Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 3 из 4.
Период после приостановления действия или отзыва регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с рассматриваемым лекарственным препаратом, после приостановления действия его регистрационного удостоверения с выполнением репортирования в случаях, которые удовлетворяют критериям срочного репортирования. В случае отзыва регистрационного удостоверения уполномоченные органы должны понуждать держателя регистрационного удостоверения продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат (например, для облегчения выполнения оценки в случае развития отсроченных нежелательных реакций или для получения ретроспективных сообщений о нежелательных реакциях). 7.2.2.8. Составление отчетов в период чрезвычайных ситуаций в сфере здравоохранения. Чрезвычайная ситуация в сфере здравоохранения – это угроза общественному здоровью, официально установленная Всемирной организацией здравоохранения. В случае чрезвычайной ситуации в сфере здравоохранении уполномоченные органы вправе вносить поправки в требования к регулярности составления отчетов о подозреваемых нежелательных реакциях. Такие поправки принимаются отдельно для каждого случая чрезвычайной ситуации и извещения о них размещаются на официальных сайтах уполномоченных органов 199 государств-членов в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет». 7.2.2.9. Сообщения основанные на судебных исках в отношении вреда, причиненного применением лекарственных препаратов. С сообщениями, возникающими по результатам рассмотрения судебных исков в отношении применения лекарственных препаратов, следует работать как с сообщениями, полученными без запроса. Следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно- следственной связи нежелательного воздействия с подозреваемым лекарственным препаратом. В этих случаях незамедлительное репортирование осуществляется, если сообщение удовлетворяет критериям, установленным международными договорами и актами, составляющими право Союза и законодательством государств-членов. 7.3. Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях 7.3.1. Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах. В сообщении о нежелательной реакции следует указывать наименования подозреваемых, взаимодействующих и (или) сопутствующих лекарственных препаратов, их режимы дозирования и даты начала и окончания терапии. Для комбинированных лекарственных препаратов, которые содержат более одного действующего вещества, необходимо отдельно указывать каждое действующее вещество. Если в сообщении описываемый случай нежелательной реакции указан как связанный с терапевтическим классом лекарственных 200 препаратов, такое сообщение считается неполным и не отвечает критериям незамедлительного представления в уполномоченные органы. В этом случае лицо, ответственное за представление сообщения в уполномоченные органы государств-членов, должно принять необходимые меры по сбору недостающей информации о подозреваемом лекарственном препарате. 7.3.2. Подозреваемая нежелательная реакция. Указание вида или описание подозреваемой нежелательной реакции должно быть выполнено согласно МКБ-10 или терминологии, рекомендованной действующей версией MedDRA ICH. 7.3.3. Описание нежелательной реакции и оценка причинно- следственной связи.
Для каждого отдельного сообщения представляется вся имеющаяся информация по развившейся нежелательной реакции. Информация о развитии нежелательной реакции должна быть представлена в логической и временной последовательности, в соответствии с хронологией изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание должно быть всесторонним и выступать как самостоятельный медицинский отчет, содержащий все известные важные клинические данные и связанные с ними сведения (лабораторные, диагностические и иные сведения), включая характеристику пациента, детализацию лечения, историю болезни, клиническое течение проявлений, диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции. Должны быть обобщены важные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования (если применимо). 201 Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений вправе сделать комментарии в отношении характера и оценки причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией дополнительно к оценке причинно-следственной связи, которую сделал первоисточник (репортер), если эта оценка представлена. 7.3.4. Результаты анализов и инструментальных исследований. В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции (явления) (включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (например, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом)). Следует сообщать о положительных и об отрицательных результатах анализов и инструментальных исследований. 7.3.5. Последующая информация. Отправителю сообщения о нежелательной реакции следует направлять последующую информацию по нежелательной реакции незамедлительно, если получена новая важная медицинская информация. Важная новая информация означает в том числе новые подозреваемые нежелательные реакции, изменение в оценке причинно- следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, если они влияют на медицинскую оценку нежелательной реакции. Идентификация важной новой информации, требующей срочного репортирования, всегда нуждается в медицинском заключении. Следует учитывать как значительные изменения информации о нежелательных реакциях любые ситуации, при которых по отдельным 202 случаям нежелательных реакций происходит понижение критериев серьезности и (или) оценки причинно-следственной (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную или оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) и сообщать о таких случаях согласно требованиям к срочному представлению информации о нежелательных реакциях. В случае если последующая информация вносит незначительные изменения в первоначальные данные и оценку нежелательной реакции, она не подлежит незамедлительному представлению. Как незначительные изменения рассматриваются изменения отдельных хронологических дат в процессе описания и оценки нежелательной реакции без влияния на оценку либо передачу случая или исправления опечаток в предыдущей версии случая.
Следует тем не менее получить медицинское экспертное мнение относительно значимости последующей информации, так как формальная оценка является недостаточной (например, изменение в сообщении о нежелательной реакции даты рождения пациента представляет собой существенное изменение информации о возрасте пациента, если приводит к переносу информации о нежелательном действии лекарственного препарата на иную возрастную группу пациентов). 7.3.6. Аннулирование случаев. Аннулированный случай – это случай, информацию о котором более не следует учитывать в процедурах оценки. Аннулирование выполняется, если было обнаружено, что вся информация о случае является ошибочной или в случае дублирования отчетов о случае нежелательной реакции. Процесс аннулирования случая выполняется 203 посредством уведомления отправителем получателя о том, что случай более не рассматривается как действительный. Однако сообщение при этом следует сохранить в базе данных фармаконадзора отправителя. 7.4. Сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения Уполномоченными органами государств-членов обеспечивается регулярное представление сообщений о выявленных на их территориях и подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные препараты в Сотрудничающий центр Всемирной организации здравоохранения с целью включения информации об этих случаях в базу данных нежелательных реакций Всемирной организации здравоохранения. 8. Периодический обновляемый отчет по безопасности Периодический обновляемый отчет по безопасности (ПООБ) представляет собой документ по фармаконадзору, который позволяет держателю регистрационного удостоверения представить оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах пострегистрационного периода. Уполномоченными органами государств-членов должна выполняться оценка ПООБ с установлением возможных новых выявленных рисков и их влияния на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. По результатам оценки ПООБ уполномоченный орган государства-члена определяет необходимость выполнения дальнейших исследований безопасности или эффективности лекарственного препарата, применения тех или иных действий в отношении регистрационного статуса лекарственного 204 препарата или внесения изменений в его ОХЛП в целях обеспечения его применения при превышении пользы над риском. 8.1. Цели ПООБ 8.1.1. Основной целью ПООБ является представление исчерпывающего и критического анализа соотношения «польза – риск» лекарственного препарата с учетом всех новых данных по безопасности и кумулятивного влияния этих данных на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата. ПООБ является инструментом пострегистрационной оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата на определенных этапах жизненного цикла лекарственного препарата. 8.1.2. Держателем регистрационного удостоверения должны постоянно выполняться оценка и анализ влияния новых данных на соотношение «польза – риск», проводиться переоценка данного показателя, а также определяться необходимость оптимизации соотношения «польза – риск» путем введения эффективных мер по управлению рисками и их минимизации при выявлении новой информация по безопасности лекарственного препарата в процессе его пострегистрационного применения. 8.2. Принципы оценки соотношения «польза – риск» в ПООБ Оценка соотношения «польза – риск» должна носить непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов посредством реализации эффективных мер по минимизации риска.
Информация по безопасности и эффективности лекарственного препарата, собираемая на протяжении 205 соответствующих промежутков времени, которые составляют отчетные периоды, является основой для такой оценки и анализа. Оценка включает следующие этапы. 8.2.1. Критический анализ всей информации по безопасности, полученной за отчетный период, с определением возможных выявленных новых сигналов, свидетельствующих о новых потенциальных или идентифицированных рисках либо дополнении информацией этих сигналов уже имеющихся знаний по ранее идентифицированным рискам. 8.2.2. Критическое обобщение всей полученной за отчетный период информации по безопасности и эффективности лекарственного препарата (как в рамках клинических исследований, так и при применении лекарственного препарата в медицинской практике) и оценка влияния этой информации на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. 8.2.3. Выполнение интегрального анализа соотношения «польза – риск» на основании всех кумулятивных данных начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата или даты первого разрешения на проведение интервенционного клинического исследования в каком-либо из государств. 8.2.4. Обобщение информации по мерам минимизации риска, которые могли выполняться или планируются. 8.2.5. Определение плана оценки сигналов, рисков и (или) предложений по дополнительным мерам по фармаконадзору. 8.3. Принципы подготовки ПООБ Держатель регистрационного удостоверения должен готовить единый ПООБ для всех производимых лекарственных препаратов, 206 содержащих одно и то же действующее вещество или одну и ту же комбинацию действующих веществ по всем одобренным показаниям для данных лекарственных препаратов, способам их введения, формам выпуска и режимам дозирования. В частных случаях может потребоваться представление данных по отдельным показаниям, формам выпуска, способам введения или режимам дозирования как отдельного раздела ПООБ с соответствующим описанием и анализом аспектов профиля безопасности и без подготовки отдельного ПООБ. Подготовка отдельного ПООБ может быть обоснована в исключительных случаях (например, при наличии формы выпуска с полностью отличными показаниями к медицинскому применению данного лекарственного препарата от других его форм выпуска). 8.4. Содержание ПООБ 8.4.1. ПООБ должен включать кумулятивные данные, начиная с даты первой регистрации лекарственного препарата и выделять новую информацию, полученную за отчетный период. Кумулятивная информация рассматривается при проведении общей оценки безопасности лекарственного препарата и интегрированной оценки его соотношения «польза – риск». ПООБ должен включать обобщающую информацию обо всех источниках получения значимых данных по эффективности и безопасности лекарственного препарата, которые должны учитываться при выполнении очередной оценки соотношения «польза – риск» и которые доступны держателю регистрационного удостоверения.
Указанная информация включает: обобщающую информацию о результатах медицинского применения лекарственного препарата: 207 данные спонтанного репортирования; данные медицинской литературы; данные, полученные в ходе использования активных методов мониторинга (например, анализ внутренних или внешних бах данных); сигналы по безопасности, которые еще проходят рассмотрение и оценку держателем регистрационного удостоверения; информацию, полученную от партнеров по маркетингу или дистрибьюции; обобщающую информацию о клинических исследованиях: обобщение данных продолжающихся клинических исследований или иных исследований, которые выполняются держателем регистрационного удостоверения или его представителем, либо были завершены в отчетный период; данные терапевтического применения исследуемого лекарственного препарата; данные обсервационных или эпидемиологических исследований; данные исследований по оценке использования лекарственного препарата; данные доклинических исследований (токсикологических и исследований in vitro); данные клинических исследований, выполняемых партнерами держателя регистрационного удостоверения по разработке или размещению на рынке лекарственного препарата; данные клинических исследований, в которых была выявлена недостаточная терапевтическая эффективность, что может оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата; 208 обобщающую информацию из других источников: данные, полученные из иных источников, имеющих отношение к оценке эффективности или безопасности лекарственных препаратов аналогической фармакотерапевтической группы; данные иных ПООБ или отчетов по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (например, контрактных партнеров или инициаторов исследований); важную информацию, полученную после завершения подготовки ПООБ. 8.4.2. ПООБ должен включать следующие разделы: 8.4.2.1. Титульный лист, включая подпись лица, ответственного за подготовку ПООБ. 8.4.2.2. Краткое изложение (резюме) ПООБ. 8.4.2.3. Содержание ПООБ в табличном формате. 8.4.2.4. Введение. 8.4.2.5. Регистрационный статус лекарственного препарата в мире. 8.4.2.6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с поступившими данными по безопасности лекарственного препарата. 8.4.2.7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата. 8.4.2.8. Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата: а) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях; б) общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата по данным его применения на рынке. 209 8.4.2.9. Обобщенные табличные данные: а) справочная информация; б) обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований; в) обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата; 8.4.2.10. Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период: а) завершенные клинические исследования; б) продолжающиеся клинические исследования; в) длительный последующий мониторинг состояния пациентов; г) иное терапевтическое применение лекарственного препарата; д) новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата в фиксированных комбинациях доз. 8.4.2.11. Данные неинтервенционных исследований. 8.4.2.12. Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников. 8.4.2.13. Данные доклинических исследований. 8.4.2.14. Использованные источники литературы. 8.4.2.15. Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности.
8.4.2.16. Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях. 8.4.2.17. Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ. 8.4.2.18. Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные). 210 8.4.2.19. Сигналы и оценка риска: а) обобщающая информация по проблемам безопасности; б) оценка сигнала; в) оценка рисков и новой информации; г) характеристика рисков; д) эффективность мер по минимизации риска (если они применялись). 8.4.2.20. Оценка пользы: а) важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике; б) новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике; в) характеристика пользы. 8.4.2.21. Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям: а) интегрированный анализ в контексте соотношения «польза – риск» (включая медицинскую потребность и важные альтернативы); б) оценка процедуры анализа соотношения «польза – риск». 8.4.2.22. Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки. 8.4.2.23. Приложения к ПООБ. 8.4.3. Титульный лист. На титульном листе должны быть указание номера ПООБ (ПООБ должны иметь последовательную нумерацию), наименование лекарственного препарата, международная дата регистрации, отчетный период (либо указание на внеочередной порядок подачи ПООБ по запросу уполномоченного органа государства-члена), дата составления 211 отчета, данные держателя регистрационного удостоверения и указание на конфиденциальность информации, включенной в ПООБ. Титульный лист ПООБ должен быть заверен подписью. 8.4.4. Краткое изложение (резюме) ПООБ. Целью краткого изложения содержания является краткое представление в обобщенном виде содержания и наиболее важной информации, составляющей ПООБ. Данный раздел должен включать следующую информацию: введение, указание номера отчета и отчетного периода; наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтический класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения; оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований; оценка интервала пострегистрационного применения и кумулятивного воздействия за этот пострегистрационный период; перечень государств, на территориях которых разрешено применение лекарственного препарата; обобщенная информация об оценке соотношения «польза – риск»; принятые и предлагаемые действия, связанные с аспектами профиля безопасности, включая существенные изменения, внесенные в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в ОХЛП на пострегистрационном этапе, или иные меры по минимизации риска; заключение. 8.4.5. Раздел краткого изложения содержания отчета должен сопровождаться таблицей содержания ПООБ. 212 8.5. Требования к содержанию каждого раздела ПООБ. 8.5.1. Раздел ПООБ «Введение». Введение должно содержать следующую информацию: международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета; наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтичский класс, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения; краткое описание популяций, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования; краткое описание и разъяснение любой имеющей отношение к требуемой информации в ПООБ, которая не была включена в подаваемый ПООБ. 8.5.2. Раздел ПООБ «Регистрационный статус лекарственного препарата в мире».
В данном разделе ПООБ должна быть представлена краткая обзорная информация, включающая даты первичных регистраций в государствах, одобренные показания к применению, зарегистрированные формы выпуска и дозировки с указанием действующих регистраций на дату подготовки ПООБ. 8.5.3. Раздел ПООБ «Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности лекарственного препарата». В разделе представляется описание существенных мер, принятых уполномоченными органами государств-членов, держателем регистрационного удостоверения, спонсором клинических исследований, комитетом по мониторингу и оценке данных, комитетом по этике на основании данных по безопасности за отчетный период как в отношении 213 продолжающихся клинических исследований, так и пострегистрационного применения, которые: оказали существенное влияние на соотношение «польза – риск» зарегистрированного лекарственного препарата; оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата. В разделе должны быть указаны основания для принятия данных мер и при необходимости дополнительная информация (при наличии). 8.5.3.1. Меры, принятые в отношении исследуемого лекарственного препарата, могут включать: а) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования по аспектам безопасности или этическим вопросам; б) частичная или полная приостановка клинического исследования либо полная остановка клиническая исследования ранее планируемого срока по причине выявленных данных по безопасности или недостаточной терапевтической эффективности; в) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения; г) отказ в выдаче разрешения на применение по показанию, исследуемому в ходе клинического исследования, включая добровольный отказ от подачи заявления на регистрацию; д) введение мер по минимизации риска, включая: изменения, вносимые в протокол исследования и обусловленные данными по безопасности или эффективности (например, изменение режима дозирования, изменения критериев включения или невключения, введение дополнительных мер по мониторингу субъектов исследования, ограничение продолжительности исследования); 214 ограничения исследуемой популяции или показаний к применению: изменения информированного согласия, связанные с аспектами профиля безопасности; изменения состава лекарственного препарата; дополнительное требование уполномоченных органов государств- членов по особому порядку представления информации по безопасности лекарственного препарата; специальное информирование врачей-исследователей или медицинских работников; планирование проведения новых исследований по оценке аспектов профиля безопасности. 8.5.3.2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата, включают: а) отказ в продлении действия регистрационного удостоверения; б) приостановка или отзыв регистрационного удостоверения; в) введение плана по минимизации риска, включая: существенные ограничения в распространении или введение иных мер минимизации риска; существенные изменения ОХЛП, которые могут повлиять на программу разработки, включая ограничения показаний к назначению или групп пациентов, которым назначается лекарственный препарат; специальное информирование медицинских работников; требование уполномоченных органов государств-членов по проведению пострегистрационного исследования. 8.5.4. Раздел ПООБ «Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата».
В данном разделе перечисляется информация обо всех существенных изменениях, внесенных в справочную информацию по 215 безопасности лекарственного препарата за отчетный период. Данные существенные изменения включают в себя изменения в разделы противопоказаний, предостережений, особых указаний, дополнение информацией о серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, реакциях взаимодействия, важные данные продолжающихся и завершенных клинических исследований, важные данные доклинических исследований (например, изучение канцерогенности). Информация о данных изменениях должна быть представлена в соответствующих разделах ПООБ. В приложении к ПООБ должна содержаться версия справочной информации по безопасности лекарственного препарата с соответствующими изменениями. Держатель регистрационного удостоверения также представляет информацию о внесенных и находящихся на этапе внесения изменениях в ОХЛП на основании обновленной версии основной информации по безопасности держателя регистрационного удостоверения с представлением ее в приложении. 8.5.5. Раздел ПООБ «Оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата». ПООБ должен содержать точную оценку числа пациентов, которые подверглись воздействию лекарственного препарата, включая все данные об объеме продаж и количестве назначений. Данная оценка должна сопровождаться качественным и количественным анализом применения в реальной медицинской практике с указанием того, каким образом это может отличаться от одобренного применения, основываясь на всех данных доступных держателю регистрационного удостоверения и результатах наблюдательных исследований по оценке использования лекарственного препарата. 216 В данном разделе должна быть представлена оценка объема и характеристики популяции, подвергшейся воздействию лекарственного препарата (включая краткое описание используемого для оценки метода и указания недостатков используемого метода). Согласующиеся методы по оценке воздействия на субъекта или пациента должны использоваться во всех разделах ПООБ для одного лекарственного препарата. Если уместной является замена используемого метода оценки, оба метода и расчеты по ним должны быть представлены в ПООБ с объяснением замены. 8.5.5.1. Подраздел ПООБ «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях». Данный подраздел ПООБ должен содержать следующую информацию о пациентах, включенных в клинические исследования (рекомендуется использовать табличный формат): а) кумулятивное число субъектов исследования, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо и (или) активного препарата сравнения с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата.
Для лекарственных препаратов, длительное время находящихся в обращении, указанная детальная информация может быть недоступна; б) более детальная кумулятивная информация о субъектах исследования, подвергшихся воздействию (при наличии) (например, сгруппированная по возрасту, полу, расовой принадлежности по всей программе разработки); в) важные различия между исследованиями в отношении назначаемых доз, путей введения, подгрупп пациентов; 217 г) в случае если клинические исследования проводились на особых группах пациентов (например, беременные женщины, пациенты с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы, пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом), должны быть представлены данные о воздействии; д) при наличии существенных различий по времени воздействия между субъектами, рандомизированными на получение исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения, или несоответствий по продолжительности воздействия между клиническими исследованиями необходимо провести оценку воздействия в выражении субъект-время (пациенто-дни, -месяцы или -годы); е) данные о воздействии исследуемого препарата на здоровых добровольцев могут иметь меньшую значимость для оценки профиля безопасности лекарственного средства в целом в зависимости от типа наблюдаемых нежелательных реакций, в особенности если пациенты подвергаются воздействию единичной дозы. Подобные данные должны быть представлены отдельно с пояснениями (при необходимости); ж) в случае если в обобщенной информации о нежелательных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований, указаны серьезные нежелательные реакции, должно быть по возможности сделано соответствующее указание по оценке воздействия на пациента; з) для определенных особо важных клинических исследований демографическая характеристика пациентов должна быть представлена отдельно. 8.5.5.2. Подраздел ПООБ «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, по данным его применения на рынке». 218 По возможности должны быть представлена отдельная оценка кумулятивного воздействия (начиная с международной даты регистрации) и воздействия за определенный интервал (с даты окончания сбора данных по предшествующему ПООБ). В разделе должно быть приведены оценка количества пациентов, подвергшихся воздействию, и метод, с помощью которого выполнялись определение и оценка. Должно быть представлено обоснование, если невозможно провести расчет числа пациентов, подвергшихся воздействию. Если невозможно выполнить оценку числа пациентов, должны быть представлены альтернативные варианты оценки с указанием метода их выполнения. Альтернативными показателями оценки воздействия являются показатель пациенто-дней и число назначений (выписываний). Только в тех случаях, когда данные показатели недоступны, может быть использована оценка объема продаж, выраженная в весовых единицах или дозах. Может быть применена концепция установленной суточной дозы (Defined Daily Dose, DDD) для получения данных о воздействии на пациентов. Данные о воздействии должны быть приведены по следующим категориям использования лекарственного препарата: 8.5.5.2.1. Пострегистрационное применение (за исключением клинических исследований). Должна быть представлена общая оценка. Данные должны быть представлены с разбивкой по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, если это применимо. В зависимости от лекарственного препарата иные переменные могут быть приведены, как значимые (например, число выполненных вакцинаций, способ введения и продолжительность лечения).
В случае если была выявлена серия сообщений о нежелательных реакциях, предполагающая наличие сигнала, должны быть по 219 возможности представлены данные по воздействию лекарственного препарата на соответствующую подгруппу пациентов. 8.5.5.2.2. Пострегистрационное применение у особых популяционных групп. В случае если на пострегистрационном этапе лекарственный препарат используется у особых популяционных групп, должны быть представлены доступная информация о кумулятивном числе пациентов, подвергшихся воздействию, и используемый метод расчета. Источники этих данных могут включать неинтервенционные исследования, разработанные непосредственно для получения данных по особым популяционным подгруппам, включая регистры. Популяции, включаемые в оценку по данному разделу, включают в том числе следующее: а) педиатрическая популяция; б) популяция пожилого возраста; в) женщины в период беременности и кормления; г) пациенты с нарушениями функции печени и (или) почек; д) пациенты с иной важной сопутствующей патологией; е) пациенты, степень тяжести заболевания которых отлична от исследуемой в ходе клинических исследований; ж) субпопуляции с носительством генетического полиморфизма; з) пациенты с иной расовой или этнической принадлежностью. 8.5.5.2.3. Особенности применения лекарственного препарата. В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна информация об определенных особенностях применения лекарственного препарата, должно быть приведено описание данных особенностей и сделана соответствующая оценка и интерпретация данных по безопасности. К числу таких особенностей относится в частности применение лекарственного препарата в медицинской 220 практике по показаниям, не включенным в число одобренных. Если имеются соответствующие данные, держатель регистрационного удостоверения может сделать комментарий о том, насколько данное применение поддерживается клиническими протоколами, доказательной базой клинических исследований либо обусловлено отсутствием в целом зарегистрированных альтернатив. Должна быть представлена количественная оценка объема данного применения при наличии подобных данных. 8.5.6. Раздел ПООБ «Обобщенные табличные данные». Целью данного раздела ПООБ является представление данных о нежелательных реакциях и явлениях, выявленных в ходе клинических исследований, в форме обобщенных табличных данных. Держатель регистрационного удостоверения может привести определенные аспекты данных в графическом виде с целью облегчения восприятия и понимания. Отнесение сигнала к числу серьезных нежелательных реакций в обобщенных табличных данных должно соответствовать классификации этого сигнала по результатам оценки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях с использованием критериев серьезности, установленных законодательством государств-членов и международными договорами и актами, составляющими право Союза. Оценка серьезности не должна изменяться при подготовке данных для включения в ПООБ. 8.5.6.1. Подраздел ПООБ «Справочная информация». В данном подразделе указывается версия терминологического классификатора, используемого для анализа нежелательных явлений и реакций. 8.5.6.2. Подраздел ПООБ «Обобщенная информация по серьезным нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований».
221 В данном подразделе ПООБ должно быть приведено обоснование по приложению, которое включает кумулятивные обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были выявлены в ходе клинических исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения, начиная с международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата до даты окончания сбора данных по текущему ПООБ. Держатель регистрационного удостоверения должен дать объяснения по всем исключаемым данным (например, данные результатов клинического исследования могут быть недоступны на протяжении нескольких лет). Данные в табличной форме должны быть сгруппированы в соответствии с классификационным отнесением нежелательных реакций по органо-системным классам для исследуемого лекарственного препарата, а также для препаратов сравнения (активных и плацебо). Когда это является целесообразным, данные должны быть представлены в группированном виде по клиническим исследованиям, показаниям, путям введения и иным переменным. Должны быть рассмотрены следующие аспекты: представление оценки причинно-следственной связи по редким нежелательным реакциям. Следует представлять данные обо всех серьезных нежелательных явлениях для исследуемого лекарственного препарата и для препаратов сравнения (активных и плацебо) с тем, чтобы была возможность сделать групповое сравнение, в том числе в отношении частоты. Полезным является представление данных, отражающее взаимосвязь назначаемой дозы и частоты; обобщенные табличные данные должны включать как ослепленные, так и разослепленные данные о серьезных нежелательных явлениях в клинических исследованиях. Разослепленные данные могут быть 222 представлены по результатам завершенных клинических исследований и отдельным индивидуальным случаям, которые были разослеплены по определенным причинам (например, по аспектам безопасности или для выполнения требований незамедлительного репортирования). Спонсоры клинического исследования и держатели регистрационных удостоверений не выполняют разослепление непосредственно в связи с подготовкой ПООБ; определенные нежелательные реакции могут быть исключены из обобщающей информации, но все подобные исключения должны обосновываться в ПООБ. Например, нежелательные реакции, которые были определены в протоколе как исключающиеся из процедуры незамедлительного репортирования и только включаемые в общую базу данных по причине того, что они являются присущими целевой популяции или совпадают с конечными точками. 8.5.6.3. Подраздел ПООБ «Обобщенная информация по данным пострегистрационного применения лекарственного препарата». В данном разделе ПООБ представляется обоснование по приложению, включающему в табличной форме обобщающие данные о нежелательных реакциях кумулятивно за весь период и за отчетный период, от даты международной регистрации лекарственного препарата до даты окончания сбора данных, включаются сведения о нежелательных реакциях, полученных в ходе неинтервенционных исследований и спонтанного репортирования, включая данные от медицинских и фармацевтических работников, потребителей, пациентов, уполномоченных органов государств-членов и данных, опубликованных в медицинской литературе. Серьезные и несерьезные нежелательные реакции должны быть представлены в отдельных таблицах. В таблице данные должны быть распределены согласно классификации по органо- 223 функциональным классам. По особо важным аспектам профиля безопасности могут быть представлены отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам. 8.5.7.
Раздел ПООБ «Резюме значимых данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период». В приложении к данному разделу держатель регистрационного удостоверения должен представить перечисление организованных им интервенционных клинических исследований, которые были завершены или продолжают выполняться в отчетный период, с целью возможности идентификации, характеристики и количественной оценки уровня рисков, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска. По возможности данные следует разбить на категории по половому и возрастному признаку (в особенности взрослую и детскую популяции), показаниям, режимам дозирования и регионам. Сигналы, выявленные в ходе клинических исследований, должны быть представлены в табличной форме в разделе ПООБ «Обзор по сигналам: новые, находящиеся в работе или завершенные». Проводится оценка сигналов на предмет отнесения их к потенциальным или идентифицированным рискам. Риск должен быть оценен и характеризован в подразделах ПООБ «Оценка рисков и новой информации» и «Характеристика рисков». В данном разделе ПООБ должна быть представлена обобщающая информация о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных из следующих источников за отчетный период: 224 8.5.7.1. Подраздел ПООБ «Завершенные клинические исследования». Данный подраздел ПООБ должен представлять краткую информацию о клинически важных данных по эффективности и безопасности, полученных в результате завершенных за отчетный период клинических исследований. Данная информация должна быть представлена в сжатом виде или в форме синопсиса. Он может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства по новым сигналам по безопасности. 8.5.7.2. Подраздел ПООБ «Продолжающиеся клинические исследования». В случае если держателю регистрационного удостоверения становится известна какая-либо клинически важная информация, которая была получена в ходе продолжающихся клинических исследований (например, выявленная в ходе промежуточного анализа безопасности или в результате разослепления выявленных серьезных нежелательных явлений), в данном разделе должна быть кратко изложена новая информация по безопасности. Этот подраздел также может включать информацию, которая подтверждает или опровергает ранее идентифицированные сигналы по безопасности, а также доказательства новых сигналов по безопасности. 8.5.7.3. Подраздел ПООБ «Длительный последующий мониторинг состояния пациентов». Если имеются данные о длительном последующем наблюдении пациентов, включенных в клинические исследования, в подразделе приводится информация о полученных в результате длительного 225 последующего наблюдения значимых с точки зрения профиля безопасности данных. 8.5.7.4. Подраздел ПООБ «Иное терапевтическое применение лекарственного препарата». Данный подраздел должен включать клинически важную информацию по безопасности, полученную в результате других программ, проведенных держателем регистрационного удостоверения, по специальным протоколам (например, программы расширенного доступа, программы использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, индивидуального доступа и др.). 8.5.7.5. Подраздел ПООБ «Новые данные по безопасности при использовании лекарственного препарата фиксированных комбинациях доз».
В случае если иное не определено уполномоченными органами государств-членов, в отношении комбинированной терапии должны быть представлены следующие данные: а) в случае если лекарственный препарат одобрен для назначения в качестве компонента фиксированной лекарственной терапии или многокомпонентного режима лекарственной терапии, в подразделе должны быть обобщены важные данные по безопасности применения комбинированной терапии; б) в случае если лекарственный препарат является комбинированным лекарственным препаратом, данный подраздел должен обобщать важную информацию по безопасности по каждому из индивидуальных компонентов. 8.5.8. Раздел ПООБ «Данные неинтервенционных исследований». В данном разделе обобщается информация по безопасности или данные, которые получены по результатам неинтервенционных 226 клинических исследований (например, обсервационных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга), организованных держателем регистрационного удостоверения, стали доступны в отчетный период и влияют на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Раздел должен включать данные, имеющие отношение к аспектам профиля безопасности и полученные по результатам исследований по оценке использования лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен включать в приложение к ПООБ перечень всех неинтервенционных исследований, организованных держателем регистрационного удостоверения и выполненных с целью выявления, характеристики и количественной оценки вызывающих опасения аспектов профиля безопасности, подтверждения профиля безопасности лекарственного препарата или оценки эффективности мер по минимизации риска, которые были выполнены или выполняются в отчетноый период (например, пострегистрационные исследования безопасности). Отчеты о стадии выполнения или итоговые отчеты, которые были подготовлены на протяжении отчетного периода, должны включаться в приложение к ПООБ. 8.5.9. Раздел ПООБ «Данные других клинических исследований и данные, полученные из других источников». В разделе должна быть обобщена информация, которая относится к оценке соотношения «польза – риск» лекарственного препарата и получена по результатам иных клинических исследований либо получена из иных источников, к которым у держателя регистрационного удостоверения был доступ за отчетный период (например, результаты 227 мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и др.). 8.5.10. Раздел ПООБ «Данные доклинических исследований». В разделе представляется обобщенная информация о значимых в отношении профиля безопасности данных, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro (например, исследования канцерогенности, репродуктивной токсичности или иммунотоксичности), выполняемых или завершенных в отчетный период. Оценка влияния полученных данных на профиль безопасности должна быть представлена в разделе ПООБ «Сигналы и оценка риска» и разделе ПООБ «Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям». 8.5.11. Раздел ПООБ «Использованные источники литературы». В разделе представляется обобщенная информация о полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы в прошедшей экспертную оценку научной литературе либо были получены из неопубликованных монографий, которые относятся к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период.
Литературный поиск для подготовки ПООБ должен быть шире, чем литературный поиск индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, поскольку должен включать также исследования, в ходе которых были оценены исходы с точки зрения безопасности в группах субъектов исследования. Особые аспекты профиля безопасности, которые должны приниматься во внимание при поиске информации, но которые могут быть не выявлены при выполнении поиска с целью получения данных по индивидуальным случаям нежелательных реакций, включают: 228 исходы беременности (включая прерывание беременности), которые не сопровождались нежелательными последствиями; применение лекарственного препарата в педиатрической популяции; применение лекарственного препарата по программам использования в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и персонализированным программам назначения; отсутствие эффективности лекарственного препарата; асимптоматическая передозировка, несоответствующее ОХЛП и неправильное применение лекарственного препарата; медицинские ошибки, не сопровождавшиеся развитием нежелательных явлений; важные результаты доклинических исследований. В случае если это применимо, в данном разделе также должна быть проанализирована информация о других активных веществах фармакологической группы, к которой относится лекарственный препарат. 8.5.12. Раздел ПООБ «Другие периодические обновляемые отчеты по безопасности». Данный раздел ПООБ создается только в тех случаях, когда по договоренности с уполномоченными органами государств-членов держателем регистрационного удостоверения подготавливается более 1 ПООБ на лекарственный препарат (в случае лекарственного препарата с фиксированной комбинацией доз, лекарственного препарата с множественными показаниями для применения и (или) различными формами выпуска). Как правило, держатель регистрационного удостоверения должен подготовить 1 ПООБ на 1 действующее вещество. В частных случаях по решению уполномоченных органов государств-членов держателем подготавливается серия ПООБ для одного 229 лекарственного препарата. При этом в данном разделе каждого последующего ПООБ такой серии должны быть обобщены значимые данные по безопасности из других ПООБ, если только такое обобщение не представлено в иных разделах данного ПООБ. При наличии доступа на основании контрактных договоренностей к данным ПООБ других держателей регистрационных удостоверений, спонсоров клинических исследований или иных партнеров на аналогичные лекарственные препараты держатель регистрационного удостоверения должен представить в обобщенном виде значимые данные по безопасности, полученные из представляемых ими ПООБ за отчетный период. 8.5.13. Раздел ПООБ «Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях». Если при выполнении клинических исследований для лекарственных препаратов, которые используются для лечения и профилактики серьезных и жизнеугрожающих заболеваний, получены данные, которые могут свидетельствовать об их недостаточной терапевтической эффективности либо недостаточной терапевтической эффективности в отношении проводимого лечения, то такие данные указывают на наличие значительного риска для целевой популяции и должны быть проанализированы и обобщены в данном разделе ПООБ.
В случае если это применимо к оценке соотношения «польза – риск», данные, которые получены при проведении клинических исследований и подтверждают недостаточную терапевтическую лекарственных препаратов, не предназначенных для лечения жизнеугрожающей патологии, должны также быть проанализированы в данном разделе ПООБ. 230 8.5.14. Раздел ПООБ «Важная информация, полученная после завершения подготовки ПООБ». В данном разделе ПООБ обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, которые были получены после окончания сбора данных, но до подготовки окончательной редакции ПООБ. Сюда относятся значимые клинические данные новых публикаций, значимые данные последующего наблюдения за пациентами, клинически важные токсикологические данные, а также все действия держателя регистрационного удостоверения, независимых комитетов по оценке данных, уполномоченных органов государств-членов, предпринятые в отношении проблем, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата. Новые индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях не должны включаться в раздел, за исключением случаев, когда они могут представлять принципиально важный случай, подтверждающий факт наличия нежелательной реакции (например, первый зарегистрированный случай развития важного нежелательного явления у человека) или важный сигнал по безопасности. Данные раздела должны быть учтены при составлении подраздела «Оценка рисков и новой информации» раздела ПООБ «Сигналы и оценка риска». 8.5.15. Раздел ПООБ «Обзор сигналов (новые, рассматриваемые и завершенные)». Целью данного раздела является представление максимально полного обзора выявленных сигналов (оценка которых еще не начиналась), сигналов, которые получены в период проведения оценки нежелательных реакций, а также сигналов за отчетный период, оценка которых уже завершена. 231 Держателем регистрационного удостоверения должны быть представлены краткое описание метода, который используется для выявления сигналов, и источников данных для выявления сигналов. К новым выявленным сигналам относятся сигналы, которые были выявлены за отчетный период. К рассматриваемым сигналам относятся сигналы, которые проходили процедуру оценки на момент окончания сбора данных. К завершенным относятся сигналы, оценка которых была завершена за отчетный период. Сигналы, которые за отчетный период являются одновременно новыми и завершенными (в отношении процедуры проведения их оценки), должны быть отнесены в раздел завершенных сигналов. Раздел ПООБ должен включать данные по рассматриваемым и завершенным за отчетный период сигналам, представленные в табличной форме. Таблица является приложением к ПООБ. По усмотрению держателя регистрационного удостоверения данная информация может также включать кумулятивные данные по сигналам (включая ранее завершенные сигналы), при этом должна быть указана дата, с которой отсчитывается срок выполненого обобщения по сигналам. Детальная оценка сигналов включается в подразделы ПООБ «Оценка сигнала» и «Оценка рисков и новой информации». 8.5.16. Раздел ПООБ «Сигналы и оценка риска». 8.5.16.1. Подраздел ПООБ «Обобщающая информация по проблемам безопасности». 8.5.16.1.1. Целью подраздела ПООБ является представление базисной обобщающей информации по важным аспектам профиля безопасности, которые являются проблемами безопасности лекарственного препарата, с указанием по каждому аспекту по безопасности сведений о том, какая новая информация и новая оценка по 232 данным аспектам может быть сделана.
При определении важности каждого из аспектов риска следует рассмотреть следующие факторы: а) серьезность риска связанного с лекарственным препаратом с медицинской точки зрения, включая влияние на индивидуальное состояние пациентов; б) частота, предсказуемость, предотвратимость и обратимость риска; в) потенциальное влияние на общественное здоровье (частота риска в популяции, размер популяции, подвергшийся воздействию); г) оценка общественной приемлемости риска в случаях возможного влияния лекарственного препарата на общественное здоровье (например, отказ от программы вакцинации). 8.5.16.1.2. Обобщающая информация должна представлять имеющиеся сведения по лекарственному препарату от начала отчетного периода ПООБ и отражать: важные идентифицированные риски; важные потенциальные риски; важную отсутствующую информацию. 8.5.16.1.3. В отношении лекарственных препаратов, имеющих спецификацию по безопасности, информация, включаемая в данный подраздел, должна совпадать с обобщающей информацией, представленной в текущей версии спецификации по безопасности на дату начала отчетного периода ПООБ. В отношении лекарственных препаратов, не имеющих спецификацию по безопасности, данный подраздел должен представлять информацию о важных идентифицированных, потенциальных рисках и важной отсутствующей информации, связанной с применением лекарственного препарата на основании 233 данных предрегистрационного и пострегистрационного периода. Примеры могут включать в себя следующую информацию: важные нежелательные реакции; сведения о взаимодействии с другими лекарственными препаратами; выявленные медицинские ошибки или промахи, в случаях, не сопровождющихся развитием нежелательных реакций; взаимодействие с продуктами питания или иными веществами; результаты воздействия при выполнении профессиональной деятельности; классовые фармакологические эффекты. Обобщение по важной отсутствующей информации должно оценить критичность пробелов в имеющихся знаниях по определенным аспектам профиля безопасности для целевых популяций. 8.5.16.2. Подраздел ПООБ «Оценка сигнала». 8.5.16.2.1. Информация, представляемая в подразделе, должна обобщать результаты оценки сигналов по безопасности, которая была завершена в отчетный период. Могут быть две основные категории: а) сигналы, которые по результатам оценки могут быть отнесены к категории потенциальных или идентифицируемых рисков, включая отсутствие терапевтической эффективности (раздел ПООБ «Недостаточная терапевтическая эффективность лекарственного препарата, установленная в контролируемых клинических исследованиях»); б) сигналы, которые по результатам оценки были отклонены как ложные сигналы на основании научной оценки имеющейся на дату проведения процедуры информации. По данной категории сигналов должно быть представлено описание каждого сигнала с целью 234 обоснования его отклонения от категории сигнала. Данное описание может быть включено в основной текст ПООБ или в приложение к отчету. 8.5.16.2.2.
Для сигналов, по которым была завершена процедура оценки за отчетный период, рекомендуется соблюдение соответствия между объемом и детализацией данных по оценке сигнала и значимостью данного аспекта профиля безопасности для общественного здоровья, а также степенью достаточности доказательной базы, которая включет в себя следующие аспекты: а) источник или побудительный момент формирования сигнала; б) обоснование, имеющее отношение к оценке; в) методы оценки, включая источники данных, критерии поиска или аналитические подходы; г) результаты (обобщенная информация) критического анализа данных, рассматриваемых при оценке сигнала; д) обсуждение; е) заключение, включая предлагаемые действия. 8.5.16.3. Подраздел ПООБ «Оценка рисков и новой информации». Держатель регистрационного удостоверения должен представить критическую оценку новой информации за отчетный период в отношении новых или ранее выявленных рисков (важную или иную). Данный подраздел ПООБ должен содержать описание и оценку всех рисков, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски. В раздел не включается обобщающая или повторяющаяся информация, включенная в другие разделы ПООБ, но представляется интерпретация и оценка новой информации применительно к характеристике профиля риска. 235 Новая информация должна быть представлена по следующим разделам: новые потенциальные риски; новые идентифицированные риски; новая информация по ранее выявленным рискам (потенциальным и идентифицированным); обновление по важной отсутствующей информации. Представляется краткое описание важных рисков. Для рисков, относимых к иным рискам и не относимых к «важным» рискам, по которым была получена новая информация за отчетный период, уровень детализации должен соответствовать имеющейся доказательной базе по этим рискам и значимости их влияния на общественное здоровье. Вся новая информация по влиянию лекарственного препарата на популяцию либо данные по ранее отсутствующей информации должны быть критически оценены. Указываются, какие из аспектов профилей безопасности, вызывающих опасения, и неясных аспектов профиля безопасности остались невыясненными. 8.5.16.4. Подраздел ПООБ «Характеристика рисков». В подразделе дается характеристика важных идентифицированных рисков и важных потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация. 8.5.16.4.1. С учетом источника данных информация по рискам должна включать в себя следующее (если применимо): а) частота; б) число выявленных случаев (числитель) и точность оценки; в) объем назначений (знаменатель), выраженное как число пациентов, пациенто – месяцев (лет) и др. и точность оценки; 236 г) оценка относительного риска и ее точность; д) оценка абсолютного риска и ее точность; е) влияние на пациента (симптомы, качество жизни); ж) влияние на общественное здоровье; з) факторы риска (например, индивидуальные факторы риска (возраст, беременность, период лактации, нарушение функции печени или почек, значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и (или) этническая принадлежность, доза); и) продолжительность лечения, период риска; к) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам); л) обратимость; м) потенциальный механизм; н) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов (при наличии). 8.5.16.4.2.
При подготовке ПООБ для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, формами выпуска или способами введения в случае наличия существенных различий по идентифицированным и потенциальным рискам может быть обоснованным представление данных по рискам отдельно по показаниям, формам выпуска или способам введения. Могут быть представлены следующие разделы: а) риски, характерные для действующего вещества; б) риски, характерные для определенных форм выпуска или способов введения (включая воздействие при выполнении профессиональной деятельности); в) риски, характерные для определенных популяций; 237 г) риски, связанные с применением без назначения врача (для действующих веществ, которые представлены в формах, отпускаемых по рецепту и без рецепта); д) проблемы по безопасности, связанные с отсутствующей информацией. 8.5.16.5. Подраздел ПООБ «Эффективность мер минимизации риска (если они применялись)». Меры минимизации риска включают в себя действия, направленные на предотвращение нежелательных реакций, связанных с воздействием лекарственного препарата, либо снижение степени их тяжести при возникновении. Целью деятельности по минимизации риска является снижение вероятности развития или степени тяжести нежелательных лекарственных реакций. Меры минимизации риска включают в себя рутинные меры минимизации риска (например, изменения в ОХЛП) или дополнительные меры минимизации риска (например, прямое информирование специалистов системы здравоохранении или образовательные материалы). В подразделе должны быть представлены результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и (или) ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету. 8.5.17. Раздел ПООБ «Оценка пользы». 8.5.17.1. Подраздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе 238 клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ. В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация должна иметь отношение к одобренным показаниям к применению. Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и (или) способами введения польза должна быть охарактеризована в отдельности по каждому фактору. Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период были выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел должен включать в себя достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе «Характеристика пользы» ПООБ.
Содержание и степень детализации информации, представленной в разделе, может варьироваться по различным лекарственным препаратам (при необходимости) следующие аспекты: эпидемиология и происхождение заболевания; характеристика пользы (например, диагностическая, профилактическая, симптоматическая, болезнь-модифицирующая); важные конечные точки, подтверждающие пользу (например, влияние на смертность, симптоматику, исходы); доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препаратом сравнения (например, сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования); 239 тенденции и (или) доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (например, возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, если это имеет отношении к оценке соотношения «польза – риск». 8.5.17.2. Подраздел ПООБ «Новая выявленная информация по эффективности, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике». Для некоторых лекарственных препаратов за отчетный период может быть получена новая информация по эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике, которая должна быть представлена в подразделе. Отдельная информация по доказательной базе в отношении неодобренных показаний по применению не включается в раздел, за исключением случаев, если это имеет отношение к оценке соотношения «польза – риск». Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды могут повлиять на соотношение «польза – риск» с течением времени. Содержание и степень детализации информации, представляемой в данном разделе, может варьироваться в зависимости от лекарственного препарата. В случае отсутствия новой информации за отчетный период может приводится ссылка на раздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ. 240 8.5.17.3. Подраздел ПООБ «Характеристика пользы». В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям. В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел должен содержать ссылку на подраздел «Важная базисная информация по эффективности лекарственного препарата, полученная в ходе клинических исследований и применения в медицинской практике» ПООБ. В случае если за отчетный период была получена новая информация по терапевтической пользе и не было значимых изменений профиля безопасности, в разделе кратко приводятся объединенные данные по базисной и новой информации.
В случае наличия существенных изменений профиля безопасности либо получения новых данных, предполагающих значительно меньший уровень терапевтической пользы по сравнению с изначально продемонстрированным, в разделе должна быть приведена краткая критическая оценка доказательной базы по безопасности и эффективности в ходе клинических исследований и медицинской практики с указанием следующей информации: краткое описание доказательного уровня данных по терапевтической пользе (проводится оценка сравнительного аспекта эффективности, степени выраженности эффекта, правильности статистической обработки, слабых и сильных аспектов методологии, соответствия данных в разных исследованиях; новая информация, поставившая под сомнение суррогатные конечные точки (при наличии); 241 клиническая значимость выраженности терапевтического эффекта; обобщаемость терапевтического эффекта между целевыми подгруппами (например, информация о недостаточности терапевтического эффекта по какой-либо популяционной подгруппе); адекватность характеристики «доза – терапевтический ответ»; продолжительность эффекта; сравнительная эффективность; определение степени, в которой данные по эффективности, полученные в клинических исследованиях, могут быть обобщены с популяцией, в которой применяется лекарственный препарат в медицинской практике. 8.5.18. Раздел ПООБ «Интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям». В разделе держателем регистрационного удостоверения должна быть представлена обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата при его применении в клинической практике. Представляется критический анализ и объединенная информация по предыдущим разделам в части пользы и риска без дублирования с информацией в подразделах «Оценка рисков и новой информации» и «Характеристика пользы» ПООБ. 8.5.18.1. Подраздел ПООБ «Интегрированный анализ в контексте соотношения «польза – риск» (включая медицинскую потребность и важные альтернативы)». В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным показаниям, включая отсутствие лечения). 242 8.5.18.2. Подраздел ПООБ «Оценка процедуры анализа соотношения «польза – риск». Соотношение «польза – риск» имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение «польза – риск» должно быть оценено отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения «польза – риск» между подгруппами в рамках 1 показания оценка соотношения «польза – риск» должна быть представлена отдельно и для популяционных подгрупп (если применимо). 8.5.18.2.1.
Основные вопросы в отношении пользы и рисков: ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, должна быть объединена с целью оценки их соотношения; оценивается контекст применения лекарственного препарата (излечение, профилактика, диагностика), степень тяжести и серьезность заболевания, целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания); в отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы; в отношении риска оценивается клиническая значимость (например, характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по 243 одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением; при формулировке оценки соотношения «польза – риск» рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки. 8.5.18.2.2. Представляются описание и аргументация используемой методологии для оценки соотношения «польза – риск»: а) предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения «польза – риск»; б) комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления; в) если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки; г) экономическая оценка (например, «стоимость – эффективность») не должна рассматриваться при оценке соотношения «польза – риск». 8.5.19. Раздел ПООБ «Заключение ПООБ и предлагаемые последующие действия в контексте сделанной оценки». Заключительный раздел ПООБ должен содержать заключение о влиянии новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения «польза – риск» по каждому одобренному показанию, а также по подгруппам пациентов (если применимо). Основываясь на оценке кумулятивных данных по безопасности и анализу соотношения «польза – риск», держатель регистрационного удостоверения должен оценить необходимость изменения информации о 244 лекарственном препарате и предложить контекст соответствующих изменений. Заключение должно включать в себя предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценке соотношения «польза – риск» с целью их последующего обсуждения с уполномоченными органами государств-членов. Данные предложения могут включать в себя меры минимизации риска. В отношении лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска, предложения должны быть включены в план по фармаконадзору и план минимизации риска. 8.5.20. Раздел ПООБ «Приложения к ПООБ». Раздел должен включать в себя следующие приложения: а) справочная информация; б) кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований; в) кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения; г) табличные данные по сигналам; д) оценка сигналов (если применимо); е) перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности. 8.6.
Система качества ПООБ на уровне держателя регистрационных удостоверений Держатель регистрационного удостоверения должен иметь сформированные структуры и процессы для подготовки, контроля 245 качества, обзора и представления ПООБ, включая контроль исполнения в процессе и после их оценки. Данные структуры и процессы должны быть описаны в процедурах, принятых в виде письменного документа, системы качества держателя регистрационного удостоверения. Процессы фармаконадзора включают в себя ряд направлений, которые могут оказать непосредственное влияние на качество ПООБ (например, обработка сообщений о нежелательных реакциях, полученных в рамках спонтанного репортирования или клинических исследований, обзор литературы, выявление, валидация и оценка сигнала, дополнительные меры по фармаконадзору и пострегистрационной исследовательской деятельности, процедуры обработки и объединения данных при оценке пользы и риска и др.). Система качества должна описывать взаимосвязь между процессами, каналы информирования и обязанности по процедурам сбора всей имеющей отношение информации для включения в ПООБ. Должны быть разработаны и внедрены документированные процедуры по контролю качества процессов с целью обеспечения полноты и точности данных, представляемых в ПООБ. Важность интегрированной оценки соотношения «польза – риск» определяет необходимость обеспечения вклада различных департаментов или отделов при подготовке ПООБ. ПООБ должен содержать оценку специальных запросов по аспектам профиля безопасности со стороны уполномоченных органов государств-членов. У держателя регистрационного удостоверения должен быть разработан и внедрен механизм, обеспечивающий надлежащую обработку и ответы на запросы уполномоченных органов государств-членов. Представление обобщающих табличных данных должно подвергаться процедуре верификации данных в отношении баз данных 246 держателя регистрационного удостоверения с целью обеспечения точности и полноты представляемых данных в отношении нежелательных реакций и явлений. Процессы размещения запросов в базе данных, используемые параметры для извлечения данных и контроль качества должны быть надлежащим образом документированы. Надлежащая система качества держателя регистрационного удостоверения должна исключить риск невыполнения держателем регистрационного удостоверения требований законодательства, таких как: непредставление отчета: полное непредставление ПООБ, нарушение графика или сроков подачи ПООБ (без предварительного согласования с уполномоченными органами государств-членов); необоснованное непредставление запрошенной информации; низкое качество отчетов (плохое документирование, недостаточная информация или представление оценки по новой информации по безопасности, сигналы по безопасности, оценка риска, оценка пользы и интегрированный анализ соотношения «польза – риск», отсутствие указания о неправильном применении, отсутствие стандартной терминологии, необоснованное исключение случаев, непредставление информации по факторам риска); представление ПООБ без отражения ранее полученных запросов от уполномоченных органов государств-членов. Все значимые отклонения от процедуры подготовки и представления ПООБ должны быть документированы и приняты соответствующие корректировочные и предупредительные мероприятия. Данная документация должна быть доступна в любое время. 247 В случае делегирования обязанностей по подготовке ПООБ третьим сторонам держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие у третьей стороны надлежащей системы качества, соответствующей требованиям права Союза и законодательства государств-членов.
8.7. Обучение персонала процедурам по ПООБ Ответственностью лица, уполномоченного по фармаконадзору, является обеспечение надлежащей квалификации, опыта и обучения персонала по фармаконадзору, оценке медицинской информации и контроля качества, задействованных в процедурах подготовки, обзора, контроля качества, оценки и представления ПООБ. Следует осуществлять необходимое обучение по различным процессам, аспектам знаний и навыкам, связанным с фармаконадзором. Направления обучения должны включать в себя аспекты права Союза и законодательства государств-членов, руководств, научную оценку данных, письменные процедуры по аспектам подготовки ПООБ. Документирование процесса обучения должно подтверждать его прохождение до начала выполнения соответствующих функций по ПООБ. 8.8. Порядок представления ПООБ 8.8.1. Стандартный порядок представления ПООБ. Периодичность и сроки представления ПООБ лекарственных препаратов определяются согласно перечню, утверждаемому уполномоченными органами государств-членов. 248 Для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПООБ составляет: каждые 6 месяцев от международной даты регистрации в течение первых 2 лет; ежегодно в течение последующих 2 лет; далее – каждые 3 года. Срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных. 8.8.2. Внеочередная подача ПООБ. ПООБ подлежит подаче незамедлительно. Подготовка ПООБ должна осуществляться не более, чем 60 календарных дней с даты получения письменного запроса уполномоченного органа государства-члена. 8.8.3. Форма подачи ПООБ. ПООБ подлежит подаче в электронном виде с возможностью текстового поиска на русском языке или английском языке с обязательным переводом на русский язык следующих разделов: краткое изложение основного содержания, интегрированный анализ соотношения «польза – риск» по одобренным показаниям и заключение. По запросу уполномоченного органа государства-члена держатель регистрационного удостоверения обязан в течении 30 календарных дней со дня получения такого запроса представить перевод на русский язык других разделов ПООБ. 8.9. Процесс оценки ПООБ на территориях государств-членов Уполномоченными органами государств-членов должно обеспечиваться выполнение оценки ПООБ с целью определения 249 соответствия требованиям права Союза и законодательства государств-членов, а также возможных изменений профиля безопасности лекарственного препарата и влияния этих изменений на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. 9. Управление сигналом 9.1. Структуры и процессы 9.1.1. Источники получения сигналов и их обработка. 9.1.1.1. Источники получения сигналов включают в себя все данные, получаемые при применении лекарственных препаратов, включая доклинически и клинические данные, данные методов фармаконадзора и системы контроля качества. Данные могут включать в себя сведения, получаемые системой спонтанного репортирования, системами активного мониторинга, в результате проведения неинтервенционных исследований, клинических исследований и из других источников информации. 9.1.1.2.
Сигналы из спонтанных сообщений можно обнаружить в индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях, включенных в базы данных о нежелательных реакциях, статьях из научной литературы, ПООБ или другой информации, представленной держателями регистрационных удостоверений в рамках процедур, определенных правом Союза и законодательством государств-членов (например, изменения и дополнения, продление, обязательства по пострегистрационным исследованиям) или постоянно выполняемого мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов. 9.1.1.3. Сигналы могут быть выявлены при проведении различных видов исследований, включая доклинические, интервенционные и 250 неинтервенционные исследования, систематические обзоры, мета-анализы. Различные виды активного мониторинга могут помогать в выявлении сигналов, а также стимулировать процесс репортирования специалистами определенных типов нежелательных реакций. 9.1.1.4. Другие источники информации включают в себя информационно-телекоммуникационную сеть «Интернет», цифровые средства (общедоступные веб-сайты, социальные сети, блоги) или другие системы, через которые пациенты и потребители могут сообщить об опыте развития нежелательных реакций на лекарственные препараты. 9.1.2. Методология обработки сигналов. 9.1.2.1. Обнаружение сигналов должно придерживаться структурированной и признанной методологии, которая может варьироваться в зависимости от вида лекарственного препарата, в отношении которого выполняется процедура. 9.1.2.2. С целью оценки доказательной основы, подтверждающей поступивший сигнал, необходимо применять структурированную и признанную методологию, которая должна учитывать клиническую значимость, степень достоверности взаимосвязи, согласованность данных, взаимосвязь степени воздействия и реакции, причинно-следственную связь, биологическую правдоподобность, экспериментальные результаты, возможные сходные по характеру явления данные. 9.1.2.3. При приоритизации сигналов учитывают новизну выявленной взаимосвязи или лекарственного препарата, факторы, имеющие отношение к значимости взаимосвязи, серьезности соответствующей реакции и факторы, имеющие отношение к документированию сообщения. 251 9.1.3. Процесс обработки сигналов. 9.1.3.1. Введение. 9.1.3.1.1. Процесс обработки сигналов включает в себя стадии от выявления сигнала до выработки рекомендаций. Правила выполнения обработки сигналов имеют отношение ко всем заинтересованным сторонам, участвующим в контроле безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов. 9.1.3.1.2. Процесс обработки сигналов включает в себя следующие стадии: а) выявление сигнала; б) валидация сигнала; в) анализ и приоритизация сигнала; г) оценка сигнала; д) рекомендации по действиям; е) обмен информацией. 9.1.3.1.3. Представленные выше стадии процесса обработки изложены в логической последовательности.
Работа с отдельными доступными источниками информации, используемыми для обнаружения сигналов, может потребовать гибкости в обработке сигналов, в частности: а) если обнаружение сигналов базируется на обзоре индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, процедура может включать верификацию и предварительную приоритизацию обнаруженного сигнала; б) если сигнал выявлен по объединенным результатам исследования, как правило, невозможно оценить каждое индивидуальное сообщение, и в результате валидации может потребоваться сбор дополнительных данных; 252 в) если рекомендации по действиям (с последующим принятием решения в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза, и законодательством государств-членов) и обмен информацией являются компонентами, которые необходимо учитывать на каждой стадии процесса. 9.1.3.2. Выявление сигнала. 9.1.3.2.1. Ко всем методам выявления сигнала применяются следующие требования: а) используемый метод должен соответствовать объему данных (например, использование сложных статистических методов может не подходить для небольшого объема данных); б) необходимо учитывать данные из всех соответствующих источников; в) должны быть внедрены системы, гарантирующие качество выполняемой деятельности по обнаружению данных; г) результаты обзора кумулятивных данных должны своевременно и надлежащим образом оцениваться квалифицированным лицом; д) при обнаружении угрозы общественному здоровью должны предприниматься незамедлительные и эффективные действия; е) процесс выявления сигналов должен быть надлежащим образом документирован, включая обоснование метода и периодичности выполнения действий по обнаружению сигналов. 9.1.3.2.2. Обнаружение сигналов по безопасности можно осуществлять на основании обзора баз данных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, статистического анализа больших баз данных или на основании комбинированного подхода, основанного на сочетании этих методов. 9.1.3.2.2.1. Обзор индивидуальных отчетов по безопасности. 253 Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из спонтанной системы репортирования, активных форм мониторинга, клинических исследований или могут быть опубликованы в медицинской литературе. Наличие 1 сообщения о серьезной или тяжелой нежелательной реакции (например, об анафилактическом шоке) может быть достаточно для того, чтобы обратить на это сообщение внимание и предпринять дальнейшие действия. Информация, подлежащая оценке, должна включать в себя количество сообщений (после исключения повторяющихся сообщений и сообщений, оформленных ненадлежащим образом), демографические данные пациента (например, возраст и пол), подозреваемый лекарственный препарат (например, введенная доза) и нежелательную реакцию (например, признаки и симптомы), временную взаимосвязь, клинический исход в связи с продолжением или прекращением приема лекарственного препарата, наличие потенциальных альтернативных причин развития нежелательного явления, оценку отправителем сообщения причинно-следственной связи и достоверность биологической и фармакологической связи. 9.1.3.2.2.2. Статистические анализы в больших базах данных. Существуют различные статистические методы автоматического выявления сигналов исходя из непропорциональности количества отчетов, то есть более высокий уровень репортирования о предполагаемой подозреваемой нежелательной реакции на соответствующее действующее вещество или лекарственный препарат по сравнению с другими действующими веществами или лекарственными препаратами в базе данных.
Использование статистических методов подходит не для всех ситуаций. При использовании статистических методов и выборе критериев 254 идентификации сигналов следует учитывать объем данных, полноту доступной информации и серьезность нежелательной реакции. Периодичность выполнения статистического анализа базы данных и генерирования статистического отчета зависит от характеристики действующего вещества или лекарственного препарата, показаний к применению и потенциальных или идентифицированных рисков. 9.1.3.2.2.3. Комбинация статистических методов и обзора индивидуальных отчетов по безопасности. Статистические отчеты могут быть предназначены для выявления подозреваемых нежелательных реакций, соответствующих предварительно определенным критериям частоты, степени тяжести, клинической значимости, новизны или статистической взаимосвязи. Такие фильтрующие методы могут упростить отбор наиболее важных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, рассматриваемых на первой стадии процедуры. Предельное значение показателя, используемое в этом фильтрующем процессе (например, не менее 3 сообщений), может варьироваться в зависимости от клинической значимости подозреваемой нежелательной реакции и сигнала, влияния на общественное здоровье и степени распространенности использования лекарственных препаратов. При использовании автоматического скрининга в процессе обнаружения сигналов соответствующие индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях следует в дальнейшем изучать по отдельности. Независимо от используемого статистического метода процедура обнаружения сигналов всегда должна включать в себя клиническую оценку. Статистический метод является дополнительным методом выявления и валидации сигнала. 255 9.1.3.3. Валидация сигнала. 9.1.3.3.1. При выявлении сигнала выполняется оценка данных с целью верификации и подтверждения того факта, что доступная информация содержит достаточные доказательства выявления новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта ранее установленной взаимосвязи. Результаты валидации определяют необходимость дальнейшей оценки сигнала. При выполнении процедуры валидации сигнала независимо от источника его получения необходимо учитывать: 9.1.3.3.1.1. Клиническая значимость, например: уровень доказательности в отношении причины явления (например, количество сообщений с учетом воздействия, временной взаимосвязи, правдоподобности (вероятности) механизма развития нежелательной реакции, результатов отмены и повторного назначения лекарственного препарата, альтернативного объяснения или иных причинных факторов); серьезность нежелательной реакции и ее исход; новизна реакции (например, новые и серьезные нежелательные реакции); клинический контекст (например, подозрение на клинический синдром, включая другие реакции); возможные лекарственные взаимодействия и реакции у особых групп пациентов. 9.1.3.3.1.2. Предшествующая информация: информация уже включена в ОХЛП или ИМП (ЛВ); сигнал уже оценен уполномоченным органом государства-члена в ПООБ или ПУР, либо обсужден на уровне научного экспертного комитета, либо являлся основанием для регуляторной процедуры. 256 Как правило, валидации подлежат сигналы, не относящиеся к вышеуказанным. Однако по уже известным сигналам может потребоваться проведение валидации в случае подозреваемого выявления отличий по частоте развития, длительности персистирования, степени тяжести или исхода (например, выявленный во взаимосвязи летальный исход) по сравнению с данными или характеристикой, включенными в ОХЛП или ранее рассматриваемыми уполномоченным органом государства-члена. 9.1.3.3.1.3.
Наличие других источников информации, объем данных которых по определенной нежелательной реакции превышает предшествующую информацию: а) литературные данные о подобных сообщениях; б) экспериментальные результаты или биологические механизмы; в) обзор более крупных баз данных (объединенные базы данных уполномоченных органов государств-членов). 9.1.3.3.2. Сигнал приобретает статус валидированного, если процесс верификации всей имеющей отношение документации свидетельствует о предположительно новой причинно-следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, и, следовательно, является обоснованием дальнейшей оценки. 9.1.3.3.3. Сигнал, для которого в процессе валидации не была подтверждена предположительно новая причинно-следственная связь или новый аспект известной взаимосвязи, может потребовать выполнения дальнейшего анализа, например, в случаях недостаточности количества документации по соответствующему случаю нежелательной реакции. В подобных случаях новые сообщения о нежелательных реакциях или результаты последующего наблюдения по ранее полученным случаям из периода пострегистрационного наблюдения 257 должны пересматриваться через соответствующие периоды времени с целью обеспечения учета и рассмотрения всех соответствующих сообщений. 9.1.3.3.4. Держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств-членов должны иметь системы отслеживания с целью учета результатов валидации сигналов, включая изучение и отслеживание причин, по которым сигналы не были приняты как свидетельствующие о предположительно новой причинно- следственной связи или новом аспекте известной взаимосвязи, а также информации, которая помогла бы в поиске подобных случаев и оценке сигналов. 9.1.3.4. Анализ и приоритизация сигналов. 9.1.3.4.1. Ключевым элементом процесса управления сигналами является незамедлительное определение их влияния на общественное здоровье или соотношение «польза – риск» лекарственного препарата у пациентов, подвергающихся воздействию. Процесс приоритизации должен включать в себя: а) доказательность и согласованность информации, например, биологическая достоверность, большое количество достоверных случаев, сообщенных в течение непродолжительного периода времени, высокие значения показателя о диспропорциональности, быстрое увеличение этого показателя с течением времени, идентификация сигнала в разных условиях применения (например, в амбулаторной и клинической практике), источники или страны, из которых получены данные; б) влияние на пациентов в зависимости от степени тяжести, обратимости, потенциала предотвращения и клинического исхода нежелательной реакции, результаты прекращения лечения 258 применительно к течению заболевания и другие терапевтические показатели; в) влияние на общественное здоровье в зависимости от степени использования лекарственного препарата в общей группе пациентов и в популяционных группах риска (например, лекарственные препараты, используемые беременными женщинами, детьми или пожилыми людьми) и способа использования лекарственного препарата (например, неправильное использование или использование не по заявленным показаниям).
Влияние на общественное здоровье может включать в себя оценку количества пациентов, у которых может развиться серьезная нежелательная реакция, это количество должно быть изучено по отношению к общей выборке пациентов в общей группе, группе пациентов с целевым заболеванием и группе пациентов, подвергшихся воздействию; г) повышенная частота или степень тяжести известного нежелательного действия; д) новизна подозреваемой нежелательной реакции, например, если неизвестная подозреваемая нежелательная реакция развивается вскоре после поступления нового лекарственного продукта в медицинскую практику; е) если заявление на получение регистрационного удостоверения нового действующего вещества находится на рассмотрении в уполномоченном органе государства-члена и сигнал по безопасности получен из третьей страны, в которой этот лекарственный препарат зарегистрирован, или в иной базе данных по нежелательным реакциям обнаружена тяжелая нежелательная реакция из третьей страны, этому сигналу также должно быть уделено внимание. 259 9.1.3.4.2. В некоторых случаях приоритетное значение оценки может быть отдано сигналам, полученным в отношении лекарственных препаратов или явлений с потенциально высоким вниманием со стороны средств массовой информации и заинтересованных сторон фармаконадзора с целью незамедлительного донесения до общественности и медицинских работников результатов такой оценки. 9.1.3.4.3. Результат процедуры приоритизации сигнала должен включать в себя рекомендацию по временным рамкам оценки сигнала. 9.1.3.4.4. Результат процедуры приоритизации сигнала должен быть занесен в систему отслеживания с обоснованием присвоенного уровня приоритизации сигнала. 9.1.3.5. Оценка сигналов. 9.1.3.5.1. Целью оценки сигналов является изучение доказательств причинно-следственной связи нежелательной реакции и подозреваемого лекарственного средства с целью количественной оценки взаимосвязи (предпочтительно в абсолютных величинах) и определения необходимости сбора дополнительных данных или принятия регуляторных мер. Оценка состоит из тщательного фармакологического, медицинского и эпидемиологического изучения всей имеющейся информации по соответствующему сигналу. Обзор должен включать доступные фармакологические, доклинические и клинические данные и должен быть максимально полным применительно к источникам получения информации, включая данные досье лекарственного препарата при подаче заявления на регистрацию и последующие изменения, литературные статьи, спонтанные сообщения и неопубликованную информацию от держателей регистрационных удостоверений и уполномоченных органов государств-членов. Также необходимо учитывать рекомендации внешних экспертов. 260 Если информация получена из нескольких источников, необходимо учитывать уровень их доказательности и ограничения с целью оценки их вклада в оценку вопроса по безопасности. Совокупная информация из разных источников также требует выбора международной признанной терминологии медицинских явлений. В случае отсутствия такого терминологического определения необходимо операционное определение. 9.1.3.5.2. В некоторых случаях сигналы необходимо оценивать согласно терапевтическому уровню или классу системы органов либо на уровне стандартизированного запроса (при использовани словаря медицинской терминологии MedDRA).
Поиск информации может потребовать включения других лекарственных препаратов одного класса и других нежелательных реакций, например, относительно других терминов, имеющих отношение к сложному заболеванию (например, неврит зрительного нерва как возможный первый признак множественного склероза), ранней стадии реакции (например, удлинение интервала QT) или клиническим осложнениям соответствующей нежелательной реакции (например, обезвоживание или острая почечная недостаточность). 9.1.3.5.3. Сбор информации из разных источников может занять время. В целях оптимизации процесса может быть использован, например, пошаговый метод оценки сигнала. В отношении нового сигнала о тяжелой неблагоприятной реакции можно принять временные меры, если в результате первой стадии оценки на основании доступной информации сделан вывод о потенциальном риске, который необходимо предотвратить. 261 9.1.3.6. Рекомендации по действиям уполномоченных органов государств-членов. 9.1.3.6.1. Рекомендации по результатам оценки могут варьироваться в соответствии с требованиями, установленными актами органов Союза или законодательством государств-членов, и выводам по результатам оценки сигнала. Несмотря на то, что рекомендации составляются после оценки сигнала на основании совокупной информации, необходимость действий оценивают в ходе всего процесса управления сигналом, определяя обоснованность и целесообразность более ранних действий по минимизации риска. 9.1.3.6.2. Действия по результатам оценки сигнала могут включать в себя дополнительное изучение рисков или меры минимизации рисков, если механизмы развития подозреваемой неблагоприятной реакции указывают на возможность предупреждения или снижение степени тяжести нежелательной реакции. Если вывод основан на ограниченной информации, может потребоваться проведение пострегистрационного исследования безопасности с целью изучения потенциального вопроса или проблемы по безопасности. 9.1.3.6.3. Если уполномоченный орган государства-члена запрашивает у держателя регистрационного удостоверения проведение дополнительных действий, в таком запросе необходимо указать срок выполнения действий, включая отчеты о достигнутых целях и промежуточных результатах пропорционально степени тяжести и влиянию проблемы по безопасности на общественное здоровье. Держатель регистрационного удостоверения и уполномоченные органы государств-членов должны учитывать возможность проведения исследования в установленные сроки с учетом параметров исследуемого 262 вопроса безопасности, например, частоты развития и потребности в проспективном дизайне исследования. Следует учитывать временные меры по обеспечению безопасного и эффективного применения лекарственного препарата или устранению риска, включая возможность временного приостановления действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата. 9.1.3.6.4. В случае отсутствия риска для пациентов уполномоченный орган государства-члена может принять решение об отсутствии необходимости дальнейшей оценки или дальнейших действий. 9.1.3.7. Обмен информацией. 9.1.3.7.1. Следует обеспечить возможность выполнения обмена информацией между уполномоченными органами государств-членов, держателями регистрационного удостоверения и другими участниками с целью распространения информации о сигналах, сбора дополнительных данных, дальнейшей оценки вопроса безопасности и принятия решения о защите здоровья пациентов.
Временные требования по обмену информацией могут варьироваться в зависимости от проблемы по безопасности, но информация о сигналах должна быть распространена незамедилительно после выполнения процедуры их валидации и признания их валидированными. 9.1.3.7.2. Держатели регистрационных удостоверений передают всю соответствующую информацию о сигналах в уполномоченные органы государств-членов (что составляет часть обязательств по фармаконадзору и мониторингу соотношения «польза – риск» лекарственного препарата). Валидированные сигналы, которые могут оказывать влияние на общественное здоровье и соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, должны быть незамедлительно 263 переданы в уполномоченные органы государств-членов, а также в соответствующих случаях представлены предложения по возможным действиям. 9.1.3.7.3. Уполномоченные органы государств-членов передают результаты оценки сигналов держателям регистрационного удостоверения. 9.1.4. Требования к качеству. 9.1.4.1. Прослеживаемость. Валидация, приоритизация, оценка, временные сроки, решения, действия, планы, репортирование, а также иные ключевые процедуры должны надлежащим образом документироваться и периодически отслеживаться. Системы отслеживания также должны быть документированы и включать в себя сигналы, в результате проверки которых был сделан вывод об отсутствии новой потенциальной причинно-следственной связи или нового аспекта известной взаимосвязи, так как они могут привлечь особое внимание в случае последующего анализа. Все записи должны подлежать архивированию и хранению в соответствии с действующими процедурами. 9.1.4.2. Системы качества и документация. 9.1.4.2.1. Важной особенностью системы обработки сигналов является четкое документирование с целью обеспечения надлежащего и эффективного функционирования системы, стандартизации обязанностей и требуемых действий, выполнения этих действий лицами с соответствующей квалификацией и их понимания всеми вовлеченными сторонами, осуществления надлежащего контроля и (при необходимости) усовершенствования системы. Исходя из данных требований должна быть разработана система обеспечения и контроля качества в соответствии со стандартами системы качества, которая 264 должна применяться ко всем процессам управления сигналами. Должны быть разработаны, документально оформлены и внедрены подробные процедуры системы качества. Необходимо распределить функции и обязанности внутри компании относительно действий и ведения документации, контроля и изучения вопросов качества, а также принятия корректирующих и предупредительных мер. Сюда также должны относиться обязанности по аудиту обеспечения качества в системе управления сигналами, включая аудит субподрядчиков контрактных сторон, выполняющих какие-либо работы по данному направлению. Должна быть гарантирована конфиденциальность данных и документации, безопасность и достоверность данных (включая целостность при передаче). 9.1.4.2.2. Система отслеживания должна обеспечивать получение всеми вовлеченными сторонами данных по результатам аудитов с указанием действий по обработке сигналов, соответствующих запросов и их результатов. Полученная информация, поиск, результаты поиска, оценки и решения (положительные и отрицательные) по потенциальным сигналам, а также результаты проверки сигнала подлежат архивированию. Данные должны включать результаты валидации сигнала. 9.1.4.2.3. Может потребоваться изучение документации держателя регистрационного удостоверения о соблюдении данных положений до и после процедуры регистрации в целях выполнения оценки выполняемой деятельности или инспектирования. 9.1.4.3.
Обучение. Персонал должен быть специально обучен выполнению действий по обработке сигналов согласно распределенным функциям и обязанностям. Процесс может включать в себя персонал отдела 265 по фармаконадзору, а также персонал, которому может стать известно о потенциальных сигналах или который участвует в процессе обработки сигналов, например, персонал административного (правового) отдела, доклинических, медицинских, фармакоэпидемиологических и маркетинговых исследований. Обучение должно включать в себя терминологию и доступные базы данных с источниками сигналов. Процедуры системы обучения и размещение данных по обучению должны быть надлежащим образом документированы, резюме специалистов и описание выполняемых функций подлежат архивированию. 9.2. Роли и обязанности. 9.2.1. Роли и обязанности уполномоченных органов государств-членов. Уполномоченный орган государства-члена: контролирует данные на своей территории, включая данные, полученные из иных источников, указанных в подразделе 9.1.1 настоящих Правил; выполняет валидацию и иные этапы процедуры обработки сигналов, полученных из доступных источников; передает сигналы, прошедшие через процедуры валидации и оценки, в соответствующие экспертные комитеты государств с целью определения целесообразности последующих действий по дальнейшему изучению или минимизации риска; выполняет информирование других уполномоченных органов государств-членов о выявленных сигналах, прошедших валидацию, и разработанных мерах. 266 9.2.2. Функции и обязанности держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения: контролирует все имеющиеся данные и информацию по сигналам; контролирует все появляющиеся данные в базах данных и выполняет международное обнаружение сигналов. Обнаружение сигналов должно включать в себя их валидацию с учетом компонентов представляемой информации, указанной в подразделе 9.1.3.3 настоящих Правил; выполняет валидацию всех обнаруженных сигналов и сообщает о них в уполномоченные органы государств-членов; уведомляет уполномоченные органы государств-членов в случае выявления экстренной проблемы по безопасности в результате осуществления деятельности по обнаружению сигналов; сотрудничает с уполномоченными органами государств-членов в выполнении процедур оценки сигналов путем представления по запросу дополнительной информации; обеспечивает наличие аудиторского следа по всем процедурам выявления сигнала. 9.2.3. Процессы последующего регулирования. В случае принятия уполномоченным органом государств-членов решения о необходимости дополнительных действий сигнал оценивают и согласовывают последующие действия в отношении регистрационного удостоверения в пределах временных сроков, соразмерных степени и серьезности проблемы по безопасности.
По результатам процедур могут быть приняты следующие решения: дополнительные оценка или действия не требуются; 267 держатель регистрационного удостоверения должен провести дополнительную оценку данных и представить результаты такой оценки согласно установленным временным срокам; держатель регистрационного удостоверения должен предоставить ПООБ с учетом выявленного нового аспекта профиля безопасности; держатель регистрационного удостоверения должен профинансировать пострегистрационное исследование в соответствии с согласованным протоколом и предоставить заключительные результаты такого исследования; держатель регистрационного удостоверения должен представить ПУР или его обновленный вариант; держатель регистрационного удостоверения должен принять меры, требуемые для обеспечения безопасного и эффективного применения лекарственного препарата; регистрационный статус подлежит изменению, действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или не продлено; должны быть введены срочные ограничения по безопасности; необходимо выполнение внепланового инспектирования системы фармаконадзора с целью подтверждения того, что держатель регистрационного удостоверения соблюдает требования к системе фармаконадзора, установленные актами органов Союза и законодательством государств-членов; необходимо включение подозреваемого лекарственного препарата в перечень продукции, которая подлежит дополнительному мониторингу. 268 9.2.5. Открытость. Государства-члены должны осуществлять контроль своевременности доведения до общественности важной информации о проблемах по безопасности, выявленных системой фармаконадзора, путем публикации на веб-портале и при помощи других доступных средств доведения информации. 10. Пострегистрационные исследования безопасности 10.1. Введение Пострегистрационное исследование безопасности (далее – ПРИБ) лекарственного препарата может инициироваться, контролироваться или финансироваться держателем регистрационного удостоверения добровольно или в соответствии с обязательством, налагаемым на него уполномоченным органом государств-членов как условие выдачи регистрационного удостоверения или после выдачи регистрационного удостоверения, если существует предположение о наличии рисков, связанных с зарегистрированным лекарственным препаратом, требующих дополнительного изучения путем проведения исследования. ПРИБ может представлять собой клиническое исследование или неинтервенционное исследование. 10.2. Структуры и процессы 10.2.1. Область применения. Требования данного раздела применимы к неинтервенционным ПРИБ, инициированным, контролируемым или финансируемым держателем регистрационного удостоверения на территории 269 государств-членов добровольно или в соответствии с обязательствами, налагаемыми на него уполномоченными органами государств-членов. ПРИБ включают в себя исследования, в процессе которых собираются данные от пациентов и работников системы здравоохранения, а также исследования, которые повторно используют данные, полученные ранее для другой цели и хранящиеся в медицинских картах пациентов или других (в том числе электронных) формах хранения данных. Если ПРИБ представляет собой клиническое исследование, при его проведении должны выполняться требования, предусмотренные актами органов Союза и законодательством государств-членов, к организации и проведению клинических исследований. 10.3.
Терминология В настоящем разделе используются следующие понятия, которые означают следующее: «дата начала исследования» – дата начала сбора данных; «начало сбора данных» – дата регистрации данных по первому пациенту, включенному в исследование, в форме (базе) сбора данных исследования или в случае повторного использования данных – дата начала извлечения данных; «конец сбора данных» – дата, когда впервые полностью доступна аналитическая база данных. 10.4. Общие принципы Главной целью неинтервенционного ПРИБ должно быть получение научных данных, имеющих потенциальную клиническую значимость или важность для здоровья населения. Такие исследования 270 не должны проводиться, если их проведение способствует продвижению лекарственного препарата на рынке. Задачи ПРИБ могут включать в себя: количественную оценку потенциальных или идентифицированных рисков, например, оценка частоты возникновения, относительных рисков по сравнению с популяцией, не применявшей данный лекарственный препарат, или популяцией, применявшей другой лекарственный препарат или класс лекарственных препаратов, а также изучение факторов риска и факторов, модифицирующих действие лекарственного препарата; оценка рисков лекарственного препарата, применяемого по одобренным показаниям у групп пациентов, которые не изучались или были недостаточно изучены на дорегистрационном этапе (например, беременные женщины, особые возрастные группы, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью); оценка риска, связанного с длительным применением лекарственного препарата; подтверждение отсутствия рисков лекарственных препаратов; оценка стандартной клинической практики назначения лекарственных препаратов с получением дополнительных сведений по безопасности медицинской продукции (например, показания к применению, дозировки, сопутствующая терапия, медицинские ошибки); оценка эффективности мер по минимизации риска (например, изучение аспектов использования лекарственного препарата, опрос пациентов или медицинских работников). При разработке протоколов исследований, проведении исследований и составлении отчетов об исследованиях держателями 271 регистрационных удостоверений должны учитываться соответствующие научные руководства. Уполномоченным органам государств-членов для оценки протоколов исследований и отчетов об исследованиях также следует принимать во внимание актуальные версии применимых научных руководств, методические стандарты по фармакоэпидемиологии. Для ПРИБ, спонсируемых держателем регистрационного удостоверения и разрабатываемых, проводимых и анализируемых полностью или частично исследователями, не являющимися наемными работниками держателя регистрационного удостоверения, держатель регистрационного удостоверения должен гарантировать, что исследователи обладают необходимой квалификацией в области образования, подготовки и опыта для выполнения своих обязанностей. 10.5. Протокол исследования. Все ПРИБ должны выполняться согласно научно обоснованному протоколу исследования, разработанному лицами с соответствующей научной подготовкой и опытом. Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования до начала сбора данных в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого планируется проведение пострегистрационного неинтервенционного исследования безопасности лекарственного препарата.
Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства-члена, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации об исследовании, включая протокол исследования, 272 в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до начала сбора данных. В случае проведения ПРИБ также на территории других государств-членов следует обеспечить информирование уполномоченных органов этих государств с представлением краткого описания протокола исследования. В целях выполнения держателем регистрационного удостоверения своих обязательств по осуществлению деятельности по фармаконадзору уполномоченное лицо по фармаконадзору должно быть задействовано в рассмотрении и утверждении протоколов исследований. Контактное лицо по осуществлению фармаконадзора на национальном уровне должно быть проинформировано о любом ПРИБ, проводимом на территории соответствующего государства-члена, а также должно получать копию протокола исследования. 10.5.1. Формат и содержание протокола испытаний. Протокол исследования должен содержать следующие разделы: 10.5.1.1. Наименование ПРИБ: информативное наименование, включающее общеупотребительную терминологию, определяющее дизайн исследования и исследуемый лекарственный препарат или группу исследуемого лекарственного препарата, а также подзаголовок с указанием редакции и даты последней редакции. 10.5.1.2. Держатель регистрационного удостоверения: наименование и адрес держателя регистрационного удостоверения. 10.5.1.3. Ответственные стороны: имена, должности, квалификации, адреса и сведения по всем ответственным сторонам, включая первого автора протокола, главных исследователей, исследователей – координаторов каждой страны и исследовательских центров, в которых проводится исследование. Перечень всех 273 вовлеченных в исследование учреждений и исследователей должен быть доступен по запросу уполномоченных органов государств-членов. 10.5.1.4. Краткое описание: отдельное резюме протокола исследования, включающее следующие подразделы: наименование исследования с подзаголовками, включая версию редакции и дату протокола, а также имя и сведения об основном месте работы первого автора протокола; обоснование и предпосылки проведения; цель и задачи исследования; дизайн исследования; исследуемая популяция; мониторируемые показатели; источники данных; размер исследования (объем выборки); анализ данных; основные этапы. 10.5.1.5. Изменения и обновления: внесение любого существенного изменения и обновления в протокол испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления, даты каждого изменения и ссылку на раздел протокола, в который внесено изменение. 10.5.1.6. Основные этапы: данные в табличной форме с запланированными датами по выполнению следующих основных этапов исследования: начало сбора данных; окончание сбора данных; отчеты о ходе выполнения исследования; 274 промежуточные отчеты о результатах исследования, если это применимо; итоговый отчет о результатах исследования. Должны быть представлены данные по любым другим важным этапам проведения исследования. 10.5.1.7.
Обоснование и предпосылки проведения: описание проблемы по безопасности, профиля безопасности или мер по управлению рисками, которые привели к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых направлено исследование. Обзор может включать в себя результаты соответствующих экспериментов на животных, клинических исследований, статистические популяционные данные и данные предыдущих эпидемиологических исследований. Обзор должен содержать ссылки на результаты схожих исследований и ожидаемый вклад данного исследования. 10.5.1.8. Задача и цели исследования: задача исследования, объясняющая, каким образом исследование будет способствовать решению вопроса, который привел к его инициации, а также цели исследования, включая любые предварительные гипотезы и основные тезисы, описывающие сведения или информацию, которые должны быть получены в результате проведения исследования. 10.5.1.9. Методы исследования: описание методов исследования, включая: 10.5.1.9.1. Дизайн исследования: описание дизайна исследования и обоснование его выбора. 275 10.5.1.9.2. Условия: популяция исследования, определяемая в категориях лиц, места, периода времени и критериев выборки. Необходимо наличие объективного обоснования всех критериев включения и невключения и описания их влияния на количество субъектов исследования, доступных для последующего анализа. Если проводится любая выборка из целевой популяции, необходимы наличие описания целевой популяции и подробности методов выборки. Если дизайн исследования представляет собой систематический обзор или мета-анализ, необходимо объяснение критериев выбора и пригодности исследований. 10.5.1.9.3. Переменные: исходы, воздействия и другие переменные, в том числе измеряемые факторы риска, потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. 10.5.1.9.4. Источники данных: стратегия и источники данных для определения воздействий, исходов и всех других переменных, значимых для целей исследования, таких как потенциальные факторы, искажающие результаты, и факторы, модифицирующие эффект. При использовании валидированных источников данных, инструментов и измерений необходимо описание метода валидации. Если методы получения данных или инструментов испытывают в пилотном исследовании, необходимо представление планов проведения пилотного исследования. Необходимо представить описание всех задействованных комитетов экспертов и процедур оценки, которые будут использованы для валидации диагнозов. В случае использования в исследовании существующего источника данных, такого как электронные медицинские карты, необходимо указание любой информации в отношении валидности записей и кодирования данных. В случае 276 систематического обзора или мета-анализа необходимо наличие описания стратегии и процессов поиска, а также любых методов для подтверждения данных исследователей. 10.5.1.9.5. Объем выборки: планируемый объем выборки, планируемая точность результатов исследования и расчет объема выборки, которые могут минимально определить предварительно заданный риск с предварительно заданной мощностью. 10.5.1.9.6. Управление данными: управление данными и статистическое программное и аппаратное обеспечение, которое будет использовано в ходе исследования. Процедуры сбора, восстановления и подготовки данных. 10.5.1.9.7.
Анализ данных: все важные этапы от необработанных данных до получения итогового результата, включая методы, используемые для корректировки несоответствий или ошибок, недостоверных значений, модификации необработанных данных, категоризации, анализа и представления результатов, а также процедуры для контроля источников погрешностей и их влияния на результаты, любые статистические процедуры, применимые к данным для получения точечной оценки и доверительных интервалов измерений частоты возникновения или взаимосвязи и любого анализа чувствительности. 10.5.1.9.8. Контроль качества: описание механизмов и процедур для обеспечения качества и целостности данных, включая точность и читаемость полученных данных и первичной документации, хранение записей и архивирование статистических программ, описание доступных данных по валидации процедур верификации записей и валидации конечных точек. Включаются данные по сертификации и 277 (или) квалификации любой вспомогательной лаборатории или исследовательских групп (если применимо). 10.5.1.9.9. Ограничения методов исследования: любые потенциальные ограничения дизайна исследования, источников данных и аналитических методов, включая проблемы искажения результатов, ошибок, генерализации и случайной погрешности. Необходимо обсуждение вероятности успеха мер, направленных на уменьшение количества ошибок. 10.5.1.10. Защита субъектов исследования: меры безопасности с целью обеспечения соответствия требованиям законодательства государства-члена по обеспечению благосостояния и прав участников неинтервенционных пострегистрационных исследований безопасности. 10.5.1.11. Управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях: процедуры сбора, управления и представления сообщений об отдельных случаях нежелательных реакций и любой новой информации, которая может оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата при проведении исследования. 10.5.1.12. Планы по распространению полученных данных и сообщению результатов исследования, включая планы подачи текущих отчетов, итоговых отчетов и публикации. 10.5.1.13. Ссылки. Раздел может включать в себя любую дополнительную или вспомогательную информацию о специфических аспектах, которые ранее не рассматривались (например, анкеты, формы репортирования). Исследования по оценке выполнимости, проведенные для подтверждения разработки протокола, например, тестирование анкет (опросников) или простые подсчеты медицинских явлений или 278 назначений по базе данных с целью определения статистической точности исследования, должны размещаться в соответствующем разделе протокола исследования с кратким описанием методов и результатов. Исследования по оценке выполнимости, являющиеся частью исследовательского процесса, должны быть полностью описаны в протоколе (например, пилотная оценка используемого опросника для пациентов). 10.5.2. Контроль за внесением изменений в протокол исследования. Внесение изменений и обновлений в протокол исследования должно осуществляться по мере необходимости в ходе исследования. Внесение любых существенных изменений в протокол после начала исследования должно быть зафиксировано в протоколе таким образом, чтобы его можно было отследить и проверить, включая даты внесения изменений. Если внесение изменений в протокол привело к тому, что исследование было признано интервенционным клиническим исследованием, в дальнейшем исследование проводится в соответствии с международными договорами и актами, составляющими право Союза и законодательством государств-членов.
Для добровольно инициированных ПРИБ держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать протокол исследования с изменениями или обновлениями в уполномоченный орган государства-члена, на территории которого проводится пострегистрационное неинтервенционное исследование безопасности лекарственного препарата. Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, наложенным уполномоченным органом государства-члена, держатель 279 регистрационного удостоверения должен обеспечить представление информации о внесении любых существенных изменений в протокол исследования в уполномоченный орган государства-члена, которым были наложены обязательства по проведению ПРИБ, до момента их введения. 10.6. Представление данных по фармаконадзору в уполномоченные органы государств-членов. 10.6.1. Данные, значимые для оценки соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения выполняет контроль данных, получаемых при проведении исследования, и оценивает их влияние на соотношение «польза – риск» соответствующего лекарственного препарата. Любая новая информация, которая может повлиять на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата, незамедлительно сообщается уполномоченным органам государств-членов, на территории которых проводится ПРИБ и зарегистрирован исследуемый лекарственный препарат. Данные, которые могут оказать влияние на оценку соотношения «польза – риск» лекарственного препарата, могут включать в себя данные, получаемые в результате анализа информации о подозреваемых нежелательных реакциях, или результаты промежуточного анализа обобщенных данных по безопасности. Данное информирование не должно влиять на информацию о результатах исследований, которая представляется в рамках ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо). 10.6.2. Подозреваемые нежелательные реакции и иная информация по безопасности, подлежащая срочному представлению. 280 Информация по серьезным непредвиденным нежелательным реакциям и иная информация по безопасности должна представляться в срочном порядке в уполномоченные органы государств-членов в соответствии с требованиями Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза. Процедуры сбора информации по нежелательным реакциям, управления данными (включая обзор и оценку, выполняемую держателем регистрационного удостоверения, если это применимо) и представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях должны выполняться в центрах проведения клинических исследований и в краткой форме должны быть изложены в протоколе исследования. 10.6.3. Отчеты об исследованиях. 10.6.3.1. Промежуточная отчетность. Уполномоченный орган государства-члена может запросить представление промежуточного отчета по выполняемому ПРИБ на лекарственные препараты, зарегистрированные на территориях государств-членов. Запросы на представление промежуточных отчетов могут быть сделаны до начала исследования или в любое время в ходе проведения исследования. Причиной запроса может быть информация в отношении профиля эффективности и (или) безопасности, возникающая в ходе исследования, либо необходимость получения информации о ходе выполнения исследования в контексте регуляторных процедур, а также важная информация по безопасности лекарственного препарата. Время представления промежуточных отчетов должно быть согласовано с уполномоченными органами государств-членов и указано в протоколе исследований. Ход выполнения ПРИБ должен соответствующим образом отражаться в ПООБ и в обновлениях ПУР (если применимо).
281 Содержание промежуточного отчета должно следовать логической последовательности и должно включать в себя все доступные данные, признанные имеющими отношение к ходу выполнения исследования, например, число включенных в исследование пациентов, число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, или число пациентов, у которых зафиксирован мониторируемый исход, сложности в выполнении исследования и отклонения от ожидаемого плана. После рассмотрения отчета уполномоченным органом государства-члена может быть запрошена дополнительная информация. 10.6.3.2. Итоговый отчет исследования. Итоговый отчет ПРИБ должен быть подан в уполномоченные органы государств-членов как можно скорее после его завершения и в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных. Держатель регистрационного удостоверения подает итоговый отчет ПРИБ в уполномоченные органы государств-членов, в которых проводится исследование. Для ПРИБ, добровольно инициированных держателем регистрационного удостоверения, также рекомендуется передать итоговый отчет об исследовании уполномоченным органам государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат. Для ПРИБ, инициированных держателем регистрационного удостоверения в соответствии с обязательством, налагаемым со стороны уполномоченного органа государства-члена, если не было предоставлено разрешение на отступление от требований, держатель регистрационного удостоверения должен в течение 12 месяцев с даты окончания сбора данных должен представить итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации. 282 В случае остановки исследования подается итоговый отчет с объяснением причины остановки исследования. Итоговый отчет ПРИБ должен включать в себя следующие разделы и информацию: 10.6.3.2.1. Наименование: наименование, включающее в себя общеупотребительную терминологию и указывающее дизайн исследования, подзаголовки с датой итогового отчета, именем и сведениями об основном авторе отчета. 10.6.3.2.2. Краткое содержание: отдельное резюме в представленном ниже формате. 10.6.3.2.3. Держатель регистрационного удостоверения: наименование держателя регистрационного удостоверения и его адрес. 10.6.3.2.4. Исследователи: имена, титулы, ученые степени, адреса и сведения обо всех исследователях, а также перечень всех вовлеченных в исследование организаций и мест выполнения исследования. 10.6.3.2.5. Контрольные точки: запланированные и фактические даты по следующим контрольным точкам выполнения исследования: начало сбора данных; конец сбора данных; отчетность о ходе исследования, запрошенная уполномоченным органом государства-члена; промежуточная отчетность о результатах исследования (если применимо); итоговый отчет о результатах исследования; любые иные важные контрольные точки, применимые к исследованию, включая дату утверждения протокола комитетом по этике (если применимо) и дату регистрации исследования в электронном реестре исследований. 283 10.6.3.2.6. Обоснование и предпосылки проведения исследования: описание проблемы по безопасности, которая привела к инициации исследования, а также критический анализ всех доступных опубликованных и неопубликованных данных, содержащих оценку соответствующей информации по безопасности или указание недостающих знаний по безопасности, на получение которых было направлено исследование. 10.6.3.2.7. Цель и задачи исследования: цель исследования и задачи исследования, включая любые предварительные гипотезы, в соответствии с протоколом испытаний. 10.6.3.2.8.
Изменения и обновления: перечень любых существенных изменений и обновлений первоначального протокола испытаний после начала сбора данных, включая обоснование каждого изменения или обновления. 10.6.3.2.9. Методы исследования, в том числе: дизайн исследования: ключевые элементы дизайна исследования и обоснование выбранного дизайна; условия: условия, места и соответствующие даты проведения исследования, включая периоды набора пациентов, последующего наблюдения и сбора данных, в случае систематического обзора или мета-анализа - характеристики исследований, используемые в качестве критериев приемлемости, с их обоснованием; пациенты: любая целевая популяция и критерии включения пациентов в исследование. Должны быть указаны источники и методы подбора участников, включая (где применимо) методы индивидуализации случаев, а также количество и причины исключения из исследования; 284 переменные: все результаты, воздействие, прогностические факторы, потенциальные искажающие факторы и факторы, модифицирующие эффект, включая операционные определения. При необходимости, представляются диагностические критерии; источники данных и измерение: для каждой рассматриваемой переменной указываются источники данных и подробное описание методов оценки и измерения (если применимо), а также сопоставимость методов оценки (при наличии более 1 метода). Если исследование использовало существующий источник данных, такой как электронные медицинские карты, должна сообщаться любая информация о валидности записей и кодировании данных. В случае систематического обзора или мета-анализа должны быть описаны все источники информации, стратегия поиска, методы для выбора исследований, методы извлечения данных и любые процессы для получения и подтверждения данных исследователей; ошибки: описание предпринятых действий или мер по обращению с потенциальными источниками ошибок; объем выборки: объем выборки и обоснование любого вычисления размера выборки и метода достижения предполагаемого размера выборки; преобразование данных: преобразования, вычисления или операции с данными, включая методы обработки количественных данных при выполнении анализа, обоснование выбранных методов группирования данных; статистические методы: описание по следующим аспектам: основные методы обобщения; 285 все статистические методы, которые применялись в исследовании, включая методы для контроля искажений и в отношении мета-анализов – методы комбинирования результатов исследований; любые методы, используемые для изучения подгрупп и взаимодействий; подход к решению проблемы по недоступным данным; оценка чувствительности исследования; все изменения плана анализа данных, предусмотренного протоколом исследования, с обоснованием изменений; контроль качества: механизмы и процедуры обеспечения качества и целостности данных. 10.6.3.2.10. Результаты: представление таблиц, графиков и иллюстраций для отображения полученных данных и проведенного анализа. Должны быть представлены как адаптированные, так и неадаптированные результаты. Оценка точности данных должна быть выполнена количественно с указанием доверительных интервалов. Этот раздел должен включать в себя следующие подразделы: а) участники: количество пациентов на каждом этапе исследования (например, число потенциально соответствующих, прошедших процедуру скринирования, подтвержденных как соответствующие, включенных в исследование, завершающих последующее наблюдение и проанализированных, а также причины выбытия из исследования на любом этапе).
В случае систематического обзора или мета-анализа - количество скринированных, оцененных на соответствие и включенных в обзор исследований с указанием причин исключения на каждом этапе; б) описательные данные: характеристики участников исследования, информация о воздействии и потенциальных 286 искажающих факторах, а также количество участников с отсутствующими данными для каждой рассматриваемой переменной. В случае систематического обзора или мета-анализа - характеристика каждого исследования, данные которого были использованы (например, объем выборки, последующее наблюдение); в) данные о результатах: количество участников по категориям основных результатов; г) основные результаты: результаты неадаптированной оценки (если применимо), адаптированной оценки с учетом искажающих факторов и их точность (например, 95 % доверительный интервал). Если применимо, оценка относительного риска должна быть переведена в абсолютный риск для значимого периода времени; д) другие виды анализа: другие проведенные анализы, например, анализы подгрупп и взаимодействия, а также анализы чувствительности; е) нежелательные явления и нежелательные реакции: управление данными и представление информации о нежелательных явлениях и нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. В отношении определенных дизайнов исследований, таких как «случай – контроль» или ретроспективные когортные исследования, особенно включающих в себя анализ данных электронных медицинских карт, систематические пересмотры и мета-анализы, должно быть указано о невозможности провести оценки степени достоверности причинно-следственной связи на уровне индивидуальных случаев. 10.6.3.2.11. Обсуждение: а) ключевые результаты: ключевые результаты, имеющие отношение к задачам исследования, ранее проведенное исследование, результаты которого согласуются или противоречат полученным 287 текущим результатам, влияние результатов на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, если это применимо; б) ограничения: ограничения исследования, принимающие во внимание обстоятельства, которые могли повлиять на качество и целостность данных, ограничения подхода и методов, которые были использованы для минимизации их влияния (например, отсутствующие или неполные данные, примененные оценочные значения), источники потенциальных ошибок и неточностей и валидности явлений. Необходимо обсуждение как направления, так и масштаба потенциальных ошибок; в) интерпретация: интерпретация результатов исследований с учетом задач, ограничений, множественности анализа, результатов схожих исследований и других соответствующих подтверждений; г) обобщаемость: обобщаемость (внешняя валидность) результатов исследования. 10.6.3.2.12. Ссылки. 10.6.3.2.13. Другая информация: любая дополнительная или вспомогательная информация о специфических аспектах исследования, не рассматривавшихся ранее. 10.6.3.3.
Резюме итогового отчета исследования должно включать в себя обобщенную информацию о методах и результатах исследования, представленную в следующем формате: а) наименование с подзаголовками, включая дату составления резюме, имя и сведения по первому автору; б) ключевые слова (не более 5 ключевых слов, отображающих основные характеристики исследования); в) обоснование и предпосылки; г) цель и задачи исследования; 288 д) план исследования; е) условия; ж) пациенты и объем выборки; з) переменные и источники данных; и) результаты; к) обсуждение (включая (если применимо) оценку влияния результатов исследования на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата); л) держатель регистрационного удостоверения; м) имя и сведения по главному исследователю. 10.7. Публикация результатов исследования авторами. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется заранее согласовать стратегию публикаций с главным исследователем в случае, если исследование проводится и анализируется полностью или частично исследователями, не являющимися сотрудниками держателя регистрационного удостоверения. Рекомендуется определять стратегию публикаций таким образом, чтобы главный исследователь имел возможность самостоятельно готовить публикации по результатам исследования вне зависимости от авторства данных. В этом случае держатель регистрационного удостоверения должен быть уполномочен просматривать результаты и их интерпретацию, включенные в рукопись, и представлять комментарии до передачи рукописи в печать, избегая необоснованных задержек публикации. Запросы на внесение изменений в рукопись должны быть научно обоснованны. Держатель регистрационного удостоверения должен иметь право запросить удаление конфиденциальной информации. 289 10.7.1. Представление опубликованных результатов исследования в уполномоченные органы государств-членов. Держателю регистрационного удостоверения рекомендуется передать итоговую рукопись статьи в уполномоченные органы государств-членов, на территории которых зарегистрирован лекарственный препарат, в течение 2 недель с даты приема публикации в издательстве. 10.8. Защита данных Держатели регистрационных удостоверений и исследователи должны соблюдать законодательство государств-членов, на территории которых проводится исследование по защите личных данных пациентов. Держатель регистрационных удостоверений должен обеспечить обращение и хранение всей информации по исследованию таким образом, чтобы ее можно было точно сообщать, интерпретировать и верифицировать. В то же время конфиденциальность данных медицинских карт пациентов не должна быть нарушена. 10.9. Системы качества, аудиты и проверки Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору в отношении выполнения исследования, а также обеспечить возможность аудита, проверки и верификации данной деятельности. Любое изменение в данных должно фиксироваться, чтобы обеспечить прослеживаемость. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить поддержание в электронном формате аналитических наборов данных и статистических программ, используемых для генерации данных, 290 включенных в итоговый отчет по исследованию, а также их доступность для аудита и проверки. 10.10. Влияние на систему управления рисками Неинтервенционные ПРИБ (и, в целом, любое интервенционное или неинтервенционное пострегистрационное исследование безопасности), проводимые для изучения проблем по безопасности, как описано в ПУР, должны включаться в ПУР. Протокол исследования должен прилагаться к ПУР.
В случае если ПУР отсутствует, должен быть разработан новый ПУР, включающий в себя данные пострегистрационного исследования безопасности. Во все соответствующие разделы и модули ПУР вносятся соответствующие изменения с учетом проведения исследования, включая спецификацию безопасности, план фармаконадзора и план минимизации рисков, а также обзор мер минимизации риска. 10.11. Процедура обязательных пострегистрационных исследований безопасности В государствах-членах проведение пострегистрационного исследования безопасности (ПРИБ) может являться обязательным при оценке первоначальной заявки на государственную регистрацию или на пострегистрационном этапе, если есть обеспокоенность (обоснованное экспертное мнение относительно отсутствия важных данных, характеризующих профиль безопасности лекарственного препарата, получение которых требует выполнения активных методов изучения безопасности по причине невозможности надлежащего изучения или оценки риска (рисков) при помощи рутинных методов фармаконадзора) 291 в отношении профиля безопасности зарегистрированного лекарственного препарата. Данное требование уполномоченного органа должно быть надлежащим образом обосновано данными оценки профиля безопасности и эффективности, должно быть зафиксировано в письменном виде и должно включать задачи и временные рамки подачи и проведения исследования. Требование может также включать в себя рекомендации по ключевым характеристикам исследования (например, дизайн исследования, условия, воздействие, исходы, целевая популяция). В число рекомендуемых методов могут входить методы активного мониторинга (например, мониторинг на определенных клинических базах, рецептурный мониторинг, регистры), сравнительные наблюдательные неинтервенционные исследования (например, когортное исследование (мониторинг), исследование типа случай- контроль, исследование серии случаев и иные), клинические исследования, исследования потребления, фармакоэпидемиологические исследования. В течение 30 календарных дней после получения письменного уведомления от уполномоченных органов о назначении проведения ПРИБ на пострегистрационном этапе держатель регистрационного удостоверения вправе запросить возможность представления в качестве ПРИБ письменных наблюдений относительно безопасности лекарственного средства. Уполномоченные органы государств-членов определяют временные рамки периода за который представляются такие наблюдений. На основании анализа данных письменных наблюдений, представленных держателем регистрационного удостоверения, уполномоченный орган государства-члена должен отозвать или подтвердить обязательство. 292 10.12. Контроль за неинтервенционными пострегистрационными исследованиями безопасности. 10.12.1. Роль и обязанности держателя регистрационного удостоверения. Держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за обеспечение соответствия исследования критериям неинтервенционного исследования. Держатель регистрационного удостоверения в отношении ПРИБ должен обеспечить выполнение своих обязательств по фармаконадзору, а также возможность проведения его аудита, проверки и верификации. 10.12.2. Уполномоченные органы государств-членов. После получения решения уполномоченных органов о назначении проведения неинтервенционного ПРИБ держатель регистрационного удостоверения разрабатывает протокол исследования и представляет его в уполномоченный орган государства-члена на рассмотрение.
В течение 60 календарных дней от даты представления проекта протокола уполномоченный орган государства-члена составляет ответ относительно: утверждения проекта протокола исследования; рекомендаций по внесению изменений в протокол исследования; отказа в согласовании протокола исследования; уведомления держателя регистрационного удостоверения, что исследование является клиническим исследованием, подпадающим под требования международных договоров и актов, составляющих право Союза и законодательство государства-члена в области проведения клинических исследований. Отказ должен включать подробное обоснование причин несоответствия в любом из следующих случаев: 293 если есть основания полагать, что проведение исследования способствует маркетинговому продвижению лекарственного препарата; если план исследования не позволяет выполнить задачи исследования. Исследование может быть начато только после письменного утверждения протокола уполномоченным органом государства-члена. После начала исследования любые существенные изменения в протокол подаются в уполномоченный орган государства-члена до их введения. Уполномоченный орган государства-члена в течение 30 календарных дней после подачи изменений к плану исследования должен выполнить оценку этих изменений и сообщить держателю регистрационного удостоверения об их утверждении или отклонении. По завершении исследования держатель регистрационного удостоверения представляет итоговый отчет об исследовании, включая резюме исследования для публикации, в уполномоченный орган государства-члена как можно скорее, но не позднее 365 календарных дней (12 месяцев) после окончания сбора данных, если уполномоченным органом государства-члена не было предоставлено письменное разрешение на увеличение периода времени для представления отчета. Уполномоченным органом государства-члена выполняется рассмотрение итогового отчета с последующим представлением держателю регистрационного удостоверения результатов оценки отчета, которые могут включать в том числе дополнительные вопросы к держателю регистрационного удостоверения. По результату рассмотрения отчета и оценки возможного влияния полученных данных на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата уполномоченный орган государства-члена должен определить необходимость рекомендаций по внесению изменений в статус регистрации лекарственного препарата, его 294 применение либо определить необходимость применения иных надлежащих мер с целью обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском. 11. Информирование по безопасности 11.1. Структуры и процессы 11.1.1. Задачи информирования по безопасности. Информирование по безопасности направлено на: а) представление своевременной, научно обоснованной информации по безопасному и эффективному использованию лекарственных препаратов; б) содействие оптимизации медицинской практики (в том числе практики самолечения) при необходимости; в) изменение подходов, сложившейся практики и характера использования лекарственных препаратов; г) поддержку деятельности, связанной с минимизацией рисков; д) содействие принятию обоснованных решений о рациональном использовании лекарственных препаратов. Помимо вышеуказанного, надлежащая информация по безопасности способствует укреплению доверия населения к регуляторной системе. 11.1.2. Принципы информирования по безопасности. Следует применять следующие принципы информирования по безопасности: а) необходимость информирования по безопасности рассматривается при выполнении деятельности по фармаконадзору и 295 управлению рисками.
Данный компонент должен являться частью процесса оценки риска; б) необходимость обеспечения надлежащей координации деятельности и взаимодействия между различными сторонами, участвующими в создании и обмене информацией по безопасности (уполномоченные органы государств-членов, иные государственные органы и держатели регистрационных удостоверений); в) необходимость включения в информацию по безопасности актуальных, четких, достоверных и корректных сведений для передачи целевой аудитории в установленные сроки в целях обеспечения возможности принятия соответствующих мер; г) необходимость адаптации информации по безопасности путем использования соответствующего языка и с учетом различных уровней знаний и потребности в информации для различных целевых аудиторий (например, пациентов и работников сферы здравоохранения), при условии сохранения точности и соответствия передаваемой информации; д) необходимость представления информации о рисках с учетом общей оценки пользы лекарственного препарата, включая доступные и актуальные сведения о серьезности, степени тяжести, частоте нежелательных реакций, факторах риска их развития, времени начала, обратимости и, если возможно, предполагаемом периоде восстановления; е) информирование по безопасности должно способствовать разрешению неопределенностей в данных по безопасности. Это особенно актуально в случае появления новой информации при выполнении уполномоченными органами государств-членов процедур оценки данных по безопасности. Польза информирования на данном 296 этапе должна быть соотнесена с риском возникновения ошибки, которая может возникнуть в случае, если имевшиеся неопределенные аспекты профиля не смогли быть надлежащим образом разъяснены; ж) в определенных случаях при представлении информации по безопасности необходимо учитывать конкурирующие риски (например, риск отказа от лечения); з) необходимость использования наиболее обоснованных каличественных показателей при описании и сравнении рисков (например, показатель не только относительных рисков, но и абсолютных рисков). Для сравнения рисков группы должны быть быть сходны по своим характеристикам. Также могут быть использованы и другие способы представления информации (графическое представление оценки рисков и (или) соотношения «польза – риск»); и) необходимость проведения предварительного консультирования или тестирования медицинских работников или пациентов при подготовке информации по безопасности, в особенности в случае подготовки информации по сложным проблемам; к) информирование по безопасности должно включать представление последующей информации (например, последующих изменений в рекомендациях, разрешения проблемы по безопасности) (при необходимости); л) выполнение оценки эффективности информирования по безопасности (при необходимости); м) соответствие информации по безопасности требованиям о защите персональных данных. 11.1.3. Целевые аудитории. Основной целевой аудиторией, на которую направлено информирование по безопасности, осуществляемое уполномоченными 297 органами государств-членов и держателями регистрационных удостоверений, являются работники системы здравоохранения и пациенты, которые используют лекарственные препараты. Ключевую роль в основной целевой аудитории играют работники системы здравоохранения.
Эффективное информирование по безопасности лекарственных препаратов позволяет им проводить фармакотерапию с учетом наиболее актуальных сведений по безопасности и выработанных рекомендаций, а также представлять понятные и полезные сведения пациентам, способствуя обеспечению безопасности пациентов и повышению их доверия к регуляторной системе и системе здравоохранения. Средства массовой информации также являются целевой аудиторией для информации по безопасности. Способность средств массовой информации охватывать пациентов, работников системы здравоохранения и широкие слои населения является важным фактором распространения новой и важной информации о лекарственных препаратах. Распространение информации по безопасности через средства массовой информации оказывает влияние на общественное восприятие, поэтому важно, чтобы средства массовой информации получали информацию по безопасности непосредственно от уполномоченных органов государств-членов в дополнение к той информации, которую они получают из других источников (например, от держателей регистрационных удостоверений). 11.1.4. Содержание информации по безопасности. Принимая во внимание принципы, изложенные в подпункте 11.1.2 настоящих Правил, информация по безопасности, должна содержать: а) появляющиеся важные сведения о любом зарегистрированном лекарственном препарате, которые оказывают влияние на соотношение 298 «польза – риска» лекарственного препарата при любых условиях применения; б) причины инициирования процедуры информирования по безопасности в понятной для целевой аудитории форме; в) необходимые рекомендации для работников системы здравоохранения и пациентов, связанные с проблемой по безопасности, в отношении которой выполняется информирование; г) указание на соглашение между держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом государства-члена о представлении информации по безопасности (при необходимости); д) сведения обо всех предложенных изменениях в информации о лекарственном препарате (например, в инструкции по медицинскому применению или в листке-вкладыше); е) библиографический список или ссылки на источники, где можно найти более подробную информацию о конкретном аспекте безопасности, указанному в информировании по безопасности; ж) напоминание о необходимости сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях в уполномоченный орган государства-члена через национальную систему спонтанного репортирования. Информация по безопасности не должна вводить в заблуждение и должна быть представлена объективно. Информация по безопасности не должна содержать каких-либо материалов и сообщений, которые могут представлять собой рекламу и иную информацию, направленную на продвижение лекарственного препарата. 11.1.5. Способы информирования по безопасности. При выполнении информирования по безопасности необходимо использовать весь спектр разнообразных средств передачи информации для достижения целевых аудиторий и удовлетворения их растущих 299 потребностей. Различные средства коммуникации и каналы передачи информации, которые следует использовать, подробно рассматриваются ниже в подпунктах 11.1.5.1–11.1.5.5. 11.1.5.1. Непосредственное обращение к работникам системы здравоохранения.