5. Часть V ПУР – меры по минимизации рисков. В соответствии со спецификацией по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен оценить, какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План по минимизации рисков должен включать подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые должны быть проведены с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности.
Предлагаемые меры минимизации по рисков по каждой из проблем по безопасности могут включать более одного мероприятия по минимизации рисков. Мероприятия по минимизации рисков могут состоять из рутинных мероприятий по минимизации рисков и дополнительных мероприятий 142 по минимизации рисков. Все мероприятия по минимизации рисков должны иметь четко обозначенную цель. 6.2.5.5.1. Часть V ПУР. Раздел «Рутинные меры по минимизации рисков». Рутинные меры по минимизации рисков включают в себя мероприятия (действия), которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на: ОХЛП; маркировку лекарственного препарата; ИМП (ЛВ); размеры упаковки; регуляторный статус лекарственного препарата. ОХЛП и ИМП (ЛВ) являются важными инструментами минимизации риска, поскольку представляют собой контролируемый и стандартизованный формат информирования медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов о лекарственном препарате. Размер упаковки, позволяющий ограничить количество единиц выписанного лекарственного препарата, является еще одним из рутинных мероприятий по минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через меньшие промежутки времени, что оптимизирует процесс контроля его состояния и сократит время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковок на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях – на одну дозированную единицу) также может быть полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка. 143 Регуляторный статус лекарственного препарата, при котором вводится контроль условий его отпуска населению, может помочь снизить риски, связанные с его использованием или неправильным применением. Это может быть достигнуто путем регулирования условий, при которых лекарственный препарат может быть назначен, или условий, при которых пациент может получить лекарственный препарат. В регистрационное удостоверение необходимо включить подробную информацию о любых условиях, ограничениях поставок или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат может стать доступным для пациентов. Обычно это называется «регуляторным статусом» лекарственного препарата. Данный статус включает в себя информацию о том, подлежит ли лекарственный препарат продаже по рецепту или без рецепта. Он также может ограничивать места распространения (например, ограничение применением только в стационарном учреждении). В отношении лекарственных препаратов, приобрести которые можно только по рецепту, необходимо ввести дополнительные условия, а именно классифицировать их на лекарственные препараты, которые можно приобрести только по специальному рецепту. Большинство проблем по безопасности могут быть соответствующим образом решены при осуществлении рутинных мероприятий по минимизации рисков. Тем не менее в отношении некоторых рисков рутинные мероприятия по минимизации рисков могут быть недостаточными, поэтому могут потребоваться дополнительные мероприятия по минимизации рисков. 144 6.2.5.5.2. Часть V ПУР. Раздел «Дополнительные мероприятия по минимизации рисков». Дополнительные мероприятия по минимизации рисков (то есть мероприятия, которые не относятся к рутинным мероприятиям по минимизации рисков) должны быть предложены, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.
Ряд дополнительных мероприятий по минимизации рисков основан на способах информирования, которые выходят за рамки ОХЛП и ИМП (ЛВ). По дополнительным мероприятиям по минимизации рисков представляются детальное описание и обоснование необходимости их применения. В данный раздел ПУР необходимо включить только те мероприятия, которые связаны с безопасным и эффективным использованием, они также должны быть научно обоснованными, разработанными и выполняться специалистами с соответствующей квалификацией. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом государств-членов становятся условием для получения регистрационного удостоверения. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (в том числе черновой вариант учебных материалов) должна быть представлена в приложении № 9 к ПУР. Обучающие материалы не должны носить рекламный характер. Уполномоченные органы государств-членов согласовывают и утверждают обучающие материалы, разработанные в рамках плана по минимизации рисков. 145 Для лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, рекомендуется разрабатывать максимально близкие по форме и содержанию обучающие материалы и материалы для пациентов. 6.2.5.5.3. Формат плана (планов) по минимизации рисков. Каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности, должна быть проанализирована в данном разделе ПУР по следующей форме: описание проблемы по безопасности; цель предложенных действий; рутинные меры минимизации рисков; дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если имеются), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости; способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей; цель минимизации рисков (критерии оценки успешности принятых мер); основные этапы оценки и отчетности. Для рутинных мер по минимизации рисков текст, предлагаемый в ОХЛП и ИМП (ЛВ), должен быть представлен вместе с детальным описанием других рутинных мероприятий по минимизации рисков, предложенных в связи с проблемами по безопасности. 6.2.5.5.4. Обновления плана по минимизации рисков. При обновлении ПУР должен включать оценку выполняемых рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации рисков. Результаты официальной оценки мероприятий по минимизации рисков также должны быть включены в данный раздел. В рамках данной 146 критической оценки держатель регистрационного удостоверения должен выявлять и оценивать факторы, которые либо способствуют достижению поставленных целей по минимизации риска, либо показывают низкий уровень эффективности мероприятий по минимизации рисков. Должен быть дан комментарий в отношении возможной необходимости введения дополнительных мероприятий и (или) изменения выполняемых мероприятий по минимизации рисков по каждой проблеме по безопасности. 6.2.5.5.5. Часть V ПУР. Раздел «Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков». Мероприятия по минимизации рисков представляют собой действия, направленные на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат.
Оценку эффективности деятельности по минимизации рисков при реализации этих целей следует выполнять на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата, чтобы убедиться в том, что неблагоприятные последствия, связанные с нежелательными реакциями, минимизированы и, следовательно, соотношение «польза – риск» лекарственного препарата оптимизировано. В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков необходимо разработать и внедрить альтернативные мероприятия. В определенных случаях в результате оценки стратегии может быть сделан вывод, что мероприятия по минимизации рисков не могут контролировать риски в требуемой степени для обеспечения применения лекарственного препарата при 147 превышении пользы над риском, что означает необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которой польза перевешивает риски. 6.2.5.6. Часть VI ПУР – резюме плана по минимизации рисков. Резюме ПУР для каждого лекарственного препарата должны быть доступны общественности. Резюме должно включать ключевые элементы ПУР с особым выделением мероприятий по минимизации рисков. Что касается спецификации по безопасности рассматриваемого лекарственного препарата, она должна содержать важную информацию об идентифицированных и потенциальных рисках, а также об отсутствующей информации. Данная часть ПУР должна содержать следующие обобщенные разделы информации, основанной на модулях СI, СVIII части II ПУР и частях IV и V ПУР: обзор эпидемиологии заболеваний; обобщенные данные по оценке эффективности и пользы; отсутствующая информация по эффективности и пользе; обобщенная информация по проблемам по безопасности; таблицы: сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности; планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора, включающая детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения. 6.2.5.6.1. Часть VI ПУР. Раздел «Обзор эпидемиологии заболевания и обобщенные данные по оценке эффективности и пользы». 148 Держатель регистрационного удостоверения должен обобщить данные по эпидемиологии заболевания или состояния, являющегося показанием к назначению лекарственного препарата, с учетом детального описания в модуле СI части II ПУР. При этом информация доносится до целевой популяции методом изложения фактов и на соответствующем неспециализированном языке. Если лекарственный препарат применяется в качестве диагностического средства, используется при анестезии или имеет иные сходные показания, не связанные с конкретным заболеванием или состоянием, данный раздел обзора может быть опущен. 6.2.5.6.2. Часть VI ПУР. Раздел «Обобщенная информация по проблемам по безопасности (изложенная на доступном для потребителя языке)». В данном разделе следует кратко описать проблемы по безопасности на языке, понятном для пациентов (лиц, осуществляющих уход за пациентами). Раздел также включает описание частоты и степени тяжести состояний, обусловленных проблемами по безопасности. Что касается важных потенциальных рисков, необходимо разъяснить причины возникновения данных рисков, а также возможных неопределенностей в их оценке (например, риск характерен для соединений данного класса, но не был выявлен в клинических исследованиях при назначении данного лекарственного препарата).
В отношении важной отсутствующей информации указывается, какое влияние это может оказать на целевую популяцию и как отражается на рекомендациях (например, наличие противопоказаний, предостережений). 149 6.2.5.6.3. Часть VI ПУР. Раздел «Сводная таблица мероприятий по минимизации рисков в отношении каждой проблемы по безопасности». В данном разделе необходимо перечислить проблемы по безопасности и представить резюме мероприятий по минимизации рисков, предложенных для каждой проблемы по безопасности. При наличии более одного плана минимизации рисков (представленных в части V ПУР) для каждого из них необходимо представить отдельную таблицу. 6.2.5.6.4. Часть VI ПУР. Раздел «Планируемая пострегистрационная деятельность по оценке эффективности и развитию фармаконадзора». В данном разделе должен быть представлен список (в табличном формате) планируемых мероприятий в отношении исследования эффективности и дальнейшего изучения проблем по безопасности. Целью является представление обзора запланированного пострегистрационного развития лекарственного препарата в отношении оценки эффективности и фармаконадзора, а также рассмотрение основных этапов, связанных с каждым исследованием или мероприятием. Данная таблица должна объединять таблицы из пунктов 6.2.5.3.4 и 6.2.5.4.1 настоящих Правил. В каждой строке таблицы указывается причина проведения исследования, название и краткое описание исследования, сроки и основные этапы выполнения. 6.2.5.6.5. Часть VI ПУР. Раздел «Резюме изменений, внесенных в план управления рисками». В разделе представляется информация в табличной форме с перечнем всех существенных изменений, внесенных в ПУР, в хронологическом порядке. Информация должна включать, например, дату включения в план новых проблем по безопасности или исключения 150 обозначенных ранее, даты добавления или окончания новых исследований безопасности, краткое резюме изменений, внесенных в план мероприятий по минимизации рисков, а также даты согласования данных изменений. 6.2.5.7. Часть VII ПУР – приложения к ПУР. ПУР должен содержать следующие приложения: приложение № 1 к ПУР: Текущая (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) версия ОХЛП и ИМП (ЛВ); приложение № 2 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований; приложение № 3 к ПУР: Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований; приложение № 4 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части III ПУР; приложение № 5 к ПУР: Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями; приложение № 6 к ПУР: Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по части IV ПУР; приложение № 7 к ПУР: Новые доступные отчеты об исследованиях; приложение № 8 к ПУР: Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо); приложение № 9 к ПУР: Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал); 6.2.6. Взаимосвязь между ПУР и периодическим обновляемым отчетом по безопасности. 151 Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются ПУР и ПООБ. Главной целью ПООБ является интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью ПУР является пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование, таким образом данные документы являются взаимодополняющими.
ПООБ рассматривает общий профиль безопасности как часть интегрированной оценки риска и пользы лекарственного препарата в установленные временные периоды, поэтому в нем будет рассматриваться общий профиль риска и пользы лекарственного препарата (в гораздо более широком диапазоне возможных нежелательных реакций). Предполагается, что лишь небольшая часть рисков будет классифицироваться как важные идентифицированные или важные потенциальные риски и рассматриваться в качестве проблем по безопасности в рамках ПУР. В случае если ПООБ и ПУР представляются одновременно, ПУР должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в ПООБ. Например, если в ПООБ сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесении к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию ПУР, представляемую одновременно с ПООБ. План по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны в этом случае быть соответствующим образом обновлены с отражением предложений держателя регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам по минимизации сопряженного риска. 152 6.2.7. Принципы оценки ПУР. Основные вопросы, которые должны быть рассмотрены при подготовке или пересмотре ПУР для лекарственного препарата, включают анализ информации, выполяемый с учетом профиля соответствующего документа системы фармаконадзора, или анализ мероприятий по фармаконадзору. 6.2.7.1. Спецификация по безопасности анализируется по следующим вопросам: были ли включены в спецификацию по безопасности все соответствующие части; были ли пересмотрены все соответствующие данные при составлении спецификации по безопасности, то есть имеются ли важные (нерешенные) вопросы из других разделов досье, которые не были рассмотрены в спецификации по безопасности; если часть целевой популяции не была изучена, были ли включены соответствующие проблемы по безопасности в связи с потенциальными рисками и отсутствующей информацией; какие существуют ограничения базы данных по безопасности и какую степень уверенности она обеспечивает в отношении правильности оценки профиля по безопасности лекарственного препарата; включает ли спецификация по безопасности оценку специфических рисков, таких, например, как применение не по одобренным показаниям, риск неправильного применения и развития зависимости, риск медицинской ошибки, передачи инфекционных агентов; представляет ли спецификация по безопасности реальное отражение проблем по безопасности (то есть важные выявленные риски, 153 важные потенциальные риски и важная отсутствующая информация), касающихся лекарственных препаратов; содержит ли спецификация по безопасности генерического лекарственного препарата все проблемы по безопасности, установленные для референтного лекарственного препарата; соответствует ли указанное место лекарственного препарата в терапевтическом арсенале предполагаемому назначению и современной медицинской практике. 6.2.7.2.
План по фармаконадзору анализируется по следующим вопросам: все ли проблемы по безопасности, устанавливаемые спецификацией по безопасности, включены в план по фармаконадзору; достаточно ли рутинных мероприятий по фармаконадзору (как это представлено в описании системы фармаконадзора) или есть необходимость в проведении дополнительных мероприятий по фармаконадзору; дано ли четкое определение и описание деятельности по фармаконадзору в плане по фармаконадзору, является ли данная информация достаточной для идентификации, или характеристики рисков, или представления отсутствующей информации; включает ли ПУР соответствующие и адекватные предложения для мониторинга медицинских ошибок при применении лекарственного препарата; являются ли предложенные дополнительные исследования необходимыми и (или) полезными; согласно представленным проектам протоколов исследований являются ли предлагаемые исследования в плане по фармаконадзору адекватными для изучения научных вопросов и выполнимыми; 154 определены ли соответствующие основные сроки и этапы в отношении предлагаемых мер, представления результатов и обновления плана по фармаконадзору. 6.2.7.3. Планы пострегистрационных исследований безопасности анализируются по следующим вопросам: соответствуют ли описание эффективности лекарственного препарата и информация об исследованиях и конечных точках, на которых она основывалась, содержанию досье; носят ли какие-либо из предложенных исследований рекламный характер (то есть не являются ли они исследованиями, которые не ставят перед собой достоверный научный вопрос в качестве первоочередной цели и которые предназначены для повышения спроса на лекарственный препарат); насколько надежны данные по эффективности и существует ли необходимость запроса на проведение дальнейших исследований эффективности в качестве условия получения регистрационного удостоверения. 6.2.7.4. Мероприятия по минимизации рисков анализируются по следующим вопросам: соответствующим ли образом информация о лекарственном препарате отражает все важные выявленные риски и важную отсутствующую информацию; необходимо ли включить в информацию о лекарственном препарате потенциальные риски, достаточно актуальные в отношении безопасного и эффективного применения лекарственного препарата; соответствует ли предлагаемая формулировка о рисках и их выявлении информации и рекомендациям в ОХЛП; 155 рассмотрены пути снижения риска медицинских ошибок при применении лекарственного препарата; были ли мероприятия по минимизации риска использованы при разработке ОХЛП, ИМП (ЛВ), специальных мер применения лекарственного препарата (включая разработку специальной конструкции устройства ввода и контейнеров в случае необходимости) и дизайна упаковки; были ли предложенные мероприятия по минимизации рисков адекватными рискам и достаточными; были ли предложены дополнительные мероприятия по минимизации рисков и могут ли они быть оценены как соразмерные рискам и адекватно обоснованные; включено ли подробное описание предложенных методик для измерения и оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков и являются ли они целесообразными; были ли критерии оценки эффективности дополнительных мероприятий по минимизации рисков определены изначально. 6.2.7.5.
При оценке необходимости подготовки обновления ПУР анализируются следующие вопросы: были ли новые данные включены в спецификацию по безопасности; были ли в план по фармаконадзору внесены соответствующие изменения (если это необходимо с учетом новых данных); насколько эффективными были введенные мероприятия по минимизации рисков; были ли в случае необходимости предложены изменения в мероприятия по минимизации рисков; 156 свидетельствуют ли новые данные о том, что требуется официальная оценка соотношения «польза – риск» (если это еще не было сделано в ПООБ). 6.2.8. Системы качества и управление документацией. Несмотря на то что в процесс написания ПУР может быть вовлечено много экспертов, окончательную ответственность за его качество, точность и научную целостность несут уполномоченные лица по фармаконадзору в государствах-членах. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обновление ПУР, когда становится доступной новая информация, и должен применять принципы обеспечения качества, изложенные в разделе 2 настоящих Правил. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить контроль и документирование процедуры представления ПУР в уполномоченные органы государств-членов с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию ПУР. Данные записи, ПУР и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках ПУР, могут подвергнуться проверке квалифицированными инспекторами по фармаконадзору. 6.3. Требования к представлению 6.3.1. Ситуации, в которых должен быть представлен ПУР. Представление ПУР или (в соответствующих случаях) его обновления могут потребоваться в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата. 157 6.3.1.1. При первичной подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата ПУР представляется в следующих случаях: при подаче на регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированное государством-членом действующее вещество; при подаче на регистрацию лекарственного препарата, содержащего ранее не зарегистрированную государством-членом комбинацию действующих веществ; при заявлении на регистрацию лекарственного препарата биологического происхождения. Уполномоченный орган государства-члена вправе потребовать представление ПУР при заявлении на регистрацию лекарственного препарата в иных случах, когда обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском требует введения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или мероприятий по минимизации рисков. 6.3.1.2. Уполномоченный орган государства-члена вправе потребовать представление ПУР в следующих случаях: при внесении значительных изменений в существующее регистрационное удостоверение лекарственного препарата, область применения, аспекты производственного процесса (например, новая лекарственная форма, новый способ введения, новый способ производства биотехнологических лекарственных препаратов, введение педиатрических показаний, другие значительные изменения в показаниях); если существует проблема по безопасности, оказывающая влияние на соотношение «польза – риск»; 158 при подверждении регистрации (перерегистрации) лекарственного препарата, если в отношении лекарственного препарата имеется существующий ПУР. 6.3.1.1. Требования в особых ситуациях. Как правило, необходимо представлять все части ПУР. Тем не менее в некоторых случаях, описанных ниже, в соответствии с концепцией пропорциональности некоторые части или модули могут быть опущены, если только уполномоченный орган государства-члена не представляет иных требований.
Любые проблемы по безопасности, выявленные в отношении референтного лекарственного препарата в разделе, исключенном из общего представления ПУР, необходимо включить в модуль СVIII ПУР, за исключением случаев, когда они больше не являются актуальными. Первичная подача на регистрацию генерических лекарственных препаратов. В случае первичной подачи на регистрацию генерических лекарственных препаратов, для которых по оригинальным лекарственным препаратам введен ПУР, модули СII–СV спецификации по безопасности ПУР могут быть опущены. Модуль СVI спецификации по безопасности ПУР должен быть основан на представлении информации о проблемах по безопасности, установленных для оригинального лекарственного препарата, если только генерический лекарственный препарат не отличается по своим свойствам настолько существенно, что это может повлиять на профиль безопасности, либо если иное не требует уполномоченный орган государства-члена. Если в отношении оригинального лекарственного препарата не введено никаких дополнительных мероприятий по фармаконадзору или проведению исследований эффективности в качестве условия для 159 получения регистрационного удостоверения, части III и IV ПУР и раздел о планируемом пострегистрационном развитии в части VI ПУР могут не представляться. При представлении обновления ПУР в его необходимо включить модуль СV спецификации по безопасности ПУР. Подача на включение нового показания по медицинскому применению лекарственного препарата, зарегистрированного на территориях государства-члена на протяжении последних 10 лет. При подаче заявления на включение нового показания на уже зарегистрированный на протяжении последних 10 лет на территориях государств-членов лекарственный препарат данные клинических исследования, связанные с уже одобренными показаниями, могут быть исключены из модуля СIII спецификации по безопасности ПУР, а модуль СIV спецификации по безопасности ПУР должен включать информацию только в отношении целевых групп популяции по новому показанию, если только уполномоченный орган государства-члена не представляет иных требований. Тем не менее могут быть включены данные об опыте использования уже зарегистрированных лекарственных препаратов у особых групп населения, которые анализируются в модуле СIV спецификации по безопасности ПУР. При подаче заявлений на первичную государственную регистрацию требования к представлению информации по частям ПУР приведены в таблице 1. 160 Таблица 1.Требования к представлению информации по частям ПУР при подаче заявления на регистрацию Вид лекарственного препарата Часть I Часть II Части C I CII CII I CI V C V CV I CVI a CVII CVII I III IV V VI VI I Новое действующее вещество + + + + + + + + + + + + + + + Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат + + + + + + + + + + + + + + + Генерический лекарственный препарат + + + + + * * + * + Фиксированные комбинации + + ‡ ‡ + + + + + + + + + + + Гибридный лекарственный препарат + + * * + + + + + + + + + + Примечания: 1. Символ «‡» означает, что информация по данному разделу может не представляться в отдельных случаях (при наличии документального обоснования). 2. Символ «*» означает, что предъявляются модифицированные требования к составлению части. 161 Первоначальный ПУР для лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территориях государства-члена на протяжении 10 лет.
Если уполномоченный орган государства-члена не определяет иные требования, то держатели регистрационных удостоверений, которые должны представить первоначальный ПУР для реализуемых на рынке государства-члена лекарственных препаратов, могут опустить модули СII и СIV спецификации по безопасности ПУР при соблюдении всех следующих условий: лекарственный препарат был размещен на рынке в течение последних 10 лет или ранее до установления требования к ПУР; требование к ПУР не связано с подачей заявки на внесение значительного изменения в существующее регистрационное удостоверение, область применения, аспекты производственного процесса. Если данное условие не применимо, данные клинических исследований, связанные с этими изменениями, должны быть представлены в модуле СIII спецификации по безопасности ПУР, а модуль СIV спецификации по безопасности ПУР может быть исключен. Обсуждение существующих пострегистрационных данных и их применимости к целевым группам пациентов должно быть подробно расписано в разделе СV спецификации по безопасности ПУР. 6.3.2. Обновления плана управления рисками. Если ПУР был ранее представлен держателем регистрационного удостоверения при процедуре регистрации для действующего вещества, любые последующие представления должны подаваться в виде обновления за исключением случаев, когда оговаривались иные требования. Каждое представление ПУР должно иметь четкий номер версии и быть датировано. Это относится к представлению ПУР 162 полностью или только к его части или модулю. Версии с изменениями, имеющие идентифицирующую информацию, должны быть представлены вместе с сопроводительным письмом, включающим подробное описание изменений с момента последней представленной версии. Сроки представления обновлений ПУР устанавливаются при его введении и также являются условием сохранения регуляторного статуса. Данные установленные сроки являются максимально допустимыми и не снимают ответственность с держателя регистрационного удостоверения по контролю профиля безопасности лекарственного препарата и требований по представлению обновленного ПУР в случае выявления значительных изменений в оценке соотношения «польза – риск» соответствующих лекарственных препаратов, включенных в ПУР, вне установленного графика подачи обновлений. Если с момента последнего представления в ПУР не было внесено никаких изменений (то есть плановое обновление происходит вскоре после окончания процедуры), держатель регистрационного удостоверения может представить письмо, в котором объясняется отсутствие изменений, и по согласованию с уполномоченным органом государства-члена не представлять обновление ПУР. Если не оговорено иное, в случаях, когда ПООБ и ПУР являются необходимыми для лекарственного препарата, плановые обновления ПУР должны быть представлены в то же время, что и плановые обновления ПООБ. После обновления ПУР план по минимизации рисков при необходимости должен включать оценку эффективности и результатов рутинных и (или) дополнительных мероприятий по минимизации 163 рисков (в соответствии с требованиями подпункта 6.2.5.5.4 настоящих Правил). 6.3.3. Прозрачность. Уполномоченные органы государств-членов обеспечивают взаимную доступность отчетов о результатах оценки представляемых ПУР и резюме ПУР через интегрированную информационную систему Союза. 7. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты 7.1. Структуры и процессы Настоящий раздел определяет основные принципы процедур сбора, регистрации и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты. 7.1.1.
Сбор сообщений о нежелательных реакциях. Уполномоченным органам государств-членов и держателям регистрационных удостоверений следует принимать соответствующие меры, чтобы проводить сбор и упорядочение сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, связываемых с применением лекарственных препаратов, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу. В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему фармаконадзора. Система должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях (в отношении подлинности, разборчивости, 164 точности, последовательности), возможности выполнения проверки и максимальной полноте данных для их клинической оценки. Следует структурировать систему таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами государств-членов и держателями регистрационных удостоверений в сроки, устанавливаемые законодательством государств- членов. 7.1.1.1. Сообщения, полученные не по запросу. 7.1.1.1.1. Спонтанные сообщения. Спонтанное сообщение – это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес уполномоченного органа государства-члена, держателя регистрационного удостоверения или другой организации (например, региональный центр, токсикологический центр) без предварительного запроса и которое описывает одну или более подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался один или более лекарственных препаратов. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных видов организованного сбора данных. Первоисточником подозреваемой нежелательной реакции является лицо, которое представило информацию о случае развития нежелательной реакции. В случае если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, в том числе от работника системы здравоохранения, пациента или потребителя, данные по всем первоисточникам должны быть включены в раздел «Первоисточник» формы сообщения о нежелательной реакции. 165 Получение сообщений в ответ на меры стимулирования в виде рассылки «Обращений к специалистам системы здравоохранения», публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями держателей регистрационных удостоверений или судебных исков в отношении класса лекарственных средств, следует также считать спонтанными сообщениями. Сообщения пациента или потребителя о нежелательных реакциях следует обрабатывать как спонтанные сообщения независимо от последующего медицинского подтверждения. В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание на наличие причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые работниками системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание на отсутствие взаимосвязи между нежелательным явлением и приемом подозреваемого лекарственного препарата. 7.1.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в медицинской литературе.
Научная медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. Держателям регистрационных 166 удостоверений следует быть информированными о возможных публикациях путем выполнения систематического обзора литературы, широко используемых справочных баз данных (в том числе Medline, Excerpta Medica или Embase), не реже 1 раза в неделю. Держателю регистрационного удостоверения следует удостовериться, что обзор литературы включает в себя использование баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату. Помимо этого, следует предусмотреть, чтобы представительства всех компаний были осведомлены о публикациях в местных медицинских изданиях и соответствующим образом информировали о них отдел безопасности компании. Держателям регистрационных удостоверений следует просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, публикуемых в научно-медицинской литературе, в том числе важные опубликованные тезисы в материалах конференций или проекты монографий, чтобы выявлять и регистрировать сообщения о нежелательных реакциях, связанных с лекарственными препаратами, представляющие собой спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований. Если в публикации упоминается несколько лекарственных препаратов, то соответствующему держателю регистрационного удостоверения следует рассматривать лекарственные препараты, которые определяются авторами публикации как имеющие по меньшей мере возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми нежелательными реакциями. Это относится также и к сообщениям, опубликованным в научно-медицинской литературе в 167 государствах, в которых держатель регистрационного удостоверения имеет удостоверение о регистрации, но никогда не осуществлял коммерческое внедрение лекарственного препарата. Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям законодательства государств-членов. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, определяется с момента, когда в распоряжении держателя регистрационного удостоверения оказалась информация о случае нежелательной реакции, отвечающая требованиям к минимальной информации для срочного репортирования. Следует оформлять один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении представлять важную для оценки медицинскую информацию. Ссылки на публикации следует приводить как источник сообщения о нежелательной реакции. 7.1.1.1.3. Сообщения из других источников. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильных печатных изданий или других средств информации, ему следует обрабатывать его как спонтанное сообщение. Следует приложить максимум усилий, чтобы проработать случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. К данному типу сообщений применяются требования в отношении времени представления сообщений, как и для всех спонтанных сообщений. 168 7.1.1.1.4.
Информация о подозреваемых нежелательных реакциях из информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средств информации. Держателям регистрационных удостоверений следует регулярно просматривать в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации веб-сайты, веб- страницы, блоги, видеоблоги, социальные сети, интернет-форумы, видеочаты, порталы по теме здравоохранения, находящиеся под их управлением или ответственностью, на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми компанией, если держатель регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их (при этом пожертвование (финансовое или иное) в адрес организации или сайта производителем лекарственных препаратов или держателем регистрационного удостоверения не является владением, при условии, что производитель лекарственных препаратов или держатель регистрационных удостоверений не контролирует окончательное содержание сайта). Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование в отношении времени представления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов, начиная с даты, когда информация была размещена. Держателям регистрационных удостоверений рекомендуется выполнение активного мониторинга специальных интернет-сайтов или цифровых средств информации, в том числе сайтов поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, чтобы проверять, описывают ли они важные вопросы безопасности, которые 169 могут потребовать составления сообщения в соответствии с требованиями. Периодичность мониторинга этих сайтов или цифровых средств информации должна определяться рисками, связанными с мониторируемым лекарственным препаратом. Случаи подозреваемых нежелательных реакций, описанные в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации, полученные без запроса, следует обрабатывать как спонтанные сообщения с применением к ним требований в отношении времени репортирования, как для иных спонтанных сообщений. В отношении случаев нежелательных реакций, описанных в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» или цифровых средствах информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к проверке существования реального лица, то есть возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (например, был представлен действительный адрес электронной почты). Контактные данные следует использовать только для целей фармаконадзора. Если отсутствует страна первоисточника, то в качестве страны первоисточника следует использовать страну, где информация была получена, в зависимости от того, где выполняется мониторинг. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования. 170 7.1.1.2. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу.
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу, – это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают в себя клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных об эффективности или приверженности пациентов. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от какой-либо из этих систем сбора данных, не следует считать спонтанными сообщениями. В рамках процедуры репортирования сообщения о нежелательных реакциях, полученные по запросу, следует классифицировать как сообщения, полученные в ходе исследований, и выполнять оценку причинно-следственной связи с целью их соответствия условиям срочного репортирования. 7.1.2. Валидация сообщений. 7.1.2.1. Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, которые имеют положительные результаты валидации. С целью выполнения этого требования все сообщения о нежелательных лекарственных реакциях до их представления в уполномоченные органы государств-членов должны быть подвергнуты валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает в себя: 171 идентифицируемый репортер (первоисточник), который может быть идентифицирован по имени или инициалам, адресу или квалификации (например, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, пациент, потребитель или другое лицо, не являющееся специалистом в сфере здравоохранения). Репортер считается идентифицируемым в случае наличия контактных данных, обеспечивающих возможность подтвердить сообщение или выполнить последующее наблюдение, если это необходимо. Следует, чтобы были идентифицируемыми все стороны, которые представляют информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу. Если репортер не желает представлять контактные данные, следует считать сообщение о нежелательной реакции валидным при условии, что организация, проинформированная о случае, способна подтвердить его напрямую с репортером; идентифицируемый пациент, который может быть идентифицирован путем указания его инициалов, идентификационного номера, даты рождения, возраста или возрастной группы и пола. Информация об идентификации пациента должна быть максимально полной; по меньшей мере один подозреваемый лекарственный препарат; по меньшей мере одна подозреваемая нежелательная реакция. Если первоисточником сделано утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией, и получатель (уполномоченный орган государства-члена или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку минимальная требуемая информация 172 является неполной. Сообщение также определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию и не представлено указание вида нежелательной реакции или описание перенесенной нежелательной реакции. 7.1.2.2.
При сборе сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях через информационно-телекоммуникационную сеть «Интернет» или цифровые средства информации термин «идентифицируемый» относится к возможности проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента. 7.1.2.3. Отсутствие какого-либо из этих 4 элементов минимальной информации означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательной реакции. Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений должны проявлять особую тщательность в работе по сбору недостающих элементов данных в сообщениях. Тем не менее сообщения о нежелательных реакциях, минимальная информация о которых является неполной, следует регистрировать в рамках системы фармаконадзора с целью их использования в текущей деятельности по оценке безопасности. 7.1.2.4. Если одной стороне (уполномоченному органу государства-члена или держателю регистрационного удостоверения) становится известно, что репортер мог сообщить о подозреваемой нежелательной реакции также и другой заинтересованной стороне, такое сообщение тем не менее следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции. Сообщение о нежелательной реакции должно включать всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения. 173 7.1.2.5. Если имеется несогласие между исследователем и держателем регистрационного удостоверения или спонсором исследования в оценке причинно-следственной связи между назначением подозреваемого лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции при проведении пострегистрационных неинтервенционных исследований, не следует переводить случай нежелательной реакции в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В сообщении о нежелательной реакции следует представить мнения исследователя и держателя регистрационного удостоверения или спонсора исследования. 7.1.3. Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях. 7.1.3.1. Если при первоначальном получении сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях информация в них неполная, следует проводить последующую работу с такими сообщениями, чтобы получить дополнительную подробную информацию, являющуюся важной для научной оценки случаев развития нежелательных реакций. 7.1.3.2. Применяемые методы восстановления информации следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. По возможности следует получать письменное подтверждение сведений, представленных в устной форме. Эту стандартную деятельность по фармаконадзору следует осуществлять с применением мер, поощряющих первоисточник (репортера) представлять новую информацию, важную для научной оценки репортируемого вопроса безопасности. 7.1.3.3. Если информация получена непосредственно от пациента или потребителя, предполагающего наличие нежелательной реакции, и является неполной, следует предпринять попытки получения согласия 174 на представление дополнительной информации у соответствующего медицинского работника. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) случай нежелательной реакции, исходное сообщение по которому представлено потребителем или пациентом, следует точно отразить данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции. 7.1.3.4. В отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с лекарственными препаратами биологического происхождения, особую важность имеет точная идентификация соответствующего лекарственного препарата в отношении его изготовления.
Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания торгового наименования лекарственного препарата и номера партии лекарственного препарата. 7.1.4. Управление данными. 7.1.4.1. Электронные данные и сообщения на бумажных носителях о подозреваемых нежелательных реакциях следует хранить и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями (включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров), в соответствии с требованиями законодательства государства-члена о неприкосновенности данных. Следует хранить в тайне идентифицируемые персональные сведения о составляющих отчеты специалистах системы здравоохранения (репортерах). 7.1.4.2. Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по фармаконадзору, следует обеспечить строгий контроль доступа к документам и базам данных и предоставить право доступа только уполномоченному персоналу. Данное требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы 175 прохождения и обращения данных. В связи с этим следует реализовать процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных. 7.1.4.3. Если передача данных по фармаконадзору происходит в пределах организации или между организациями, следует применять такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все уведомления получены. В данном случае следует обеспечить процесс подтверждения и (или) сверки информации. Информацией о сообщении о случае развития нежелательной реакции могут обмениваться только заинтересованные лица в анонимном формате. 7.1.4.4. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать к ним доступ уполномоченных лиц в режиме реального времени. 7.1.4.5. Процедура использования специальной терминологии при вводе данных должна мониторироваться и быть валидированной путем выполнения аудита по обеспечению качества систематически либо посредством проведения периодической выборочной оценки. Персонал должен быть проинструктирован о процедуре ввода данных с использованием терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), следует обрабатывать непредвзято, без трансформации информации и вмешательства в ее текст, во время ввода данных или передачи электронных данных следует избегать изменений (добавления или удаления информации). Сообщения должны включать дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный дословный текст следует перекодировать с использованием соответствующей терминологии. 176 7.1.4.6. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать прослеживаемость («аудиторский след») всех введенных или измененных данных, в том числе даты и источников полученных данных, а также даты и места, в которое эти данные передаются. 7.1.4.7. Следует регулярно проводить проверку базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях. 7.1.5. Управление качеством. 7.1.5.1. Уполномоченным органам государств-членов и держателям регистрационных удостоверений следует разработать и внедрить систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие системы фармаконадзора необходимым стандартам качества на каждой стадии обращения с сообщениями о нежелательных реакциях (например, на таких стадиях, как сбор данных, передача данных, управление данными, кодирование и архивирование данных, валидация случая, оценка случая, получение последующей информации и представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях).
Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, следует проверять с помощью процедур контроля качества, которые делают возможной валидацию сохраненных данных сопоставлением с исходными данными или их изображениями. В связи с этим следует иметь постоянный доступ к данным первоисточника (например, к письмам, сообщениям, полученным (переданным) по электронной почте, записям телефонных разговоров, которые содержат подробные сведения о реакции) или изображениям данных источника. 7.1.5.2. Письменные СОП должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для 177 всех участвующих в работе с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и при необходимости об изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, осуществление которой производится по контракту с третьими сторонами, письменные СОП которых следует проверять, чтобы удостовериться, что такие СОП являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям. 7.1.5.3. Следует проводить надлежащее обучение персонала, который непосредственно осуществляет деятельность по фармаконадзору, а также персонала других отделов, которые могут заниматься получением или обработкой сообщений по безопасности (например, подразделения по клинической разработке, продажам, медицинской информации, юридической работе, контролю качества) Обучение должно проводиться по соответствующим разделам законодательства и руководств в сфере фармаконадзора, а также включать специальное обучение по выполнению обработки отчетов. 7.1.6. Особые ситуации. 7.1.6.1. Использование лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью. 7.1.6.1.1. Беременность. Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, когда эмбрион или плод мог подвергаться воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии лекарственного препарата на развитие ребенка. Если действующее вещество (или 1 из его метаболитов) имеет длительный период 178 полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия лекарственного препарата на плод, в случае если лекарственный препарат принимался до зачатия. Следует обеспечить наличие максимально подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарственных препаратов на организм матери и плода во время беременности с целью возможности проведения оценки причинно-следственной связи. Для оценки таких сообщений могут быть разработаны и использоваться стандартные вопросники. Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с воздействием лекарственного препарата во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями международных договоров и актов, составляющих право Союза, и законодательством государств-членов. Такие случаи включают: сообщения о врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка; сообщения о смерти плода и самопроизвольном аборте; сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные.
Не подлежат срочному репортированию такие иные случаи, как сообщения о прерывании беременности без указания информации о наличии или отсутствии врожденного порока развития, сообщения о воздействии лекарственного препарата на течение беременности без данных об исходе или сообщения, в которых содержится информация о нормальном исходе, поскольку в них не содержится однозначного указания на наличие подозреваемой нежелательной реакции. Однако 179 данные сообщения следует обрабатывать также, как и другие сообщения о нежелательных реакциях на лекарственный препарат. В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственного препарата на организм матери и плода во время беременности могут подлежать срочному репортированию. Данное требование (условие) может быть включено в ПУР и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению лекарственного препарата во время беременности или его выраженной тератогенностью и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга безопасности (например, в отношении лекарственных средств, подобных талидомиду, изотретиноину). Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы государств-членов о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, сигнала о группе сходных аномальных исходов беременности). 7.1.6.1.2. Кормление грудью. Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые возникают у младенцев после воздействия на их организм лекарственного препарата при его проникновении в грудное молоко. 7.1.6.2. Использование лекарственного препарата в педиатрии и у пожилых людей. Следует предпринять все возможные меры для установления и указания возраста или возрастной группы пациента, если о случае нежелательного действия сообщает специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель, для того чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы по безопасности, специфичные для определенной возрастной группы населения. 180 Если использование лекарственного препарата распространено среди групп пациентов, не включенных в одобренную ОХЛП, важно, чтобы уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений осуществляли мониторинг любых последующих проблем по безопасности и принимали соответствующие меры по работе с сигналами об этих проблемах. Держателям регистрационных удостоверений и уполномоченным органам государств-членов следует поощрять специалистов системы здравоохранения составлять и представлять сообщения обо всех подозреваемых нежелательных реакциях, даже если эти реакции имеют место среди групп населения, не включенных в одобренную область применения лекарственного препарата согласно его ОХЛП. 7.1.6.3. Сообщения о передозировке, злоупотреблении и неправильном применении лекарственного препарата, а также о медицинских ошибках или воздействии лекарственного препарата, связанных с профессиональной деятельностью. В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка или воздействие лекарственного препарата, связанные с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, сведения о них не подлежат процедуре срочного репортирования. Эти данные следует вносить в соответствующий ПООБ и ПУР (если применимо). Если данные сообщения содержат данные по безопасности, влияющие на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, о них следует уведомлять уполномоченные органы государств-членов в соответствии с требованиями законодательства государства-члена. 181 7.1.6.4. Отсутствие терапевтической эффективности.
Сообщения об отсутствии терапевтической эффективности следует регистрировать и выполнять последующую работу по получению полной информации. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочному репортированию и учитываются в ПООБ. В определенных случаях может потребоваться представление сообщений об отсутствии терапевтической эффективности в течение 15-дневного срока. К таким случаям относятся отсутствие терапевтической эффективности при применении подозреваемого лекарственного препарата для лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни (включая угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами либо сопровождающиеся появлением нового устойчивого штамма микроорганизма, ранее считавшегося восприимчивым), а также в случае если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы. Для вакцин следует сообщать о случаях отсутствия эффективности, в частности, чтобы выделить потенциальные сигналы о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы могут потребовать оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности. 7.1.7. Срочное представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и иной информации по безопасности лекарственного препарата. Представлению в уполномоченные органы государств-членов подлежат только сообщения о нежелательных реакциях, прошедшие валидацию. Отсчет времени выполнения процедуры срочного репортирования сообщений начинается с того момента, когда 182 информация, содержащая минимальные критерии для представления сообщения, стала доступна держателю регистрационного удостоверения (включая медицинских представителей и подрядчиков). Эта дата считается датой начала отсчета («день ноль»). Если держатель регистрационного удостоверения отдает часть деятельности по фармаконадзору на аутсорсинг, необходимо обеспечить наличие принятых в форме письменного документа точных процедур или заключенных соглашений о разделении обязанностей в области фармаконадзора между аутсорсинговой организацией (лицом) и держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по представлению сообщений о нежелательных реакциях в полном объеме. Данные процедуры должны определять, в частности, процессы обмена информацией по безопасности лекарственного препарата, в том числе временные интервалы представления информации и обязанность представлять сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. Следует избегать дублирования передачи сообщений в уполномоченные органы государств-членов. В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научно-медицинской литературе, отсчет времени («день ноль») начинается с даты уведомления о публикации, содержащей минимальную информацию. Если с аутсорсинговым лицом или организацией установлены договорные отношения на выполнение поиска по литературным источникам и (или) составление сообщений о нежелательных реакциях, необходимо, чтобы были оформлены письменные подробные соглашения о распределении обязанностей, позволяющие гарантировать, что держатель регистрационного 183 удостоверения сможет выполнить требования законодательства государства-члена по репортированию. Если получена дополнительная важная информация о ранее представленном сообщении о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения в отношении данной реакции начинается заново (то есть срок подачи последующего сообщения отсчитывается с даты получения важной последующей информации).
При составлении сообщения важной дополнительной информацией считается новая медицинская или административная информация о подозреваемой нежелательной реакции, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем или может изменить его калссификацию по степени тяжести. Несущественная дополнительная информация включает обновленные комментарии относительно выполненной оценки случаев или исправления типографических ошибок в предыдущем сообщении о случае. 7.1.7.1. Требования по срочному представлению сообщений о нежелательных реакциях. Держатели регистрационных удостоверений в течение 15 календарных дней с даты получения держателем регистрационного удостоверения или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации в соответствии с пунктом 7.1.7 настоящих Правил представляют в уполномоченный орган государства-члена: сообщение о серьезной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территории государства-члена; сообщение о серьезной непредвиденной нежелательной реакции на лекарственный препарат, выявленной на территориях иных государств. 184 Установленный срок репортирования распространяется на первичную и дополнительную информацию о нежелательной реакции на лекарственный препарат. В случае перевода нежелательной реакции из категории серьезной нежелательной реакции в несерьезную нежелательную реакцию данная информация должна быть представлена в уполномоченный орган государства-члена в течение 15 календарных дней. 7.1.7.2. Способ и форма представления сообщений о нежелательных реакциях. Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях держателям регистрационных удостоверений следует представлять в уполномоченный орган государства-члена в электронном виде. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях должен соответствовать формату, установленному руководством Международной конференции по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения (далее – ICH) «Управление данными по клинической безопасности. Элементы данных для передачи сообшений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» (E2B). При составлении сообщений о нежелательных реакциях следует руководствоваться Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем, Всемирной организации здравоохранения (МКБ-10) или терминологией, рекомендованной действующей версией Медицинского словаря терминологии регуляторной деятельности ICH (MedDRA). 7.1.7.3. Требования по срочному представлению иной информации по безопасности лекарственных препаратов.
Срочному представлению в течение не более 15 календарных дней подлежит следующая важная информация по безопасности, которая 185 может свидетельствовать об изменениях в соотношении «польза – риск» лекарственного препарата: превышение ожидаемой частоты развития серьезных нежелательных реакций, которое может оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата; ограничения в распространении лекарственного препарата, отзыв лекарственного препарата с рынка, непродление, аннулирование или приостановка действия регистрационных удостоверений (разрешений на маркетинг) на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью лекарственного препарата, а также инициированные уполномоченными органами государств-членов или держателями регистрационных удостоверений данного лекарственного препарата; внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью лекарственного препарата; проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного исследования, клинического исследования или доклинического исследования; данные по безопасности, которые установлены в результате деятельности по выявлению сигнала и могут оказать влияние на соотношение «польза – риск»; проблемы по безопасности, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с ОХЛП; проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в ОХЛП, ИМП (ЛВ) или маркировке лекарственного препарата; 186 недостаточная эффективность лекарственных препаратов, применяемых при патологии, представляющей угрозу жизни человека, а также вакцин и контрацептивных средств (или ее отсутствие); проблемы по безопасности, связанные с исходным сырьем для производства лекарственного препарата и (или) его поставками. Данная информация по безопасности представляется в письменном виде в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого зарегистрирован подозреваемый лекарственный препарат. Представление указанной информации по безопасности или эффективности лекарственного препарата следует выполнять незамедлительно, после того, как о ней стало известно держателю регистрационного удостоверения или его уполномоченному представителю. В представляемой информации следует привести описание вышеуказанных данных по безопасности или эффективности подозреваемого лекарственного препарата, действия или меры, предлагаемые в отношении подозреваемого лекарственного препарата. Указанные аспекты профиля безопасности подлежат включению в соответствующие разделы ПООБ лекарственного препарата и анализу. 7.2. Сбор сообщений о нежелательных реакциях. 7.2.1. Обязанности государств-членов. Уполномоченные органы каждого государства-члена должны располагать системой сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, которые выявляются на его территории и на которые обращают внимание специалисты системы здравоохранения, пациенты, потребители или держатели регистрационных удостоверений. Уполномоченные органы каждого государства-члена должны применять соответствующие меры для поощрения специалистов 187 системы здравоохранения на своей территории к представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в уполномоченный орган государства-члена.
Кроме того, уполномоченный орган государства-члена вправе наложить на специалистов системы здравоохранения специальные обязательства по представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в уполномоченный орган государства- члена. В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные формы бланков с возможностью их непосредственного заполнения пользователем должны находиться в свободном доступе на официальных сайтах уполномоченных органов (уполномоченных организаций) в информационно- телекоммуникационной сети «Интернет» вместе с информацией о различных способах представления информации о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов. Уполномоченными органами государств-членов должно быть обеспечено включение в единую базу данных нежелательных реакций государств-членов всех сообщений о серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территориях государств-членов, представленных в соответствующий уполномоченный орган государства-члена и оцененных как валидные. Уполномоченным органам государств-членов следует применять меры «выражения признательности» за работу по представлению сообщений о нежелательных реакциях, включая представление репортерам дополнительной информации о результатах дальнейшего 188 рассмотрения сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты. При представлении сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты держателями регистрационных удостоверений, уполномоченные органы государств-членов, на территориях которых имела место подозреваемая нежелательная реакция, вправе привлекать держателей регистрационных удостоверений к последующей работе по данным сообщениям. Каждое государство-член должно обеспечить, чтобы его уполномоченный орган, ответственный за контроль обращения лекарственных препаратов, был проинформирован о любой подозреваемой нежелательной реакции, на которую обратили внимание специалисты любого другого органа государственного управления, ведомства, учреждения или организации, ответственных за безопасность пациентов в данном государстве, и чтобы эти сообщения были представлены в национальную базу данных. В случаях когда сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях были направлены непосредственно в иные органы государственного управления, ведомства, организации и (или) учреждения в данном государстве- члене, уполномоченный орган государства-члена, в полномочия которого входит осуществление фармаконадзора в сфере обращения лекарственных средств, должен иметь с ними соглашения об обмене данными, для того, чтобы эти сообщения направлялись в данный уполномоченный орган государства-члена. Указанное требование распространяется также на случаи развития нежелательных реакций на лекарственные препараты, которые явились следствием медицинских ошибок. 189 7.2.2. Обязанности держателей регистрационных удостоверений. Каждый держатель регистрационного удостоверения должен установить и поддерживать систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты, которые поступают в его распоряжение как в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, так и в ходе проведения пострегистрационных исследований. Держатели регистрационных удостоверений должны создать механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания сообщений и последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях.
Обязанность по сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях держателями регистрационных удостоверений распространяется в том числе на сообщения, относящиеся к лекарственным препаратам, владение которыми не может быть исключено исходя из указанных в сообщении о подозреваемой нежелательной реакции на лекарственный препарат наименования действующего вещества, состава, номера партии, способа введения, государства первоисточника или государства развития подозреваемой нежелательной реакции. 7.2.2.1. Спонтанные сообщения. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств- членов или за их пределами. Такие сообщения включаю все сигналы о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими подходящими способами. Держатели регистрационных удостоверений могут использовать свои сайты в 190 информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» для содействия сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, предоставив на них бланки для заполнения сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для непосредственной связи. 7.2.2.2. Сообщения, полученные по запросу. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств-членов или за их пределами и выявленных в ходе пострегистрационных исследований. В данные сообщения, полученные по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, который инициируется, управляется или финансируется держателями регистрационных удостоверений. Данные сообщения также включают сведения поступившие в ходе выполнения неинтервенционных пострегистрационных исследований, программ использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированных программ использования незарегистрированного лекарственного препарата, других программ поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, программ поддержки пациентов и сбора информации об эффективности или приверженности пациентов лечению, а также ведения реестров. Держатели регистрационных удостоверений должны внедрить и использовать механизмы сбора полной и всесторонней информации о случаях подозреваемых нежелательных реакций при первичном составлении сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях по результату получения спонтанных сообщений о таких реакциях в целях обеспечения возможности проведения надлежащей оценки сообщения и 191 выполнения требований по срочному репортированию в уполномоченные органы государств-членов (если применимо). 7.2.2.2.1. Сообщения, полученные в ходе проведения неинтервенционных исследований. Если данные о подозреваемой нежелательной реакции получены в ходе выполнения неинтервенционных исследований, следует раздельно анализировать данные исследований со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и исследованиями с такими дизайнами, которые основаны на вторичном использовании данных (например, исследования, основанные на пересмотре медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы). Сообщение составляется если репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие, как минимум, возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом.
Сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, следует включать в заключительный отчет об исследовании. В отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или держатель регистрационного удостоверения подозревает, что имеется, как минимум, возможная причинно-следственной связь с подозреваемым лекарственным препаратом. Прочие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеется подозрение, что они связаны с лекарственными препаратами, которые не входят в число исследуемых лекарственных препаратов и в которых не установлено взаимодействие 192 с исследуемыи лекарственными препаратами, исследователям следует направлять в уполномоченные органы государств-членов (если это применимо). При проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные по выявленным нежелательным реакциям суммируются в заключительном отчете об исследовании. Держатель регистрационного удостоверения вправе уточнить требования по представлению сообщений о нежелательных реакциях в соответствующих уполномоченных органах государства-члена. Держателю регистрационного удостоверения следует соблюдать законодательство государства-члена, применяемое к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в независимые этические комитеты государств-членов и исследователям. 7.2.2.2.2. Программа использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированная программа использования незарегистрированного лекарственного препарата. Если держатель регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены о факте подозреваемой нежелательной реакции или выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках проведения программы использования лекарственного препарата в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания или персонализированной программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом: 193 в случае если нежелательная реакция была выявлена путем активного поиска, следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, у которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого лекарственного препарата определяется первоисточником сообщения или держателем регистрационного удостоверения как возможная (как минимум). Эти сообщения следует рассматривать как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу; в случае если нежелательная реакция была выявлена не путем активного поиска или запроса, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат следует рассматривать как сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, полученной не по запросу, и представлять как соответствующее сообщение. 7.2.2.2.3. Программа поддержки пациентов. Программа поддержки пациентов являются разновидностью систем организованного сбора данных, при которых держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к использованию лекарственного препарата большими группами пациентов.
Примерами пострегистрационных программ поддержки пациентов являются программы мониторинга заболеваний, мониторинга пациентов, сбора информации о приверженности пациентов лечению, мониторинга в рамках систем компенсации (возмещения). Допускается проведение активного поиска нежелательных реакций в ходе выполнения различных видов систем организованного сбора данных, в этом случае эти нежелательные реакции следует учитывать как сообщения, полученные по запросу. Отчеты следует составлять только о нежелательных реакциях, в которых репортером или 194 держателем регистрационного удостоверения причинно-следственная связь установлена как возможная (как минимум). В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в процессе активного поиска (запроса), все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, которые были сообщены держателю регистрационного удостоверения медицинским работником или пациентом, следует рассматривать как сообщения о полученной не по запросу подозреваемой нежелательной реакции и представлять сообщение соответствующим образом. 7.2.2.3. Сообщения, опубликованные в научно-медицинской литературе. Держателям регистрационных удостоверений следует осуществлять мониторинг публикаций в научно-медицинской литературе во всех государствах, в которых разрешено применение соответствующих лекарственных препаратов, и представлять обнаруженные сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям международных договоров и актов, составляющих право Союза. Срочному репортированию не подлежат следующие выявленные при мониторинге публикаций научно-медицинской литературы сообщения (информация) о нежелательных реакциях: если владение лекарственным препаратом держателем регистрационного удостоверения можно исключить на основании указанных в сообщении наименовании действующего вещества, составе, способе введения, стране первоисточника сообщения или стране происхождения подозреваемой нежелательной реакции; 195 сообщения на основе информации научных публикаций, которые представляют собой обобщенные анализы данных из общедоступных баз данных или содержат сведения о пациентах в виде таблиц или построчных перечислений. Данный вид научных публикаций описывает нежелательные реакции, которые развиваются в группе пациентов, принимающих определенный лекарственный препарат, с целью выявления или количественной оценки угрозы для безопасности человека, связанной с лекарственным препаратом. Данные статьи часто связаны с фармакоэпидемиологическими исследованиями, их главной целью является обнаружение или оценка определенных рисков, которые могли бы повлиять на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата в целом. Сведения по безопасности, представленные в таких научных публикациях, следует рассматривать в соответствующих разделах ПООБ и они должны приниматься во внимание при анализе влияния этих сведений на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. О любой новой информации по безопасности, которая может повлиять на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, следует незамедлительно уведомлять уполномоченный орган государства-члена, на территории которого зарегистрирован лекарственный препарат. 7.2.2.4. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами.
Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением лекарственного препарата, фальсификация которого подозревается либо установлена, или лекарственного препарата ненадлежащего качества, данное сообщение подлежит репортированию (в случае отнесения его к валидному сообщению). 196 В этих случаях в целях охраны общественного здоровья может потребоваться проведение таких срочных мер, как отзыв с рынка 1 дефектной серии лекарственного препарата или более. Держателям регистрационных удостоверений следует использовать систему, обеспечивающую проведение незамедлительной оценки и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным лекарственным препаратом или дефектом качества лекарственного препарата. В случае подтверждения наличия дефекта качества требуется незамедлительное уведомление держателем регистрационного удостоверения непосредственного производителя лекарственного препарата и уполномоченных органов государств-членов. 7.2.2.5. Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат. Инфекционным агентом считается любой микроорганизм, вирус или инфекционная частица (например, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию), патогенные или непатогенные. Подозрение на факт передачи инфекционных агентов через лекарственный препарат рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства государств-членов. Данное требование распространяется также на вакцины. Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, а также лабораторных результатов исследований, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Следует уделять особое внимание обнаружению инфекций 197 или возбудителей инфекций, о которых имеется информации, что они способны передаваться через лекарственный препарат, но при этом следует учитывать также и риск появления неизвестных возбудителей. Оценку подозреваемой передачи инфекционного агента посредством лекарственного препарата следует проводить с особой осторожностью и обеспечивать, насколько это возможно, разграничение причин инфицирования (например, инъекция или прием), источника инфекции (например, контаминация лекарственного препарата) и клинического состояния пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация). Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата повышает степень доказательности передачи возбудителя инфекции и подозрения на наличие дефекта качества лекарственного препарата. 7.2.2.6. Период между подачей заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его государственной регистрации. В период времени между подачей заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его государственной регистрации у держателя регистрационного удостоверения может появиться информация, изменяющая соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. В обязанности держателя регистрационного удостоверения входит обеспечение незамедлительного представления данной информации 198 уполномоченному органу государства-члена, который проводит экспертизу и регистрацию лекарственного препарата. 7.2.2.7.