Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 2 из 4.
В ряде случаев целесообразным является проведение внезапных инспекций либо уведомление инспектируемой стороны накануне проведения инспекции (например, если предварительное объявление может поставить под угрозу цели инспекции или если инспекция проводится безотлагательно в сжатые сроки по причинам, связанным с угрозой безопасности). Повторные инспекции 161. Повторные инспекции проводятся на регулярной основе в рамках плана инспекций систем фармаконадзора. Необходимо оценить факторы риска с целью определения приоритетов повторных инспекций. Повторная инспекция на раннем этапе может проводиться в случае, если выявлено значительное число несоответствий и требуется подтверждение надлежащего выполнения действий и мероприятий, 101 направленных на устранение замечаний, и оценка постоянного выполнения обязательств и соблюдения требований к системе фармаконадзора, в том числе оценка изменений в системе фармаконадзора. Повторная инспекция на раннем этапе также целесообразна вскоре после проведения предыдущей инспекции в случае наличия информации о невыполнении инспектируемой стороной надлежащих корректирующих и предупредительных мероприятий по предписанию более ранней инспекции. Дистанционные инспекции 162. Дистанционные инспекции системы фармаконадзора проводятся инспекторами без выезда к держателю регистрационного удостоверения либо организации, которой делегировано выполнение функций по фармаконадзору. Указанные инспекции проводятся с использованием таких средств связи, как сеть Интернет или телефонная связь. Подобный тип инспекций может также использоваться в случае возникновения логистических трудностей (например, в случае пандемии или транспортных ограничений) при проведении инспекции на месте в исключительных обстоятельствах и при наличии возможности организовать интервью соответствующего персонала и оценку документации, включая базы данных по безопасности, первичной документации и мастер-файла системы фармаконадзора посредством дистанционного доступа. Решение о проведении дистанционной инспекции по усмотрению инспекторов подлежит согласованию с уполномоченным органом государства-члена, выдающим поручение на проведение инспекции. Логистические аспекты дистанционной инспекции следует согласовывать с держателем регистрационного удостоверения. В случае если в ходе проведения дистанционной 102 инспекции выявляются вопросы, требующие выполнения оценки системы фармаконадзора непосредственно на месте, принимается решение о проведении инспекции с выездом на место инспектирования. 3. Планирование инспекций 163. Планирование инспекций систем фармаконадзора должно основываться на системном подходе, ориентированном на оценку рисков, с целью оптимального использования ресурсов в рамках осуществляемой деятельности по контролю и обеспечению высокого уровня защиты здоровья населения. Подход к планированию инспекций, основанный на рисках, позволяет определить частоту, направленность и объем инспектирования. 164.
Планы инспекций систем фармаконадзора составляются уполномоченными органами государств-членов с учетом следующих факторов: а) факторы, связанные с инспекцией: история выявления несоответствий по результатам предыдущих инспекций фармаконадзора или инспекций другого типа (в соответствии с надлежащими фармацевтическими практиками); дата повторной инспекции, предложенная инспекторами или экспертами в результате предыдущей инспекции; б) факторы, связанные с лекарственными препаратами: наличие действующего регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, для которого назначены дополнительные мероприятия по фармаконадзору или дополнительные мероприятия, направленные на минимизацию рисков; 103 регистрация лекарственного препарата, для которого назначено проведение пострегистрационных исследований по безопасности или назначен дополнительный мониторинг; регистрация и поставка лекарственного препарата с большим объемом продаж, то есть с потенциально значимым воздействием на большую популяцию пациентов; регистрация лекарственного препарата, не имеющего альтернативы на рынке государства-члена; в) факторы, связанные с держателем регистрационного удостоверения: держатель регистрационного удостоверения никогда не подвергался инспекции системы фармаконадзора; держатель регистрационного удостоверения имеет в обращении значительное число лекарственных препаратов на рынках государств-членов; держатель регистрационного удостоверения ранее не имел удостоверений о государственной регистрации на территориях государств-членов; наличие негативной информации о выполнении обязательных требований и (или) о возникновении проблем безопасности лекарственных препаратов, полученной со стороны уполномоченных органов государств-членов и иных государств, осуществляющих фармаконадзор, а также уполномоченных органов в других областях регулирования обращения лекарственных препаратов (то есть в соответствующих надлежащих фармацевтических практиках); возникновение таких изменений в организационной структуре держателя регистрационного удостоверения, как слияния и поглощения; г) факторы, связанные с системой фармаконадзора: 104 привлечением держателем регистрационного удостоверения субподрядной организации по осуществлению деятельности по фармаконадзору (в части функций уполномоченного лица по фармаконадзору, представления данных по безопасности и т. д.) и (или) нескольких организаций для осуществления деятельности по фармаконадзору; замена уполномоченного лица по фармаконадзору с момента последней инспекции; изменения в базе (базах) данных по безопасности лекарственных препаратов, которые могут включать в себя изменение самой базы данных или взаимосвязанных баз данных, статуса валидации базы данных, а также информации о переданных или перенесенных данных; изменения договорных отношений с поставщиками услуг по фармаконадзору или мест выполнения функций по фармаконадзору; делегирование или передача управления мастер-файлом системы фармаконадзора. 165. Уполномоченными органами государств-членов обеспечивается размещение плана инспектирования держателей регистрационных удостоверений на официальных веб-порталах уполномоченных органов государств-членов на предстоящий календарный год не позднее чем за 45 календарных дней до наступления периода выполнения плана инспектирования. 166. Уполномоченные органы государств-членов вправе запрашивать необходимую информацию у держателей регистрационных удостоверений в целях планирования инспекций на основании подхода по оценке рисков, в случае если на момент планирования она не является доступной. 105 4. Инспектируемые объекты 167.
Любая сторона, полностью или частично осуществляющая мероприятия по фармаконадзору от имени держателя регистрационного удостоверения либо совместно с ним, может подвергаться инспекции для подтверждения способности надлежащего выполнения держателем регистрационного удостоверения обязательств и соблюдения обязательных требований по фармаконадзору. Объекты инспектирования могут быть расположены на территориях государств- членов либо на территориях третьих стран. Инспектирование объектов на территориях третьих стран может проводиться в случае, если главный центр фармаконадзора, главный центр формирования базы данных и (или) деятельность по фармаконадзору находятся (выполняется) на территориях третьих стран. Тип и количество инспектируемых объектов должны выбираться таким образом, чтобы гарантировать достижение ключевых целей инспекции. 5. Объем инспекции 168. Объем инспекции зависит от ее целей, охвата предыдущими инспекциями уполномоченных органов государств-членов, а также от типа инспекции. При планировании объема инспекции необходимо учитывать: а) информацию, представленную в мастер-файле системы фармаконадзора; б) информацию о функционировании системы фармаконадзора (например, данные о соответствии системы фармаконадзора, имеющиеся у уполномоченного органа государства-члена); 106 в) конкретные факторы инициирования инспекции в соответствии с пунктами 150 – 155 настоящих Правил. Объем инспекции при плановых инспекциях фармаконадзора 169. В процессе проведения плановых инспекций системы фармаконадзора проверяется соблюдение требований актов органов Союза и законодательства государства-члена в сфере фармаконадзора.
В зависимости от типа инспекции инспектирование должно включать в себя оценку следующих элементов системы: а) процедуры работы с индивидуальными сообщениями о нежелательных реакциях на лекарственный препарат: сбор сообщений, полученных из всех источников, в том числе от объектов и организаций, в рамках системы фармаконадзора, а также от тех организаций, которые на контрактной основе выполняют обязательства по фармаконадзору для держателя регистрационного удостоверения, а также от иных подразделений организации, не относящихся к системе фармаконадзора, и обмен такими сообщениями; оценка сообщений, в том числе механизмы получения и процедура регистрации оценки лиц, представивших сообщения, используемая терминология, оценка серьезности, предвиденности и причинно- следственной связи; регистрация результатов последующего сбора данных и исходов (например, исход в случаях воздействия лекарственного препарата на плод в период беременности и медицинское подтверждение сообщений, полученных со стороны пациентов); 107 выполнение требований актов органов Союза и законодательства государств-членов, по представлению различных типов индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственный препарат в соответствующие уполномоченные органы государств-членов; ведение документации и архивирование индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственный препарат; б) периодические обновляемые отчеты по безопасности (если применимо): полнота и достоверность включенных данных, обоснованность решений, относящихся к данным, которые не включены; правильность представления и оценки информации по безопасности, определения изменений профиля безопасности, представление результатов соответствующих анализов и мер; оформление и представление информации в периодическом обновляемом отчете по безопасности в соответствии с установленными требованиями; своевременность представления отчетов; в) непрерывная оценка профиля безопасности: использование всех источников информации для обнаружения сигнала; правильное применение методологии анализа информации; соответствие процедур расследования и последующих действий (например, внедрение рекомендаций после анализа данных); реализация плана управления рисками или других обязательств; своевременное выявление и представление полных и точных данных уполномоченным органам государств-членов, в частности в ответ на конкретные запросы данных; 108 включение утвержденных изменений в используемые информационные сообщения, касающиеся безопасности, и в информацию о лекарственном препарате, в том числе внутреннее информирование и обращения к специалистам системы здравоохранения и пациентам; г) интервенционные (при необходимости) и неинтервенционные клинические исследования: представление сообщений о подозреваемых серьезных непредвиденных нежелательных реакциях в соответствии с требованиями настоящих Правил, Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г.
№ 79 и законодательства государств-членов; получение, регистрация и оценка случаев нежелательных реакций, выявленных в ходе интервенционных и неинтервенционных клинических исследований; представление результатов исследования и соответствующей информации по безопасности лекарственных препаратов в форме отчетов согласно требованиям настоящих Правил, Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза и законодательства государств-членов; соответствующий выбор справочной информации по безопасности, поддержание актуального уровня информации в брошюрах исследователя или информации по безопасности для пациента; включение данных исследования в текущую оценку профиля безопасности лекарственного препарата; д) процедуры системы фармаконадзора: 109 роли и обязанности уполномоченного лица по фармаконадзору, например, доступ к системе качества фармаконадзора, мастер-файлу системы фармаконадзора, показателям эффективности и индикаторам системы фармаконадзора, отчетам по аудитам и инспекциям, имеющим отношение к системе фармаконадзора, а также их способность принимать меры по улучшению соответствия системы фармаконадзора требованиям актов органов Союза и законодательства государств- членов; роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения в отношении системы фармаконадзора; точность, полнота и поддержание актуального уровня информации в мастер-файле системы фармаконадзора; качество и соответствие уровня подготовки, квалификации и опыта персонала; охват и соответствие системы качества в отношении системы фармаконадзора, в том числе выполнение процессов контроля качества и обеспечения качества; пригодность используемых компьютеризированных систем для выполнения конкретных функций; соглашения со всеми участвующими сторонами, соответствующим образом отражающие обязанности и мероприятия по выполнению фармаконадзора, а также надлежащее их выполнение; е) выполнение условий регистрации и соответствие осуществляемых мер минимизации рисков установленным требованиям (при необходимости). 110 Объем инспекции при внеплановых инспекциях фармаконадзора 170. Объем внеплановой инспекции зависит от причин ее назначения. В число оцениваемых аспектов системы могут войти аспекты, указанные в пункте 169 настоящих Правил, а также следующие аспекты: а) вовлечение и информированность уполномоченного лица по фармаконадзору по вопросам, связанным с конкретным лекарственным препаратом; б) углубленное изучение процессов, процедур принятия решений, выполнения информирования и реализации мер, связанных с конкретным фактором инициирования инспекции и (или) лекарственным препаратом. Объем инспекции при повторных инспекциях фармаконадзора 171. Определяя объемы работ по проведению повторной инспекции, нужно учитывать следующие аспекты: а) анализ состояния системы и (или) плана корректирующих и предупредительных мероприятий, разработанного по результатам предыдущей инспекции фармаконадзора; б) анализ значительных изменений, которые внесены в систему фармаконадзора со времени последней инспекции фармаконадзора (например, изменение базы данных фармаконадзора, слияние или поглощение компании, значительные изменения в договорных видах деятельности, замена уполномоченного лица по фармаконадзору); в) анализ процессов и (или) вопросов в отношении конкретного лекарственного препарата, выявленных в результате оценки 111 информации, представленной держателем регистрационного удостоверения, или не включенных в объем инспектирования предыдущей инспекцией.
Объем повторной инспекции определяется результатами предшествующих инспекций и может быть расширен с учетом ряда факторов (например, прошедшего времени с даты проведения предшествующей инспекции, объема предшествующей инспекции). 6. Процесс инспекции 172. Инспекции фармаконадзора необходимо планировать, координировать, проводить, представлять отчеты о них, контролировать выполнение замечаний и документировать в соответствии с процедурами инспекций, осуществляемых на территориях государств- членов. Совершенствованию и гармонизации проведения инспекций будут способствовать согласованные процессы и процедуры, совместные проверки, обмен опытом и обучение инспекторатов уполномоченных органов государств-членов. 173. Процедуры систем фармаконадзора должны включать в себя следующие основные процессы (при необходимости возможна разработка новых процедур): а) обмен информацией; б) планирование инспекций; в) дорегистрационные инспекции; г) координация инспекций систем фармаконадзора в государствах- членах; д) координация инспекций, проводимых в государствах, не являющихся членами Союза (в том числе инспекций подрядчиков); е) подготовка инспекций систем фармаконадзора; 112 ж) проведение инспекций систем фармаконадзора; з) отчетность по инспекциям систем фармаконадзора и последующий контроль; и) информирование и приоритетность инспекций фармаконадзора и полученных результатов; к) ведение учета и архивирования документов, полученных в результате инспекций систем фармаконадзора; л) внезапные инспекции; м) санкции и регуляторные или принудительные меры в случае серьезного несоблюдения требований законодательства государств- членов и настоящих Правил; н) указания по подготовке инспекторов, выполняющих инспекции систем фармаконадзора, и обмену опытом работы. 7. Контроль выполнения замечаний инспекции 174. В случае выявления в ходе инспекции несоблюдения обязательств по фармаконадзору требуется последующий контроль до полного выполнения плана корректирующих и предупредительных действий. Следует учитывать следующие методы контроля: а) анализ плана корректирующих и предупредительных мер держателя регистрационных удостоверений; б) анализ периодических отчетов о ходе выполнения работ по реализации плана корректирующих и предупредительных мер (в случае необходимости); в) повторная инспекция для оценки надлежащего выполнения плана корректирующих и предупредительных действий; г) запрос о представлении ранее не представленных данных, изменений (например, в информацию о лекарственном препарате), 113 анализа влияния (например, результат анализа ранее не включенных в анализ данных при выполнении процедуры выявления сигнала); д) запрос о надлежащем информировании, включая внесение изменений в информацию, представляемую в рамках маркетинговой деятельности, и (или) рекламную информацию; е) запрос о встрече с держателем регистрационного удостоверения с целью обсуждения выявленных недостатков (несоответствий) и их влияния на план корректирующих и предупредительных мер; ж) передача результатов инспекции другим уполномоченным органам государств-членов; з) другие действия, связанные с лекарственным препаратом, в зависимости от влияния недостатков (несоответствий) и результатов последующих действий (сюда могут входить отзывы или действия, связанные с выдачей регистрационных удостоверений или разрешений на проведение клинических испытаний). 8. Действия и санкции уполномоченных органов государств-членов 175.
Уполномоченные органы обеспечивают контроль выполнения держателями регистрационных удостоверений обязанностей по фармаконадзору в соответствии с законодательством государств-членов и настоящими Правилами. В случае обнаружения несоблюдения требований или невыполнения обязательств по фармаконадзору действия, которые нужно предпринять, должны определяться в каждом конкретном случае отдельно. Выбор необходимых действий зависит от потенциального негативного влияния несоответствий (несоблюдения) на общественное здоровье (здоровье населения), но любой случай несоответствия (несоблюдения) может учитываться при применении 114 принудительных мер. При необходимости уполномоченный орган должен обеспечить применение эффективных, соразмерных и сдерживающих мер воздействия к держателю регистрационного удостоверения. 176. В соответствии с настоящими Правилами и правилами, установленными законодательством государств-членов (при необходимости), в случае несоблюдения держателем регистрационного удостоверения обязательств по фармаконадзору возможно проведение следующих мероприятий: а) обучение и содействие: уполномоченные органы государств- членов осуществляют взаимодействие с представителями держателей регистрационных удостоверений (например, на собрании), чтобы обобщить выявленные несоответствия, разъяснить установленные требования и ожидания уполномоченного органа государства-члена, а также рассмотреть корректирующие и предупредительные действия, предлагаемые держателем регистрационных удостоверений; б) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов в рамках договоренностей по обеспечению конфиденциальности; в) инспектирование держателей регистрационных удостоверений, которые не соблюдают обязательства или не выполняют требования, может проводиться с целью определения степени несоблюдения (невыполнения) актов органов Союза и законодательства государств- членов, в последующем с целью подтверждения их соблюдения (выполнения); г) направление письма-предупреждения, заявления о несоблюдении (невыполнении) обязательств по фармаконадзору или уведомления о нарушении обязательств по фармаконадзору, выдаваемых 115 уполномоченным органом с указанием нормативного правового акта, который был нарушен, с целью напоминания держателям регистрационных удостоверений об их обязательствах по фармаконадзору или мерах, которые они должны принять, а также о сроках, установленных для устранения несоответствий или нарушений; д) рассмотрение уполномоченными органами государств-членов вопроса об опубликовании списка держателей регистрационных удостоверений, которые серьезно или постоянно нарушают требования актов органов Союза и законодательства государств-членов; е) действия в отношении регистрационного удостоверения или заявления на регистрацию лекарственного препарата, например: экстренное введение ограничений, связанных с профилем безопасности лекарственного препарата; внесение изменений в документы регистрационного досье лекарственного препарата; приостановка или аннулирование регистрационного удостоверения лекарственного препарата; приостановка рассмотрения новых заявлений на получение удостоверений о государственной регистрации до реализации корректирующих и предупредительных действий; назначение дорегистрационных инспекций системы фармаконадзора; ж) отзыв лекарственного препарата с рынка (например, в случае если в информацию о лекарственном препарате не включены важные предупреждения по безопасности); з) действия, связанные с маркетинговой или рекламной информацией; 116 и) внесение поправок в протоколы или приостановка клинических исследований в
случае выявления изменений профиля безопасности конкретного лекарственного препарата; к) административные штрафы в соответствии с законодательством государств-членов. 9. Квалификация и обучение инспекторов 177. Инспекторы, которые участвуют в проведении инспекций систем фармаконадзора, должны являться специалистами уполномоченных органов государств-членов или лицами, назначенными в соответствии с требованиями законодательства государства-члена, а также должны соблюдать положения руководства по качеству инспектората уполномоченного органа государства-члена. Следует назначать инспекторов на основании их опыта и требований, определенных уполномоченным органом. Инспекторы должны пройти обучение в объеме, необходимом для обеспечения их компетентности в областях, требуемых для подготовки и проведения инспекций, а также подготовки отчета о проведенных инспекциях. Они должны также пройти обучение процессам и требованиям фармаконадзора таким образом, чтобы быть способными оценить различные аспекты системы фармаконадзора в случае отсутствия соответствующего опыта. 10. Управление качеством процесса инспектирования фармаконадзора 178. Качество процесса инспектирования системы фармаконадзора регулируется уполномоченными органами, входит в число вопросов, на которые распространяется система качества системы фармаконадзора уполномоченного органа государства-члена, и подлежит аудиту. 117 Уполномоченные органы государств-членов формируют гармонизированные процедуры инспектирования с целью обеспечения качества, согласованности и взаимного признания результатов инспектирования систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений. 11. Сотрудничество в рамках Союза. Коллективное использование информации 179. Уполномоченные органы обязаны сотрудничать, чтобы облегчить обмен информацией об инспекциях системы фармаконадзора, в частности: а) информацией об инспекциях, которые запланированы и проведены, с целью устранения ненужных повторов и дублирования работ в Союзе, а также для оптимизации использования инспекционных ресурсов; б) информацией об объеме инспекции с целью планирования следующих инспекций; в) информацией о результатах инспекции, в частности в том случае, когда результатом является выявление факта невыполнения держателем регистрационных удостоверений требований законодательства государств-членов и настоящих Правил. 180. Уполномоченные органы государств-членов обмениваются информацией о критических и существенных выявленных недостатках, а также кратким изложением корректирующих и предупредительных действий и их дальнейшим контролем. 118 12. Роль уполномоченных органов государств-членов 181. Уполномоченные органы обеспечивают создание юридической и организационной базы для выполнения функций по инспектированию систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений, включая определение прав инспекторов в отношении инспектирования мест осуществления деятельности по фармаконадзору и оценке данных по фармаконадзору. 182. Государствами-членами должны быть выделены достаточные ресурсы и определены квалифицированные инспекторы с целью обеспечения эффективного выполнения процедуры оценки выполнения держателями регистрационных удостоверений обязательств по фармаконадзору в соответствии с требованиями государств-членов и настоящих Правил. При необходимости к проведению инспекций могут привлекаться эксперты в более узких областях деятельности по фармаконадзору.
Уполномоченные органы могут при необходимости направлять запрос о содействии в проведении инспектирования в другой уполномоченный орган с обеспечением соответствующего доступа к месту проведения инспекции и оцениваемым данным системы фармаконадзора. 183. Уполномоченными органами государств-членов должно быть обеспечено планирование и проведение инспекций систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений в соответствии с подразделом 2 раздела IV настоящих Правил. 184. При разработке плана инспекций уполномоченный орган государства-члена запрашивает уполномоченные органы иных государств-членов относительно инспекционного статуса и планов по инспектированию держателей регистрационных удостоверений, которые 119 предполагаются для включения в план инспектирования, и обеспечивает планирование с учетом планов по инспектированию иных уполномоченных органов государства-члена с целью минимизации необоснованного дублирования выполняемых работ и оптимизации использования имеющихся ресурсов. 185. В случае если уполномоченным органом государства-члена планируется проведение инспекции держателя регистрационного удостоверения, который проходил инспектирование со стороны другого уполномоченного органа государства-члена, должен быть обеспечен обмен информацией в части объема и результатов выполненной инспекции с целью учета имеющихся данных при планировании, определении объема и времени проведения инспекции. 186. Следует формировать единый информационный ресурс, содержащий результаты инспектирования систем фармаконадзора держателей регистрационных удостоверений, с обеспечением доступа к нему уполномоченных органов государств-членов. 13. Роль держателей регистрационных удостоверений 187. Держатели регистрационных удостоверений, имеющие зарегистрированные на территориях государств-членов лекарственные препараты, подлежат инспекциям системы фармаконадзора. Держатели регистрационных удостоверений обязаны: а) всегда быть готовыми к инспекции, поскольку инспекции могут быть внезапными; б) вести и представлять по требованию инспекторов не позднее 7 рабочих дней после получения соответствующего запроса мастер- файл системы фармаконадзора; 120 в) гарантировать получение согласия до начала инспекции на проведение инспекции от объектов, выбранных для инспекции, к которым могут относиться организации, выполняющие функции по фармаконадзору по соглашению с держателем регистрационных удостоверений; г) представить инспекторам любую информацию и (или) документацию, которая необходима для подготовки к инспекции, в установленные сроки или во время проведения инспекции; д) гарантировать, что соответствующий персонал, участвующий в деятельности по фармаконадзору или взаимосвязанной деятельности, будет присутствовать во время инспекции и давать разъяснения по возникающим вопросам; е) гарантировать надлежащее и своевременное выполнение планов корректирующих и предупредительных мероприятий для устранения выявленных во время инспекции недостатков (несоответствий) с установлением приоритетов по критическим и существенным недостаткам (несоответствиям). 14. Инспекционные сборы 188. Сборы за проведение инспекций взимаются в соответствии с законодательством государств-членов. V. Аудит системы фармаконадзора 1. Аудит системы фармаконадзора и его цели 189. Целью проведения аудита системы фармаконадзора является подтверждение соответствия и эффективности внедрения и функционирования системы фармаконадзора путем анализа и оценки 121 объективных фактов, включая систему качества системы фармаконадзора. 190.
Аудит представляет собой систематический, упорядоченный, независимый и документированный процесс получения и объективной оценки фактов, характеризующих работу системы фармаконадзора, с целью определения степени выполнения критериев аудита, способствующих улучшению процессов управления рисками, контроля и управления процессами. Аудиторские факты состоят из записей, документальных подтверждений или иной информации, которая имеет отношение к критериям аудита и поддается проверке. Критерии аудита отражают стандарты деятельности и ее контроля, по отношению к которым выполняется оценка проверяемой стороны и ее деятельности. Применительно к системе фармаконадзора критерии аудита должны отражать требования, предъявляемые к системе фармаконадзора, в том числе к системе качества выполняемых процедур по фармаконадзору, которые определяются требованиями законодательства государств- членов и настоящих Правил. 2. Основанный на риске подход к аудиту системы фармаконадзора 191. Основанным на риске подходом является подход, при котором используются методы определения области риска. Под риском понимается вероятность наступления события, которое окажет влияние на достижение поставленных целей, с учетом серьезности его последствий и (или) вероятности необнаружения другими методами. Основанный на риске подход к аудиту ориентирован на области самого высокого риска для системы фармаконадзора организации, в том числе для системы качества системы фармаконадзора. Первостепенное 122 значение имеет риск причинения вреда здоровью населения. Риск оценивается на следующих этапах: планирование аудита на стратегическом уровне, результатом которого является стратегия аудита (долгосрочный подход), которая должна утверждаться высшим руководством; планирование аудита на тактическом уровне, результатом которого является программа аудита, установление целей аудита, а также области распространения аудита; планирование аудита на оперативном уровне, результатом которого является план аудита для отдельных аудиторских задач, определение приоритетов задач аудита на основании оценки рисков, использование методов выборочного исследования и тестирования, основанных на риске, отчетность по результатам аудита в соответствии с относительным уровнем риска, а также указаниями по аудиту. Оценка риска должна документально подтверждаться для стратегического, тактического и оперативного планирования аудиторской деятельности системы фармаконадзора в организации. Планирование аудита на стратегическом уровне 192. Стратегия аудита представляет собой определение на высшем уровне планирования аудиторских мероприятий, проведение которых запланировано на срок более 1 года (как правило на срок 2 – 5 лет, если держателем регистрационного удостоверения не обосновано иное). Стратегия аудита включает в себя перечень аудиторских проверок, выполнение которых может быть достаточным. Стратегия аудита используется для определения области, намеченной для проведения аудита, темы аудита, а также методов и допущений (включая, например, оценку риска), на которых основана программа аудита. 123 193.
Стратегия аудита должна охватывать организацию управления процессом, управление рисками и средства внутреннего контроля всех составляющих системы фармаконадзора, включая следующие: а) все процессы и задачи системы фармаконадзора; б) система качества деятельности в системе фармаконадзора; в) взаимодействие и связующие звенья с другими подразделениями (при необходимости); г) мероприятия по фармаконадзору, проводимые подчиненными организациями или делегированные другой организации (например, региональным центрам, представляющим информацию, филиалам держателя регистрационного удостоверения, таким третьим лицам, как подрядные организации и другие держатели регистрационных удостоверений). 194. Факторы риска, которые следует учитывать при выполнении процедуры оценки риска, включают в себя в том числе следующие факторы: а) изменения по вопросам фармаконадзора в законодательстве государств-членов или в настоящих Правилах; б) крупная реорганизация или другие преобразования системы фармаконадзора, слияния, приобретения; в) изменение ключевых управленческих функций; г) риск нехватки надлежащим образом подготовленных и опытных сотрудников фармаконадзора (например, ввиду значительной текучести персонала, недостатков в процессах обучения, увеличения объемов работы); д) существенные изменения в системе фармаконадзора с момента предыдущего аудита (например, введение новой базы данных по деятельности по фармаконадзору или значительное обновление 124 существующей базы данных, изменения процессов и видов деятельности с учетом новых требований законодательства государств- членов); е) лекарственный препарат является первым на рынке для держателей регистрационных удостоверений; ж) в отношении лекарственного препарата на рынке с введены дополнительные меры минимизации рисков или другие условия обращения, связанные с профилем безопасности лекарственных препаратов (например, назначен дополнительный мониторинг); з) степень критичности процесса, в частности: для уполномоченных органов государств-членов – насколько критична область или процесс по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора государств-членов и общей цели системы здравоохранения; для держателей регистрационных удостоверений – насколько критична область или процесс по отношению к надлежащему функционированию системы фармаконадзора. При принятии решения о проведении аудита какого-либо филиала или третьего лица держатель регистрационного удостоверения должен учитывать характер и критичность мероприятий по фармаконадзору, которые проводятся в настоящее время филиалом или третьей стороной от имени держателя регистрационного удостоверения, помимо учета других указанных факторов; и) результаты предыдущих аудитов (проводились ли когда-либо аудиты этой области или процесса, результаты предыдущего аудита).
В случае наличия результатов предшествующих аудитов они принимаются во внимание при определении времени и области последующих аудитов; 125 к) выявленные процедурные недостатки (несоответствия), касающиеся конкретных областей деятельности или процессов; л) иная информация в отношении выполнения обязательств в соответствии с требованиями законодательства по фармаконадзору: для уполномоченных органов государств-членов – информация по соответствию требованиям законодательства по фармаконадзору согласно оценке или аудиту, выполненному внешними организациями; для держателей регистрационных удостоверений – информация по соответствию требованиям согласно инспекционным отчетам, оценке или аудиту, выполненному внешними организациями, жалобам или нареканиям в части обязательств по фармаконадзору; м) другие организационные изменения, которые могут негативно отразиться на области деятельности или процессе (например, если происходит изменение такой вспомогательной функции, как информационно-технологическая поддержка). Планирование аудита на тактическом уровне 195. План аудитов представляет собой перечень аудитов, состоящий из одного или нескольких аудитов, запланированных на конкретный срок (например, на 1 год). Подготовка плана аудитов должна осуществляться в соответствии с долгосрочной стратегией аудита. План аудитов должен быть одобрен высшим руководством с общей ответственностью за оперативную и управленческую структуру. 196. План аудитов основывается на надлежащей оценке рисков и должен быть ориентирован на оценку следующих аспектов: а) система качества системы фармаконадзора; б) критические процессы в системе фармаконадзора; 126 в) ключевые способы контроля за функционированием системы фармаконадзора, опирающиеся на мероприятия фармаконадзора; г) области высокого риска после внедрения процедур контроля и принятия мер минимизации риска. 197. Основанный на риске план аудитов должен также учитывать результаты предыдущих аудитов в части недостаточного охвата областей деятельности, направлений высокого риска, а также непосредственного указания руководства и (или) лиц, которые несут ответственность за систему фармаконадзора. 198. Документация по планированию аудитов должна включать в себя краткое описание плана каждого аудита, который будет проведен, в том числе объем аудита и цели. Обоснование сроков, периодичности и объема отдельных аудитов, которые являются частью плана аудитов, должны основываться на документально оформленной оценке рисков. Основанные на оценке рисков аудиты системы фармаконадзора должны выполняться регулярно в соответствии с требованиями актов органов Союза и законодательства государств-членов. Внесение обоснованных изменений в план аудита должно быть надлежащим образом документировано. Планирование и отчетность по аудиту на оперативном уровне 199. Организация должна внедрить процедуры по планированию и проведению отдельных аудитов, принятые в виде документов в письменной форме. Сроки реализации всех мер, необходимых для выполнения отдельного аудита, должны быть установлены в соответствующих процедурах, связанных с проведением аудита. 127 Организация должна обеспечить проведение аудитов в соответствии с этими процедурами согласно настоящему разделу. 200. Отдельные аудиты системы фармаконадзора должны проводиться в соответствии с утвержденной программой аудита, основанной на рисках в соответствии с пунктами 196 и 197 настоящих Правил. При планировании отдельных аудитов аудитор определяет и оценивает риски, сопряженные с рассматриваемой областью, применяя самые подходящие методы выборочных исследований и тестирования.
Метод выполнения аудита надлежащим образом документируется в плане проведения аудита. 201. Выводы аудиторов документально отражаются в аудиторском заключении и своевременно докладываются руководству. Процесс аудита должен включать в себя механизмы передачи выводов аудируемой стороне, получения обратной связи и представления аудиторской отчетности руководству и заинтересованным сторонам, в том числе лицам, ответственным за систему фармаконадзора, в соответствии с требованиями актов органов Союза, законодательства государств-членов и указаниями по аудиту системы фармаконадзора. Результаты аудита должны представляться в соответствии с относительным уровнем риска и классифицироваться с целью указания их критичности по отношению к рискам, влияющим на систему фармаконадзора, процессы и компоненты процессов. 202. Система классификации должна быть определена в описании системы качества фармаконадзора и должна учитывать следующие пороговые значения, которые следует использовать в дальнейшей отчетности: критическим является принципиальный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или выполняемых 128 процедур системы фармаконадзора, который негативно влияет на всю систему фармаконадзора и (или) права, безопасность и благополучие пациентов и (или) представляет собой потенциальную угрозу здоровью населения и (или) серьезное нарушение требований актов органов Союза и законодательства государств-членов; существенным является значительный недостаток (несоответствие) одного или нескольких процессов или процедур системы фармаконадзора или принципиальный недостаток какой-либо части одного или нескольких процессов или процедур фармаконадзора, что отрицательно сказывается на всем процессе и (или) потенциально может сказаться на правах, безопасности и благополучии пациентов, и (или) может представлять потенциальную опасность для здоровья населения и (или) представляет собой нарушение требований актов органов Союза и законодательства государств-членов, которое, не считается серьезным; несущественным является недостаток (несоответствие) какого- либо компонента одного или нескольких процессов или процедур системы фармаконадзора, которые, как ожидается, не могут отрицательно сказаться на всей системе фармаконадзора или процессе и (или) правах, безопасности и благополучии пациентов. По вопросам, которые необходимо решать в срочном порядке, необходимо незамедлительно информировать руководство объекта аудита и высшее руководство держателя регистрационного удостоверения. 129 3. Действия, основанные на результатах аудита и последующего контроля аудита 203. Незамедлительные действия, оперативные действия, действия в разумные сроки, а также вопросы, по которым необходимо срочное принятие решения либо срочное информирование, указанные в настоящем разделе, предназначены для выполнения в сроки, которые являются надлежащими, уместными и соответствующими относительному риску для системы фармаконадзора. Необходимо установить приоритеты корректирующих и предупредительных действий для устранения выявленных критических и существенных недостатков (несоответствий). Точные сроки действий, связанных с выявленным критическим недостатком (несоответствием), могут варьироваться в зависимости от характера выводов и запланированного действия. 204. Руководство организации, которая подвергается аудиту, обеспечивает наличие в организации механизма, позволяющего надлежащим образом решать вопросы, связанные с результатами аудита системы фармаконадзора.
Комплекс мероприятий должен включать в себя анализ изначальной причины выявленного недостатка, влияния выявленных результатов аудита, а также подготовку плана корректирующих и предупредительных мероприятий. 205. Высшее руководство организации и лица, наделенные руководящими полномочиями, должны обеспечить принятие всех необходимых эффективных мер по устранению недостатков, выявленных в процессе аудита. Выполнение согласованных действий должно систематически контролироваться. Информация о ходе реализации корректировочных и предупредительных мероприятий должна периодически доводиться до сведения высшего руководства 130 сообразно запланированным действиям. Факты, подтверждающие завершение комплекса корректировочных и предупредительных мероприятий, должны надлежащим образом документироваться. Программа аудита должна предусматривать потенциальную возможность проведения контрольных аудитов, которые осуществляются по мере необходимости с целью подтверждения завершения выполнения согласованных действий. 4. Система качества и документирования Управление качеством аудиторской деятельности. Независимость и объективность аудита и работы аудиторов 206. В организации, которая проводит аудит, должно быть предусмотрено выполнение конкретных обязанностей в части деятельности по аудиту в области фармаконадзора. Деятельность по выполнению аудитов системы фармаконадзора должна быть независимой. Руководство организации, которая проводит аудит, должно обеспечить и документировать независимость и объективность аудиторов. 207. Аудиторы должны быть свободны от вмешательства аудируемой стороны в определение объема аудита, проведение аудита системы фармаконадзора и информирование о результатах аудита. Основная отчетность должна направляться высшему руководству аудируемой организации, которое несет полную ответственность за исполнительскую и управленческую структуру, что позволяет аудитору выполнять свои обязанности и представлять независимое и объективное аудиторское заключение. Аудиторы могут консультироваться с экспертами, персоналом, участвующим в процессах по фармаконадзору, а также с лицом, уполномоченным по 131 фармаконадзору, при сохранении непредвзятого отношения и отсутствии влияния на объективность и качество выполняемых работ. В целях обеспечения объективности аудитор при оценке аудиторских фактов не должен принимать точку зрения привлекаемых экспертов в качестве приоритетной. Квалификация, профессионализм, опыт и непрерывное повышение квалификации аудиторов 208. Аудиторы должны обладать требуемой квалификацией и поддерживать ее в части знаний, навыков и способностей, необходимых для эффективного проведения аудиторских мероприятий в отношении системы фармаконадзора. Аудиторы должны обладать навыками, умениями и знаниями в части: а) принципов, процедур и методов аудита; б) существующих нормативных правовых актов, руководств и других требований, относящихся к системе фармаконадзора; в) мероприятий, процессов и процедур фармаконадзора; г) систем управления; д) организационных систем. Оценка качества аудиторской деятельности 209. Оценка качества аудиторской деятельности может осуществляться посредством текущей и периодической оценки всей аудиторской деятельности, отзывов аудируемой стороны и самооценки аудиторской деятельности (например, контроль качества аудиторской деятельности, соблюдение кодекса поведения, программ аудита и аудиторских процедур). 132 5. Аудиты, проведенные внешними поставщиками аудиторских услуг 210. Основная ответственность за функционирование и эффективность системы фармаконадзора лежит на держателе регистрационного удостоверения.
В случае если организация принимает решение прибегнуть к внешнему поставщику аудиторских услуг для выполнения требований по аудиту системы фармаконадзора на основе соответствующих требований настоящих Правил, следует соблюсти следующие требования: а) требования к проведению аудита и подготовка оценки аудиторского риска, стратегии аудита, программы аудита и отдельных аудиторских заданий должны быть доведены держателем регистрационного удостоверения до сведения внешних поставщиков аудиторских услуг в письменной форме; б) объем работы, задачи и процедурные требования к проведению аудита должны быть доведены держателем регистрационного удостоверения до сведения внешних поставщиков аудиторских услуг в письменной форме; в) организация должна получить документальное подтверждение независимости и объективности внешних поставщиков аудиторских услуг; г) внешний поставщик аудиторских услуг должен также соблюдать соответствующие требования, предусмотренные настоящими Правилами. 133 6. Хранение отчетов об аудитах 211. Отчеты об аудитах и сведения, подтверждающие завершение действий по результатам аудита, должны храниться в соответствии с требованиями, указанными в разделе II настоящих Правил. 7. Требования к проведению аудита Держатели регистрационных удостоверений 212. Держатели регистрационных удостоверений обязаны регулярно проводить основанные на риске аудиторские проверки своей системы фармаконадзора, включая аудит системы качества системы фармаконадзора, с целью обеспечения соответствия действующей системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения аудитов и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах 213. Обязанности уполномоченного лица по фармаконадзору в государствах-членах в отношении деятельности по аудиту определены в разделе II настоящих Правил. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать отчеты о результатах аудита системы фармаконадзора, а также представлять информацию аудиторам, имеющую отношение к оценке рисков, включая сведения о состоянии выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий. Лицо, уполномоченное по фармаконадзору в государствах-членах, должно получать информацию о результатах любого аудита, имеющую отношение к системе 134 фармаконадзора в государствах-членах, вне зависимости от места его проведения. Уполномоченные органы государств-членов 214. Уполномоченный орган государства-члена должен регулярно проводить независимые проверки задач системы фармаконадзора государства-члена, регулярный аудит своей системы фармаконадзора и основанные на рисках аудиты системы качества с целью обеспечения соответствия системы качества предъявляемым требованиям. Даты проведения и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. 8. Принятая методология 215. В целях обеспечения согласованного и гармонизированного планирования и реализации аудитов и подготовки их отчетности аудиты, проводимые в уполномоченных органах государств-членов, должны основываться на принятой настоящими Правилами терминологии и методологии. 9. Требования к аудиторской отчетности Отчетность держателя регистрационного удостоверения 216. Держатель регистрационного удостоверения должен включить пояснительную запись по критическим и существенным результатам аудита системы фармаконадзора в мастер-файл системы фармаконадзора.
Основываясь на результатах аудита, держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить подготовку и реализацию соответствующего плана, в котором подробно указываются 135 корректирующие и предупредительные мероприятия. После выполнения корректирующих и предупредительных мероприятий в полном объеме запись в мастер-файле может быть удалена. Для удаления каких-либо сведений, касающихся аудита, из мастер-файла системы фармаконадзора требуются объективные подтверждающие данные. 217. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить включение списка всех запланированных и проведенных аудитов в приложение к мастер-файлу системы фармаконадзора, а также выполнение всех запланированных аудитов с соблюдением обязательств по отчетности, предусмотренных законодательством государств-членов, настоящими Правилами и внутренними правилами, применяемыми к отчетности. Даты и результаты проведенных аудитов, а также контрольных аудитов должны надлежащим образом документироваться. Отчетность уполномоченных органов государств-членов 218. Уполномоченные органы государств-членов должны гарантировать, что они обеспечивают соблюдение обязательств по представлению отчетности по выполненным аудитам в соответствии с настоящими Правилами, актами органов Союза и законодательством государств-членов, а также внутренними правилами, применяемыми к отчетности. 10. Конфиденциальность 219. С документами и информацией, собранной внутренним аудитором, следует обращаться с соблюдением требований законодательства государства-члена, в том числе в сфере защиты персональных данных и конфиденциальной информации. 136 VI. Система управления рисками 1. Общие положения 220. Процесс управления рисками состоит из следующих взаимосвязанных и повторяющихся стадий: а) составление характеристики профиля безопасности лекарственного препарата с определением важных идентифицированных, важных потенциальных рисков и отсутствующей информации, а также аспектов профиля безопасности, требующих активных мероприятий по управлению или дальнейшему изучению (спецификация по безопасности); б) планирование деятельности по фармаконадзору по характеристике рисков и выявлению новых рисков, а также повышение общего уровня знаний о профиле безопасности лекарственного препарата (план по фармаконадзору); в) планирование и осуществление деятельности по минимизации последствий рисков, а также оценка эффективности этой деятельности (план по мерам минимизации рисков). 221. Поскольку на протяжении пострегистрационного этапа происходит накопление данных по безопасности с увеличением знаний по профилю безопасности лекарственного препарата, в план управления рисками вносятся соответствующие изменения. 222. На этапе регистрации лекарственного препарата, а также иных этапах жизненного цикла лекарственного препарата могут быть определены необходимые дополнительные мероприятия по изучению аспектов безопасности или эффективности либо дополнительные меры минимизации риска для обеспечения применения лекарственного средства при превышении пользы над риском, которые должны быть 137 включены в план управления рисками и выполнены держателем регистрационного удостоверения. 223. Требования к формату представления данных в плане управления рисками определяются с учетом обеспечения их единообразия и соответствия представляемой информации требованиям настоящих Правил. 2. Принципы управления рисками 224.
Основной целью процесса управления рисками является обеспечение применения лекарственного препарата при максимально возможном превышении пользы применения лекарственного препарата над рисками для каждого пациента и для целевых популяций в целом. Надлежащее планирование системы управления рисками должно быть обеспечено на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата. Система управления рисками должна быть пропорциональна идентифицированным и потенциальным рискам применения лекарственного препарата, а также необходимости получения данных о безопасности на пострегистрационном этапе. 225. План управления рисками должен быть сосредоточен на тех рисках, которые имеют отношение к мероприятиям по управлению рисками, связанных с применением зарегистрированного лекарственного препарата. К идентифицированному риску относят: нежелательные реакции, достоверно продемонстрированные в доклинических исследованиях и подтвержденные данными клинических исследований, нежелательные реакции, выявленные в хорошо спланированных клинических или эпидемиологических исследованиях, в которых степень отличия по оцениваемому параметру 138 между группами предполагает наличие причинно-следственной связи, нежелательные реакции, предполагаемые на основании данных нескольких спонтанных сообщений с надлежащим уровнем документирования, в которых причинно-следственная связь достоверно подтверждается временной взаимосвязью и биологическим или фармакологическим механизмом развития; нежелательные реакции, включенные в раздел 4.8 общей характеристики лекарственного препарата, за исключением случаев, когда они являются эффектами, свойственными для фармакологического класса и указаны в общей характеристике лекарственного препарата, но не описаны непосредственно для данного лекарственного препарата (в данном случае такой риск является потенциальным риском). Из идентифицированных рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в плане управления рисками должны рассматриваться риски, которые связаны с нежелательными клиническими исходами и для которых имеется достаточное количество научных доказательств наличия взаимосвязи с применением лекарственного препарата. Сообщения о нежелательных реакциях могут быть получены из многочисленных источников, таких как данные доклинических (неклинических) исследований, подтвержденные клиническими данными, данные клинических и эпидемиологических исследований и источники спонтанных сообщений, включая данные, опубликованные в научной медицинской литературе. Идентифицированные риски могут быть связаны в том числе с такими ситуациями, как применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или его инструкцией по медицинскому применению, а также ошибками 139 применения лекарственного препарата или лекарственными взаимодействиями данного лекарственного препарата. Не все сообщаемые нежелательные реакции обязательно оцениваются как риск, связанный с применением лекарственного препарата, в определенном клиническом контексте. Из потенциальных рисков, связанных с применением лекарственного препарата, в плане управления рисками должны рассматриваться только риски, которые связаны с нежелательными клиническими исходами и в отношении которых имеются научные данные, позволяющие подозревать возможность наличия причинно- следственной связи потенциального риска с применением лекарственного препарата, но в отношении которых в настоящее время имеется недостаточно доказательств для заключения о подтверждении наличия данной причинно-следственной связи. 226.
В плане управления рисками основное внимание должно быть направлено на важные идентифицированные риски, которые могут оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. В отношении важного идентифицированного риска, который должен быть включен в план управления рисками, как правило, необходимо: а) выполнение дальнейшей оценки риска в рамках плана по фармаконадзору (например, для изучения частоты, степени тяжести, серьезности и исходов данного риска при применении лекарственного препарата в условиях рутинной практики, а также для популяций, наиболее подверженных риску); б) реализация деятельности по минимизации риска: включение в информацию о лекарственном препарате рекомендаций относительно определенных клинических мероприятий, которые необходимо 140 предпринять для минимизации риска, или выполнение дополнительных мер минимизации риска. 227. Важными потенциальными рисками, которые должны быть включены в план управления рисками, являются риски, которые при последующей характеристике и подтверждении данных рисков могут оказать влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. В тех случаях, когда существует научное обоснование того, что нежелательный клинический результат может быть связан с применением не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, применением в популяциях, не изученных в ходе клинических исследований, или в результате длительного применения лекарственного препарата, нежелательную реакцию следует рассматривать как потенциальный риск, и, если он оценивается как важный, его следует включить в перечень проблем по безопасности как важный потенциальный риск. Важный потенциальный риск, который включается в план управления рисками, как правило, требует последующей оценки в рамках плана по фармаконадзору. Примеры потенциальных рисков включают в себя: риски, установленные по результатам доклинических токсикологических исследований, которые не наблюдались или были отклонены по результатам клинических исследований; нежелательные явления, наблюдаемые в клинических или эпидемиологических исследованиях, в которых степень отличия по параметру, характеризующему риск, по сравнению с группой сравнения (группой плацебо или действующего вещества, или группой, не подвергнутой воздействию) предполагает наличие причинно- 141 следственной связи, но недостаточна для подтверждения причинно- следственной связи; сигнал, полученный от системы сбора спонтанных сообщений о нежелательных реакциях; риск, в отношении которого известна связь с другими действующими веществами в пределах одного класса или развитие которого предполагается на основании свойств лекарственного препарата. Отсутствующая информация, имеющая отношение к планированию управления рисками, определяется исходя из области отсутствующих знаний о безопасности лекарственного препарата для определенного предполагаемого применения (например, длительное применение) или для применения у конкретных популяций пациентов, для которых недостаточно знаний для определения того, отличается ли профиль безопасности от охарактеризованного на данный момент профиля безопасности лекарственного препарата. Отсутствие самих данных (например, исключение популяции из клинических исследований) не означает обязательное отнесение к проблеме по безопасности. Планирование управления рисками в части отсутствующей информации должно быть сосредоточено на аспектах применения лекарственного препарата, в отношении которых предполагается возможное отличие от известного профиля безопасности лекарственного препарата.
Необходимо научное обоснование для включения определенной популяции или аспекта применения лекарственного препарата в план управления рисками в качестве отсутствующей информации. 228. План управления рисками является динамично изменяющимся документом, который должен обновляться на протяжении всего 142 жизненного цикла лекарственного препарата. Обновление плана управления рисками предусматривает включение в систему управления рисками новых выявленных проблем по безопасности, а также (по мере изучения профиля безопасности) исключение либо изменение классификационного отнесения проблем по безопасности. 229. При определении классификационного отнесения рисков следует использовать следующие указания, направленные на постоянный пересмотр и сокращение перечня проблем по безопасности на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата: а) важные потенциальные риски могут быть исключены из спецификации по безопасности плана управления рисками (например, в случаях, когда накопленные научные и клинические данные не поддерживают первоначальное предположение относительно влияния на человека и потенциальный риск не может оцениваться как важный; б) в случаях, когда нет оснований полагать, что любая деятельность по фармаконадзору может далее дополнять имеющиеся данные по характеристике риска) или может быть изменена их классификация с отнесением к важным идентифицированным рискам (например, если научные и клинические данные усиливают доказательную базу по подтверждению взаимосвязи между риском и применением лекарственного препарата); в) важные идентифицированные риски могут быть исключены из спецификации по безопасности плана управления рисками при определенных обстоятельствах, когда может быть подтверждено, что риск полностью охарактеризован и надлежащим образом управляется (например, для лекарственных препаратов, используемых в течение длительного времени, в отношении которых на текущем этапе не применяются какие-либо дополнительные мероприятия по 143 фармаконадзору и (или) предлагаемые мероприятия по минимизации риска стали полностью интегрированными в стандартную клиническую практику, например, были включены в протоколы лечения или клинические рекомендации); г) учитывая конечную общую цель – получить больше информации относительно соотношения «польза – риск» для определенных популяций, не включенных в программу изучения лекарственного препарата на дорегистрационном этапе, – соответствующие аспекты отсутствующей информации в перечне проблем по безопасности могут исключаться из раздела спецификации по безопасности по мере получения данных по безопасности на пострегистрационном этапе либо в случаях, когда нет оснований полагать, что доступная в настоящее время или в будущем деятельность по фармаконадзору может дополнить имеющиеся данные по характеристике риска в отношении областей недостающей информации. 230. Дополнительные мероприятия по фармаконадзору допускается исключать из плана управления рисками по мере их выполнения, за исключением некоторых регистров пациентов. 231. Необходимость в продолжении осуществления дополнительных мероприятий по минимизации риска подлежит постоянной оценке с определением требуемых изменений. В случае если дополнительные меры минимизации риска становятся частью рутинной практики (например, при включении рекомендации в отношении конкретных клинических мер минимизации или предотвращению риска в стандартные протоколы лечения), дополнительные меры минимизации риска могут быть переведены в статус рутинных при подтверждении их эффективности.
В случае выявления неэффективности мер минимизации риска может быть 144 принято решение относительно необходимости введения более эффективных дополнительных мер минимизации риска. Осуществление некоторых видов мероприятий по минимизации риска может потребоваться на протяжении всего срока жизненного цикла лекарственного препарата (например, программы предотвращения беременности). 3. Ответственность за управление рисками в рамках организации 232. Основными участниками процесса, непосредственно вовлеченными в планирование управления рисками, связанными с применением лекарственных препаратов, являются держатели регистрационных удостоверений и уполномоченные органы государств- членов, ответственные за регулирование процесса обращения лекарственных препаратов. Держатели регистрационных удостоверений 233. В отношении процесса управления рисками держатель регистрационного удостоверения несет ответственность за: а) обеспечение функционирования надлежащей системы управления рисками на территории государств-членов в соответствии с требованиями законодательства государств-членов; б) обеспечение выполнения непрерывной критической оценки всех данных по профилю безопасности, получаемых при применении лекарственного препарата. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить непрерывный мониторинг данных по фармаконадзору с целью выявления новых рисков, изменения имеющейся информации о рисках и изменения соотношения «польза – 145 риск» лекарственных препаратов с соответствующим обновлением системы управления рисками и плана управления рисками согласно требованиям настоящего раздела Правил. Критическая оценка профиля безопасности лекарственного препарата должна выполняться непрерывно и отражаться в данных, представляемых в периодическом обновляемом отчете по безопасности вне зависимости от обязательства по представлению плана управления рисками. Помимо указанных условий следует дополнительно выполнить два этапа пересмотра плана управления рисками в отношении лекарственных препаратов, одобренных в соответствии с заявлением на получение регистрационного удостоверения по первичному представлению полного досье, с отражением необходимости внесения изменений в спецификацию по безопасности, запланированные и текущие мероприятия по фармаконадзору и меры минимизации рисков: при подтверждении регистрации (перерегистрации) через 5 лет после регистрации; в период представления первого периодического обновляемого отчета по безопасности после прохождения процедуры перерегистрации. Предполагается, что представление указанного периодического обновляемого отчета по безопасности выполняется после прохождения процедуры подтверждения перерегистрации в соответствии с установленным графиком подачи (ориентировочно через 8 – 9 лет после получения регистрационного удостоверения), в тот период, когда может начинаться рассмотрение заявлений на регистрацию воспроизведенных препаратов соответствующего активного вещества. Таким образом, к указанному моменту профиль безопасности лекарственного препарата будет в большинстве случаев достаточно хорошо охарактеризован, 146 чтобы обеспечить критическую оценку и обновление перечня проблем по безопасности. Уполномоченные органы государств-членов 234.
Обязанностями уполномоченных органов государств-членов в отношении процесса управления рисками являются: а) постоянный мониторинг пользы и рисков применения лекарственных препаратов, включая оценку сообщений о выявленных нежелательных реакциях, представленных держателями регистрационных удостоверений, медицинскими и фармацевтическими работниками, пациентами и полученных из других источников информации (при необходимости); б) принятие соответствующих регуляторных мер минимизации рисков, связанных с применением лекарственных препаратов, и обеспечение получения максимально возможной пользы от применения лекарственных препаратов; в) обеспечение проведения мероприятий по минимизации рисков; г) эффективный обмен данными с заинтересованными сторонами при наличии новой доступной информации. Такой обмен включает в себя представление информации в соответствующем формате пациентам, медицинским и фармацевтическим работникам, группам пациентов, научным сообществам и т. д.; д) обеспечение принятия соответствующих мер минимизации рисков (при их введении) всеми держателями регистрационных удостоверений в отношении как оригинальных, так и воспроизведенных, а также биоаналогичных лекарственных препаратов; е) представление информации другим уполномоченным органам государств-членов, в том числе уведомление о любой деятельности по 147 обеспечению безопасности в отношении лекарственного препарата, включая уведомление об изменениях в информации об оригинальном лекарственном препарате. 4. Задачи плана управления рисками 235. План управления рисками содержит информацию, которая должна соответствовать следующим требованиям: а) определять и характеризовать профиль безопасности лекарственного препарата; б) указывать, каким образом можно дополнять дальнейшую характеристику профиля безопасности лекарственного препарата; в) документально подтверждать принятие мер по предотвращению или минимизации рисков, связанных с применением лекарственного препарата, включая оценку эффективности данных мероприятий; г) документально подтверждать выполнение пострегистрационных обязательств по обеспечению безопасности применения, установленных при регистрации лекарственного препарата. 236. В план управления рисками должны быть включены указания, какова степень уверенности в том, что эффективность лекарственного препарата будет такой же, как в клинических исследованиях. 5. Обзор формата и содержания плана управления рисками 237. План управления рисками состоит из 7 частей. Представляемый план управления рисками должен иметь единообразный шаблон, позволяющий выполнить оценку плана управления рисками. 148 Часть II плана управления рисками «Спецификация по безопасности» подразделяется на несколько модулей, что позволяет адаптировать содержание раздела к специфике лекарственного препарата. Модульная структура предназначена для облегчения обновления плана управления рисками, обеспечения возможности применения упрощенных требований к содержанию определенных модулей, однако план должен представляться в виде единого документа, включая все модули и приложения согласно соответствующим требованиям настоящего раздела Правил.
План управления рисками включает в себя следующие части и модули: часть I «Обзорная информация по лекарственному препарату»; часть II «Спецификация по безопасности»; модуль СI «Эпидемиология показаний по целевым популяциям»; модуль СII «Доклиническая часть»; модуль СIII «Воздействие лекарственного препарата в клинических исследованиях»; модуль СIV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований»; модуль СV «Пострегистрационный опыт применения»; модуль СVI «Дополнительные требования к спецификации по безопасности»; модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски»; модуль СVIII «Обобщенная информация по проблемам безопасности»; часть III «План по фармаконадзору»; часть IV «План пострегистрационных исследований эффективности лекарственного препарата»; 149 часть V «Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков)»; часть VI «Резюме плана управления рисками»; часть VII «Приложения». 238. Объем информации, особенно в части II плана управления рисками, должен быть пропорционален идентифицированным и потенциальным рискам, а также зависит от типа лекарственного препарата, рисков, связанных с его применением, и этапа жизненного цикла лекарственного препарата. 239. План управления рисками для высокотехнологических лекарственных препаратов должен учитывать особые требования, предъявляемые к данной группе препаратов в отношении сопровождения на пострегистрационном этапе с учетом их особенностей. Конкретные требования к плану управления рисками в отношении высокотехнологических лекарственных препаратов следует согласовывать с уполномоченным органом государства-члена до подачи заявления на регистрацию в рамках процедуры научного консультирования. При разработке плана управления рисками высокотехнологических лекарственных препаратов следует учитывать дополнительные требования к системе управления рисками, пострегистрационному мониторингу эффективности и безопасности данной группы препаратов, определяемые актами органов Союза. 240. В случае наличия у держателя регистрационного удостоверения более одного лекарственного препарата, содержащего аналогичное действующее вещество (вещества), следует включать в план управления рисками все соответствующие лекарственные препараты (таким образом, план управления рисками разрабатывается в отношении действующего вещества). 150 241. Информация в плане управления рисками должна представляться достаточно подробно, но не допускается включение текста, не имеющего прямого отношения к информации в документе и отвлекающего от ключевых аспектов представляемой информации, которые необходимо учитывать для формирования плана управления рисками, связанными с применением препарата. План управления рисками должен содержать комплексный обзор, оценку и обсуждение рисков, связанных с применением препарата, с акцентом на наиболее важные риски, которые были выявлены или ожидаются по результатам оценки доклинических, клинических и пострегистрационных данных, представленных в других модулях регистрационного досье лекарственного препарата. Любые данные, включенные в план управления рисками, должны соответствовать информации, представленной в других разделах регистрационного досье лекарственного препарата. В план управления рисками должны быть включены отсылки или ссылки на соответствующие разделы доклинических и клинических обзоров и резюме, представленные в регистрационном досье. 242.
С целью обеспечения согласованности между информацией, представленной в регистрационном досье и плане управления рисками в случае представления этого плана в составе регистрационного досье лекарственного препарата, необходимо учитывать взаимосвязь между информацией, приведенной в разделах плана управления рисками и в модулях регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с таблицей 1. 151 Таблица 1 Соответствие разделов плана управления рисками и модулей регистрационного досье лекарственного препарата Раздел плана управления рисками Модуль регистрационного досье часть I «Обзорная информация по лекарственному препарату» модуль 2.3 «Общее резюме по качеству»; модуль 3 «Качество» часть II, модуль СI «Эпидемиология показаний по целевым популяциям» модуль 2.5 «Обзор клинических данных» часть II, модуль СII «Доклиническая часть» модуль 2.4 «Обзор доклинических данных»; модуль 2.6 «Резюме фармакологических данных в текстовом формате и в виде таблиц»; модуль 4 «Отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях» часть II, модуль СIII «Экспозиция лекарственного препарата в клинических исследованиях» модуль 2.7 «Резюме клинических данных; модуль 5 «Отчеты о клинических исследованиях» часть II, модуль СIV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований» модуль 2.5 «Обзор клинических данных» часть II, модуль СV «Пострегистрационный опыт применения» модуль 2.5 «Обзор клинических данных» часть II, модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски» модуль 2.5 «Обзор клинических данных (включая заключение об оценке соотношения «польза – риск»)»; модуль 2.7 «Резюме клинических данных (общая характеристика лекарственного препарата)» часть II, модуль СVIII «Обобщенная информация по модуль 2.5 «Обзор клинических данных»; 152 Раздел плана управления рисками Модуль регистрационного досье проблемам по безопасности» модуль 2.7 «Резюме клинических данных» часть III «План по фармаконадзору» модуль 2.5 «Обзор клинических данных»; модуль 2.7 «Резюме клинических данных» часть IV «План пострегистрационных исследований эффективности» модуль 2.5 «Обзор клинических данных»; модуль 2.7 «Резюме клинических данных» часть V «Меры минимизации рисков применения лекарственного препарата (включая оценку эффективности мер минимизации рисков)» модуль 2.5 «Обзор клинических данных»; модуль 2.7 «Резюме клинических данных» 243. Использование сведений модулей регистрационного досье относятся к случаям представления на регистрацию регистрационного досье лекарственного препарата с включенным в число документов планом управления рисками (например, подача заявления на регистрацию или внесение существенных изменений) либо относятся к ранее представленным в досье данным. 244. Описание содержания разделов и модулей плана управления рисками согласно пунктам 246 – 347 настоящих Правил дает рекомендации по основным данным, которые должны быть представлены в документе. Следует принимать во внимание, что некоторые аспекты представляемых данных, в случае если они не имеют отношения к определенному лекарственному препарату, могут сокращаться, и, напротив, может потребоваться освещение дополнительных аспектов, которые не упомянуты в настоящих Правилах. Вся представленная в плане управления рисками информация 153 должна быть научно обоснована, не допускается включение элементов информации рекламного характера. 245.
Раздел плана управления рисками, предваряющий основной документ, должен включать следующую административную информацию: а) дата окончания сбора данных текущего плана управления рисками; б) дата подписания и номер версии плана управления рисками; в) перечень частей и модулей. Для обновлений плана управления рисками в указанном разделе плана управления рисками должны быть приведены в табличной форме номер версии модулей и дата одобрения держателем регистрационного удостоверения. В случае представления обновленной версии плана управления рисками включается комментарий с кратким описанием обоснования обновления плана управления рисками и резюме вносимых существенных изменений в разделы плана управления рисками; г) подтверждение рассмотрения и согласования плана управления рисками со стороны уполномоченного лица по фармаконадзору в форме фактической подписи этого лица или иного доказательства одобрения представляемой версии плана управления рисками со стороны уполномоченного лица по фармаконадзору. В случае подачи плана управления рисками в составе регистрационного досье лекарственного препарата в качестве подтверждения контроля со стороны уполномоченного лица по фармаконадзору может быть представлено заявление о том, что план управления рисками был рассмотрен и одобрен уполномоченным лицом по фармаконадзору держателя регистрационного удостоверения и документ заверен электронной подписью. 154 6. Подробное описание каждой части плана управления рисками Часть I «Обзорная информация по лекарственному препарату» 246. Данная часть должна содержать административную информацию о плане управления рисками, а также обзорную информацию по лекарственному препарату (лекарственным препаратам), в отношении которого составляется план управления рисками. Представляемая информация должна быть актуальной и точной в отношении текущего заявления на регистрацию лекарственного препарата, поскольку она будет отражена в регистрационном удостоверении. Указанная часть должна содержать следующую информацию: информация об активном веществе: активные фармацевтические субстанции (действующие вещества) лекарственного препарата (лекарственных препаратов); фармакотерапевтическая группа (код АТХ (АТС)); наименование планируемого держателя регистрационного удостоверения; наименование и форма выпуска лекарственного препарата, для которого разработан данный план управления рисками; информация о процедуре регистрации (взаимного признания, децентрализованная, в соответствии с законодательством государства- члена); торговое наименование в государствах-членах; краткое описание лекарственного препарата (включающее в себя класс химических соединений, к которому он относится, краткое описание механизма действия, важную информацию о его составе 155 (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адъювантов для вакцин)); ссылка на раздел регистрационного досье, содержащий информацию о лекарственном препарате (если применимо); показания (одобренные и предлагаемые) (если применимо); режим дозирования (краткая информация по основной целевой популяции без дублирования раздела 4.2 общей характеристики лекарственного препарата); информация о лекарственных формах и дозировке; указание о наличии у лекарственного препарата статуса подлежащего дополнительному мониторингу (при принятии решения о регистрации либо на этапах обновления плана управления рисками). Часть II «Спецификация по безопасности» 247.
В данной части должен быть представлен краткий обзор профиля безопасности лекарственного препарата с выделением тех аспектов безопасности, которые требуют дальнейших действий по управлению рисками. Спецификация по безопасности должна представлять собой резюме важных идентифицированных рисков лекарственного препарата, важных потенциальных рисков и отсутствующей информации. В спецификации по безопасности также должно быть дано описание популяционных групп, потенциально представляющих собой группы риска (при применении лекарственного препарата как в соответствии, так и не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата), а также указаны все недостаточно изученные аспекты профиля безопасности, требующие дальнейшего изучения на пострегистрационном этапе с целью уточнения и формирования правильной оценки соотношения «польза – 156 риск» лекарственного препарата. Спецификация по безопасности в плане управления рисками формирует основу плана по фармаконадзору и плана по минимизации рисков. Спецификация по безопасности в плане управления рисками включает в себя 8 модулей в соответствии с пунктом 237 настоящих Правил. 248. Держателям регистрационных удостоверений рекомендуется следовать указанной структуре спецификации по безопасности. Спецификация по безопасности может включать в себя дополнительные элементы в зависимости от свойств лекарственного препарата, программы его разработки и изучения, включая аспекты качества и их влияние на профиль безопасности и эффективности лекарственного препарата, риска, связанного с формой выпуска, и иные аспекты, модифицирующие профиль безопасности. Общие указания в отношении воспроизведенных и высокотехнологических лекарственных препаратов Воспроизведенные лекарственные препараты 249. В отношении воспроизведенных лекарственных препаратов предполагается, что спецификация по безопасности будет соответствовать спецификации по безопасности референтного лекарственного препарата или других воспроизведенных лекарственных препаратов, для которых имеется одобренная действующая спецификация по безопасности. В случае наличия несоответствий между одобренными планами управления рисками для аналогичных лекарственных препаратов держателем регистрационного удостоверения должна быть предложена и обоснована спецификация по безопасности, которая соответствует данному воспроизведенному лекарственному 157 препарату. В исключительных случаях при наличии соответствующих оснований в отношении нового воспроизведенного лекарственного препарата может быть представлена спецификация по безопасности с отличиями в части проблем по безопасности по сравнению с профилем безопасности референтного лекарственного препарата (например, в случае, когда за отчетный период на основании полученных данных произошли изменения в оценке профиля безопасности лекарственного препарата, в случае наличия отличий в характеристиках воспроизведенного лекарственного препарата по сравнению с референтным лекарственным препаратом, например, при наличии риска, связанного с присутствующим только в некоторых препаратах вспомогательным веществом). Высокотехнологические лекарственные препараты 250. Высокотехнологические лекарственные препараты, согласно актам органов Союза, включают в себя генотерапевтические лекарственные препараты, лекарственные препараты на основе соматических клеток и препараты тканевой инженерии. 251. Для высокотехнологических лекарственных препаратов ввиду специфической природы характерны особые риски, как правило, не присущие другим лекарственным препаратам.
Данные особые риски включают риски для живых доноров, риски трансформации клеточной линии и перенос векторов. Указанные специфические риски необходимо учитывать при разработке спецификации по безопасности высокотехнологических лекарственных препаратов. 158 Модуль СI «Эпидемиология показаний по целевым популяциям» 252. Предметом описания и оценки в данном модуле является эпидемиология показаний. Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, данные по исходам при отсутствии лечения целевой популяции, информацию о распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваниях. Описание должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и (или) этническому происхождению в случае, если указанные популяционные аспекты характеристики являются значимыми для оценки безопасности и управления рисками. 253. Различия в эпидемиологии показаний в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию (в случае, если для эпидемиологии характерны региональные различия). При наличии отличий характеристики эпидемиологии показаний в государствах- членах описание данных отличий может быть представлено в части приложения 9 плана управления рисками, указанной в пункте 344 настоящих Правил, в соответствии форматом и структурой таких данных. 254. Следует также представить информацию о факторах риска заболевания и основных существующих подходах к лечению. В модуль включается информация о значимых (релевантных) нежелательных явлениях, которые ожидаются (при отсутствии лечения) у целевой популяции, включая частоту и характеристику нежелательных явлений. Данные, представленные в модуле, должны способствовать прогнозированию и интерпретации потенциальных сигналов, а также определению направлений минимизации рисков. Информация должна 159 быть краткой, достоверной и не должна содержать элементы рекламного характера. Модуль С II «Доклиническая часть» 255. Данный модуль должен содержать резюме важных данных, полученных в результате проведения доклинических исследований безопасности, например: а) результаты исследования токсичности (ключевые данные о токсичности, полученные в ходе исследований, например, токсичности при однократном и при повторном (многократном) применении, репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности, тератогенности, нефротоксичности, гепатотоксичности, генотоксичности, канцерогенности); б) данные об исследованиях фармакологической безопасности (например, влияние на сердечно-сосудистую систему, включая удлинение QT-интервала, нервную систему и т. д.); в) данные о реакциях взаимодействия лекарственного препарата; г) иные данные о токсичности. 256. В модуле должна содержаться информация о значимых токсических свойствах и актуальности выводов при использовании на людях. Значимость данных будет зависеть от свойств лекарственного препарата, особенностей целевой популяции и опыта применения подобных соединений или подходов к терапии при применении лекарственных препаратов той же группы. Необходимо отразить установленные значимые направления токсического воздействия (по целевым системам и органам) и обоснованную оценку полученных данных по токсичности для человека. Помимо этого должны обсуждаться аспекты качества, в случае если они могут значительно 160 отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата (в частности, важная информация об активном веществе или его примесях, например, генотоксических примесях).
Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть приведены данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов. 257. В случае если доклинические (неклинические) данные по безопасности свидетельствуют о наличии важного потенциального риска для целевой популяции, соответствующий риск должен быть включен как проблема по безопасности в модуль CVIII спецификации по безопасности плана по управлению риском. 258. В отношении выявленных в ходе доклинических (неклинических) исследований аспектов токсического воздействия, которые оценены как не имеющие значимости при применении у человека, должно быть приведено соответствующее обоснование результатов выполненной оценки и не требуется включение их в качестве проблем по безопасности в модули CVII и CVIII. 259. В случае если по результатам доклинических (неклинических) или клинических исследований определяется необходимость выполнения дополнительных доклинических (неклинических) исследований с включением данных исследований в план по фармаконадзору, в модуль включается краткая информация с обоснованием такой необходимости и указанием запланированных мероприятий. 161 260. Заключительные выводы по данному разделу должны быть согласованы с содержанием модуля СVII, и все установленные проблемы безопасности должны быть отражены в модуле СVIII. 261. Содержание настоящего модуля должно оцениваться с точки зрения соответствия обновляемому уровню знаний в отношении лекарственного препарата на протяжении его жизненного цикла. На пострегистрационном этапе данный раздел подлежит обновлению в случае, когда на основании полученных новых данных доклинических (неклинических) исследований требуется внесение изменений в перечень проблем безопасности. Проблемы по безопасности, выявленные на основе данных доклинических (неклинических) исследований, которые по прошествии времени не оцениваются как актуальные либо не были подтверждены по результатам получения достаточного и соответствующего опыта применения на пострегистрационном этапе или на основании сформированной доказательной базы, могут быть исключены из перечня проблем по безопасности. Модуль СIII «Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований» 262. В модуле с целью выполнения оценки ограничений данных по безопасности, полученных при проведении исследований с участием человека, должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучался лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа (например, в форме таблиц или графиков). Данные по клиническим исследованиям представляются до момента первичной подачи плана управления 162 рисками или при существенных изменениях модуля в связи с обновлением данных по оценке воздействия в ходе клинических исследований (например, по новым показаниям). Содержание настоящего модуля должно оцениваться с точки зрения соответствия актуальным данным на протяжении жизненного цикла лекарственного препарата, в случае отсутствия новых значимых данных по воздействию лекарственного препарата в ходе клинических исследований обновление данного модуля не требуется. 263. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и периода (в виде «пациенто-лет», «пациенто-месяцев»), в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата (если применимо).
Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть представлены с учетом стратификации. Стратификация популяционных подгрупп в таких случаях, как правило, включает в себя: а) возраст и пол; б) показания; в) дозировку; г) стратификация по иным критериям может быть приведена в случае значимости для планирования системы управления рисками (например, расовое происхождение). 264. При представлении данных о возрасте должны быть выбраны категории, которые имеют отношение к целевой популяции. Данные по педиатрическим пациентам и пожилым пациентам должны быть разделены в соответствии с принятыми возрастными категориями (например, по категориям 65 – 74 года, 75 – 84 года и старше 85 лет для пожилых пациентов). 163 265. За исключением случаев, когда это является необходимым, данные по клиническим исследованиям должны представляться в обобщенной форме, не по отдельным клиническим исследованиям, с суммированием показателей по графам и разделам (если это обосновано). В случае если одна и та же группа пациентов была включена в более чем одно исследование (например, продолжение открытого наблюдения после окончания клинического исследования), она включается в таблицу по группе возраста, пола и расы один раз. В случае если между таблицами возникает несоответствие по числу пациентов, должны быть даны соответствующие разъяснения. 266. Если план управления рисками представляется вместе с заявлением на внесение нового показания к применению лекарственного препарата, новой фармацевтической формы или способа введения, отдельно в начале данного модуля и в сводных таблицах должны быть представлены данные вносимого изменения. Модуль СIV «Популяции, не изученные в ходе клинических исследований» 267. Данный модуль спецификации по безопасности плана управления рисками предназначен для описания популяций, которые рассматриваются в контексте отсутствующей информации. В данном модуле должна быть представлена информация о том, какие особые подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования (например, беременные женщины, женщины, кормящие грудью, педиатрическая популяция, пожилые пациенты, пациенты с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени или нарушениями сердечно-сосудистой 164 деятельности, популяции с соответствующими генетическими полиморфизмами, пациенты с иммуносупрессией и популяции различной этнической принадлежности, пациенты, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических исследований). В случаях, когда это применимо, следует указать степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой деятельности популяционной подгруппы, а также тип генетического полиморфизма, составляющие область ограничения изучения в ходе клинических исследований. Ограничения клинических исследований также должны быть представлены с точки зрения релевантности критериев включения и невключения в отношении целевых популяций, а также различий, которые могут возникнуть в зависимости от параметров исследований (например, в стационарной или амбулаторной практике). Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп. 268.
В случае если предполагается пострегистрационное применение лекарственного препарата у популяций, которые не были изучены в ходе клинических исследований, и исходя из научно- обоснованных данных подозревается отличие профиля безопасности у данных популяционных групп от целевой популяции, а доступной информации недостаточно для определения того, может ли подобное применение препарата составлять проблему по безопасности, применение лекарственного препарата у данных неизученных популяций должно быть включено в план управления рисками как отсутствующая информация. Указание популяций, исключенных из программы клинической разработки, подлежит включению в 165 отсутствующую информацию если лекарственный препарат назначается пациентам данных групп в соответствии с утвержденными и предлагаемыми показаниями к применению и применение лекарственного препарата в таких популяциях может быть связано с клинически значимыми рисками. При определении различий между целевыми популяциями и популяциями, которые были включены в клиническое исследование, следует отметить, что определенные различия могут возникнуть в связи с различиями в месте проведения исследования (например, стационарная или амбулаторная практика), а не в связи с определенными критериями включения или невключения. В случае если предлагается отнести данные о популяции к отсутствующей информации, в модуль СIV плана управления рисками должно быть включено обоснование по соответствующей субпопуляции. 269. В случае наличия данных, подтверждающих наличие риска нежелательных клинических исходов при применении лекарственного препарата в популяциях, которые не были включены в клинические исследования, данный риск должен быть включен в число важных (потенциальных) рисков. Модуль СV «Пострегистрационный опыт применения» 270. В данном модуле представляются доступные данные по результатам пострегистрационного применения на территориях стран, где зарегистрирован данный лекарственный препарат. Информация в модуле должна быть представлена в форме обзора опыта применения на пострегистрационном этапе, который может быть полезен для целей планирования управления рисками. Данные, представляемые в разделе, 166 не должны в полном объеме дублировать информацию из периодического обновляемого отчета по безопасности. 271. В модуль должна быть включена информация, отражающая оценку применения лекарственного препарата на практике и аспекты применения в соответствии и не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата, в том числе в случае, когда это является необходимым для идентификации рисков в модуле СVII, а также оценку применения в особых популяциях, указанных в модуле СIV. 272. В модуле должны быть представлены кумулятивные данные о применении лекарственного препарата на территориях третьих стран по показаниям к применению лекарственного препарата, не одобренным в государствах-членах (если применимо и актуально в контексте модуля СVII, а также следует оценить влияние данных аспектов на применение лекарственного препарата на территориях государств-членов. Модуль СVI «Дополнительные требования к спецификации по безопасности» 273. В модуле должна быть представлена оценка потенциала риска неправильного применения лекарственного препарата в незаконных целях и предложены меры минимизации риска, например, уменьшение размера упаковки, введение программы контролируемого доступа, особые требования к выписке лекарственного средства (если применимо). 167 Модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски» 274.
Данный модуль плана управления рисками содержит информацию о важных идентифицированных и потенциальных рисках и отсутствующую информацию (информацию о проблемах по безопасности). 275. В отношении следующих аспектов профиля безопасности требуется выполнение особой оценки применительно к определению рисков лекарственного препарата, с представлением данной оценки в модуле в случае, если такие аспекты приводят к рискам при применении лекарственного препарата: а) потенциальный риск передозировки, как преднамеренной, так и случайной, например, в тех случаях, когда лекарственный препарат характеризуется узким терапевтическим интервалом или может вызвать выраженные дозозависимые токсические реакции и (или) характеризуется высоким риском преднамеренной передозировки у целевой популяции (например, при депрессии). Если случаи передозировки с неблагоприятными для пациента последствиями были выявлены в ходе клинических исследований, должно быть сделано соответствующее указание в описании риска, и важные риски вследствие передозировки должны быть включены в качестве проблем по безопасности в модуль СVIII спецификации по безопасности с предложением соответствующих мер минимизации риска в части V плана управления рисками (если необходимо); б) потенциальные риски, возникающие в результате ошибок применения лекарственного препарата, определяются как непреднамеренная ошибка в процессе лекарственной терапии, которая наносит или может нанести вред пациенту. В случае если в ходе 168 клинических исследований на этапе разработки лекарственного препарата были выявлены ошибки применения, которые привели к важным рискам, в модуле представляется информация по данным ошибкам применения, включая потенциальную их причину и возможные способы устранения. Если применимо, следует указать, как эти данные были учтены при окончательной разработке готового препарата. Оценка, представление и последующая организация работы с ошибками применения в плане управления рисками должны основываться надлежащих подходах к минимизации риска и предотвращению ошибок применения лекарственного препарата. При выявлении на пострегистрационном этапе важных рисков, связанных с ошибками применения лекарственного препарата, в обновлении плана управления рисками должна представляться оценка риска и предлагаться меры минимизации риска ошибок применения; в) потенциальный риск передачи инфекционных агентов, связанный с характером производственного процесса или используемыми материалами. В отношении живых аттенуированных вакцин необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого мутировавшего вакцинного вируса, а также потенциальный риск инфицирования пациентов с ослабленным иммунитетом при контакте с вакциной, который может оцениваться как важный потенциальный риск; г) потенциальный риск применения не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата в случаях, когда предполагается различие проблем безопасности между целевой популяцией и популяцией, которой лекарственный препарат назначается не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата.
Потенциальные риски, возникающие при применении лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного 169 препарата должны рассматриваться для включения в спецификацию по безопасности; д) в отношении важных идентифицированных или потенциальных рисков, являющихся фармакологическими классовыми эффектами, в случае, если данные риски не оцениваются как важные для соответствующего лекарственного препарата, следует предоставить доказательства обоснованности выполненной оценки и заключения; е) важные риски, связанные с идентифицированными и потенциальными фармакокинетическими и фармакодинамическими взаимодействиями лекарственного препарата, должны рассматриваться с учетом сформированных подходов к лечению по одобренным показаниям, а также с учетом часто используемых лекарственных препаратов в целевой популяции. Необходимо представить кумулятивные данные, подтверждающие лекарственное взаимодействие и возможный механизм лекарственного взаимодействия, возможные риски для здоровья пациентов при применении по различным показаниям и у разных популяций, а также планы по дальнейшей характеристике и минимизации описанных рисков. Важные риски, являющиеся результатом лекарственного взаимодействия, должны быть включены в проблемы по безопасности; ж) риски для беременных и кормящих женщин (например, тератогенный риск – прямой или посредством воздействия спермы): рекомендации по контрацепции могут рассматриваться как меры минимизации риска; з) риск влияния на фертильность – следует учитывать соответствующие меры минимизации риска, например, рутинное информирование о риске и (или) дополнительные меры, направленные 170 на сохранение фертильности: криоконсервация спермы у мужчин и криоконсервация эмбрионов и ооцитов у женщин; и) риски, связанные с утилизацией использованного препарата (например, трансдермальные пластыри с остаточным активным веществом или остаточные количества радиоактивных средств диагностики); к) риски, связанные с процедурой введения лекарственного препарата (например, риски, связанные с использованием изделия медицинского назначения, такие как неисправности, влияющие на введенную дозу); л) педиатрические аспекты безопасности, которые рассматриваются как проблема по безопасности для педиатрической популяции. 276. В случае если держателем регистрационного удостоверения не представлена оценка вышеуказанных рисков и не даны комментарии относительно обоснованности исключения данных рисков из числа важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, уполномоченный орган вправе сделать запрос о дополнении модуля оценкой данных рисков. 277. В плане управления рисками в отношении лекарственных средств современной терапии при разработке спецификаций по безопасности должны учитываться специфические риски, характерные для данной группы лекарственных препаратов. 171 Модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски». Раздел «Проблемы по безопасности, которые были установлены для лекарственного препарата, при первичной подаче плана управления рисками» 278. Настоящий модуль должен содержать перечень проблем безопасности, которые были установлены для лекарственного средства на этапе первичной подачи плана управления рисками на получение регистрационного удостоверения либо на пострегистрационном этапе (для зарегистрированных лекарственных препаратов, которые ранее не имели согласованного плана управления рисками). Данный модуль формируется согласно одобренной первоначальной версии плана управления рисками и не подлежит последующим изменениям. Модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски».
Разделы «Риски, оцениваемые как важные для включения в перечень проблем по безопасности» и «Риски, не оцениваемые как важные для включения в перечень проблем по безопасности» 279. В данном модуле должна быть представлена информация, характеризующая риски в части серьезности, частоты и влияния на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. 280. В части рисков, не относимых к проблемам по безопасности, информация может быть объединена в соответствии с основаниями, согласно которым данные риски не отнесены к числу проблем по безопасности. 172 Модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски». Раздел «Новые проблемы по безопасности и изменение классификационного отнесения проблем по безопасности в обновленной версии плана управления рисками» 281. Согласно полученным на пострегистрационном этапе данным по безопасности информация по новым идентифицированным и потенциальным рискам включается в документы и разделы досье по безопасности (например, оценка сигналов, периодическая оценка соотношения «польза – риск» лекарственного препарата или процедуры внесения изменений в части сведений по безопасности) с одновременным выполнением оценки оснований для отнесения данных рисков к числу важных и включения в спецификацию по безопасности плана управления рисками. В данном случае в плане управления рисками не требуется дублирование представленных данных. Подробная информация по всем новым важным идентифицированным или потенциальным рискам должна быть отражена в разделе «Подробная информация о важных идентифицированных, важных потенциальных рисках и важной отсутствующей информации» модуля СVII спецификации по безопасности плана управления рисками, указанного в пунктах 283 – 285 настоящих Правил. 282. В случае изменения классификационного отнесения или исключения из перечня проблем по безопасности важных идентифицированных или важных потенциальных рисков в данном модуле необходимо предоставить обоснование данного изменения с соответствующей ссылкой на данные безопасности. Информация в данном разделе может быть представлена в виде описания 173 предшествующего запроса уполномоченных органов, со ссылкой на процедуру, в ходе которой такой запрос был составлен. Модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски». Раздел «Подробная информация о важных идентифицированных, важных потенциальных рисках и отсутствующей информации» 283. В плане управления рисками, разработанном в отношении комбинации лекарственных препаратов, в случае их существенных различий (например, различий в фиксированных дозах) необходимо четко указать, какие проблемы безопасности относятся к каждому препарату комбинации. 284. Данный раздел плана управления рисками применяется ко всем этапам жизненного цикла лекарственного препарата.
Представление данных о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках должно включать в себя следующую информацию: а) наименование риска (с использованием терминологии международного словаря нежелательных реакций, возникающих при применении лекарственных препаратов (MedDRA) (если применимо)); б) потенциальный механизм; в) источник доказательной базы и степень доказательности (научная основа для предположения взаимосвязи); г) характеристика риска (частота, абсолютный риск, относительный риск, серьезность, степень тяжести, обратимость, отдаленные исходы, влияние на качество жизни); д) факторы риска и группы риска (в том числе факторы, касающиеся пациента, дозы, период риска, аддитивные или синергизмические факторы); 174 е) предотвратимость (предсказуемость риска, наличие установленных факторов риска, которые могут быть минимизированы посредством рутинных или дополнительных мер минимизации риска, помимо формирования в целом осведомленности относительно риска путем включения информации в общую характеристику лекарственного препарата или инструкцию по медицинскому применению, а также возможность выявления риска на начальном этапе реализации, что может позволить снизить серьезность нежелательной реакции); ж) влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата; з) воздействие на общественное здоровье (здоровье населения) (например, абсолютный риск применительно к размеру целевой популяции и, соответственно, фактическое число подверженных неблагоприятному воздействию лиц либо общий результат воздействия на уровне общей популяции). 285. Информация об отсутствующей информации включает в себя следующие данные: а) наименование отсутствующей информации (с использованием терминологии MedDRA (если применимо)); б) обоснование предположения об отличии профиля безопасности в части отсутствующей информации от профиля безопасности, характерного для общей целевой популяции; в) описание популяции, для которой требуется получение дополнительных данных по характеристике профиля безопасности, либо описание ожидаемого риска в неизученной части популяции, в зависимости от ситуации. 175 Модуль СVIII «Обобщенная информация о проблемах безопасности» 286. В модуле СVIII плана управления рисками указывается обобщенная информация об определяемых проблемах по безопасности, которые классифицируются по следующим категориям: а) важный идентифицированный риск; б) важный потенциальный риск; в) отсутствующая информация. Часть III «План по фармаконадзору» 287. Целью плана по фармаконадзору является представление обзора и обоснование запланированных держателем регистрационного удостоверения действий по дальнейшей характеристике проблем по безопасности, включенных в спецификацию по безопасности. План по фармаконадзору представляет собой структурированный план, разработанный в целях: а) изучения потенциального риска для подтверждения риска в качестве идентифицированного или исключения из перечня проблем по безопасности; б) дальнейшей характеристики проблем по безопасности (включая степень тяжести, частоту и факторы риска); в) определения методов получения отсутствующей информации; г) оценки эффективности мер минимизации риска. 288. План по фармаконадзору не должен включать мероприятия, направленные на снижение, предотвращение или управление рисками. Данные мероприятия должны быть представлены в части V плана управления рисками. 176 289.
План по фармаконадзору должен быть ориентирован на проблемы по безопасности, обобщенные в модуле СVIII спецификации по безопасности плана управления рисками, и должен быть соразмерен пользе и рискам лекарственного препарата. При наличии сомнений держателям регистрационных удостоверений следует провести предварительные консультации с уполномоченным органом государства-члена в рамках процедуры научного консультирования относительно необходимости дополнительных мер по фармаконадзору, их основных этапов и сроков выполнения. 290. Деятельность по фармаконадзору подразделяется на рутинные мероприятия по фармаконадзору и дополнительные мероприятия по фармаконадзору. Рутинные мероприятия по фармаконадзору 291. Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс основных мероприятий, которые должны регулярно выполняться держателем регистрационного удостоверения в отношении всех лекарственных средств в целях обеспечения выполнения требований законодательства государств-членов в сфере фармаконадзора. Выявление сигналов как части рутинных мероприятий по фармаконадзору является важным элементом работы по установлению новых рисков всех лекарственных препаратов. Мастер- файл системы фармаконадзора содержит подробную информацию о рутинных мероприятиях по фармаконадзору держателей регистрационных удостоверений, поэтому дублировать данную информацию в плане управления рисками не требуется. 292. Уполномоченный орган государства-члена вправе предложить держателю регистрационного удостоверения дополнить действующие 177 процедуры сбора, верификации, оценки и представления информации о нежелательных реакциях, осуществляемые в рамках спонтанного репортирования. В случае если будет рекомендовано ограничиться сбором структурированных дополнительных данных по результатам выполняемой в рамках рутинной клинической практики оценки состояния пациента, у которого развилась нежелательная реакция, данная деятельность будет рассматриваться как рутинная. В этом случае в данном разделе плана управления рисками держатель регистрационного удостоверения приводит пояснение по изменениям в рутинных мероприятиях по фармаконадзору, внесенным согласно предложениям уполномоченного органа государства-члена. 293. В случае если уполномоченный орган рекомендует включить представление образцов тканей или крови в определенную клиническую лабораторию для оценки дополнительных параметров (например, определение антител), не выполняемой в рамках рутинной клинической практики, данная деятельность должна рассматриваться как дополнительное мероприятие по фармаконадзору. 294. Данный раздел плана управления рисками должен включать в себя описание только той части рутинной деятельности по фармаконадзору, которая выходит за пределы выполняемых мероприятий по работе с сообщениями о нежелательных реакциях и обнаружению сигнала. Специальные опросники по последующему сбору информации о нежелательных реакциях 295. Если для выполнения рутинных мероприятий по фармаконадзору от держателя регистрационного удостоверения требуется (или сам он планирует) составить специальные опросники для 178 получения структурированной информации о выявленных подозреваемых нежелательных реакциях, представляющих особый интерес, необходимо описать использование указанных материалов в рамках рутинных мероприятий по фармаконадзору и представить проекты данных опросников в приложении № 4 к плану управления рисками. Использование специальных опросников по последующему сбору информации о нежелательных реакциях относится к рутинным мероприятиям по фармаконадзору. 296.
Без ущерба для оригинальности формата опросник, используемый разными держателями регистрационного удостоверения для одного и того же нежелательного явления, должен быть как можно более сопоставимым, чтобы обеспечить формирование согласованных данных для выполнения оценки и принятия регуляторных решений при одновременном снижении нагрузки на специалистов системы здравоохранения. Исходя из этого, держателям регистрационного удостоверения следует предоставлять для ознакомления и использования, имеющиеся специальные опросники по запросу другим держателям регистрационного удостоверения. Другие виды рутинной деятельности по фармаконадзору 297. Данный раздел плана управления рисками должен включать в себя описание других видов рутинной деятельности по фармаконадзору (например, программу усиленного пассивного мониторинга, анализ наблюдаемых данных по сравнению с ожидаемыми, кумулятивные обзоры нежелательных явлений особого интереса). 179 Дополнительные мероприятия по фармаконадзору 298. В данном разделе плана управления рисками держатель регистрационного удостоверения описывает запланированные дополнительные мероприятия по фармаконадзору с подробным указанием, какая информация должна быть собрана, в целях последующей более точной оценки соотношения «польза – риск». Держатель регистрационного удостоверения должен оценить ситуации, в которых требуется принятие дополнительных мер по фармаконадзору по причине невозможности достижения цели по надлежащей оценке и изучению риска при помощи рутинных методов фармаконадзора. 299. К дополнительным мероприятиям по фармаконадзору относится деятельность по фармаконадзору, которая не является рутинной. Данная деятельность включает в себя доклинические исследования, клинические исследования и неинтервенционные исследования, в том числе длительное последующее наблюдение за пациентами, принимавшими участие в клиническом исследовании, или когортное исследование по оценке безопасности лекарственного препарата при длительном применении. В случае возникновения сомнений относительно необходимости выполнения дополнительных мероприятий по фармаконадзору держатель регистрационного удостоверения может обратиться с запросом о консультации по данному вопросу в уполномоченный орган государства-члена в рамках процедуры научного консультирования. 300. Исследования в плане по фармаконадзору должны быть направлены на идентификацию и характеристику рисков, сбор дополнительных данных по аспектам отсутствующей информации или оценку эффективности дополнительных мер минимизации риска. 180 301. Протоколы исследований могут включаться в обновление плана управления рисками только в случаях, если данные исследования были включены в план по фармаконадзору и запрошены уполномоченным органом. Обзор и одобренные протоколы исследований, включенных в план по фармаконадзору, должны быть представлены в части Б приложения № 3 к плану управления рисками, указанному в пунктах 334 и 335 настоящих Правил (посредством электронных отсылок или ссылок на протокол, включенный в другой раздел электронного регистрационного досье). Другие протоколы исследований категории 3, указанной в пункте 304 настоящих Правил, представленные только для информации, также могут быть включены в часть В приложения № 3 к плану управления рисками, указанного в пунктах 336 и 337 настоящих Правил. После представления заключительного отчета для оценки в уполномоченный орган протоколы завершенных исследований подлежат исключению из приложения № 3 к плану управления рисками и исследования исключаются из плана по фармаконадзору. 302.
Держатели регистрационных удостоверений могут представлять в уполномоченные органы государств-членов протоколы пострегистрационных исследований по безопасности для получения научной консультации. Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору 303. В данном разделе плана управления рисками описывается деятельность по фармаконадзору, направленная на выявление и характеристику рисков, связанных с применением лекарственного препарата. Некоторые виды данной деятельности могут быть 181 обязательным условием регистрации, поскольку являются либо ключевыми для соотношения «польза – риск» лекарственного препарата (обозначаемые как исследования категории 1 в плане по фармаконадзору), либо особыми обязательствами в контексте условной регистрации на исключительных условиях (обозначаемые как исследования категории 2 в плане по фармаконадзору). Если установленные условие или обязательство представляют собой неинтервенционное исследование по безопасности, выполнение данного исследования подлежит контролю со стороны уполномоченного органа и при планировании и проведении исследования держателем регистрационного удостоверения должно быть обеспечено выполнение требований, указанных в разделе X настоящих Правил. 304. В плане управления рисками могут потребоваться другие исследования для изучения проблемы безопасности или для оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков. Такие исследования, включенные в план по фармаконадзору, также имеют юридические основания (обозначаемые как исследования категории 3 в плане по фармаконадзору). Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору должна обеспечивать понятность для всех заинтересованных сторон в отношении того, к какой категории в соответствии с пунктом 303 настоящих Правил и настоящим пунктом относится мероприятие в плане по фармаконадзору (условие регистрации, определенное обязательство либо исследование необходимо для дальнейшего изучения проблемы безопасности или для оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков, статуса (обязательное либо юридически обоснованное), тип исследования (интервенционное или неинтервенционное)). При проведении 182 интервенционных исследований следует руководствоваться требованиями Правил надлежащей клинической практики. 305. План управления рисками воспроизведенных лекарственных препаратов должен отражать необходимость выполнения исследований по фармаконадзору в случае, если такая необходимость имеется по состоянию на момент регистрации. В определенных случаях выполняемые или планируемые пострегистрационные исследования безопасности для референтного лекарственного препарата могут потребоваться и для воспроизведенного лекарственного препарата (например, когда необходимо включить в данное исследование большее количество пациентов либо всех пациентов, которым назначается лечение референтным или воспроизведенным лекарственным препаратом). В случаях, когда это применимо, приветствуется проведение совместных пострегистрационных исследований безопасности (например, при внедрении регистра либо при определении требования по проведению данного исследования для всех зарегистрированных лекарственных препаратов с определенным действующим веществом и применяемых по определенному показанию). Часть IV плана управления рисками «План пострегистрационных исследований эффективности» 306. Данный раздел плана управления рисками должен включать в себя перечень пострегистрационных исследований эффективности, которые являются особыми обязательствами или условием при регистрации.
В случае отсутствия у держателя регистрационного удостоверения особых обязательств при регистрации часть IV плана управления рисками может не заполняться. 183 Часть V «Меры минимизации рисков (включая оценку эффективности мер минимизации рисков)» 307. В соответствии со спецификацией по безопасности держатель регистрационного удостоверения должен оценить, какие мероприятия по минимизации рисков необходимы в отношении каждой проблемы по безопасности. План по минимизации рисков должен включать в себя подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые должны быть проведены в целях уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности. 308. Для аналогичных действующих веществ, содержащихся в различных лекарственных препаратах с существенно отличающимися показаниями к применению или целевыми популяциями, представляется целесообразной разработка индивидуальных планов по минимизации рисков для каждого из препаратов. То есть для лекарственных препаратов, показания к применению которых относятся к разным областям медицины и связаны с различными проблемами безопасности, или для лекарственных препаратов, в результате применения которых риски различаются в зависимости от целевой популяции, или для лекарственных препаратов с различным правовым статусом для отпуска обоснованным является разработка индивидуальных планов минимизации риска. 309. Меры минимизации рисков могут состоять из рутинных мер минимизации рисков и дополнительных мер минимизации рисков. Все меры минимизации рисков должны иметь четко обозначенную цель. 310. Держателями регистрационных удостоверений должна выполняться периодическая оценка необходимости продолжения выполнения установленных мер минимизации риска, а также выполняться оценка их эффективности. Дополнительные меры 184 минимизации риска и оценка эффективности мер минимизации риска подробно описаны в разделе XII настоящих Правил. Рутинные меры минимизации рисков 311. Рутинные меры минимизации рисков включают в себя мероприятия (действия), которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Применение рутинных мер распространяется на: общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению; маркировку лекарственного препарата; размеры упаковки; категорию отпуска лекарственного препарата. Необходимо учитывать, что форма выпуска лекарственного препарата также может играть важную роль в минимизации рисков лекарственного препарата. Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению 312. Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению являются важными инструментами минимизации рисков, поскольку представляют собой контролируемый и стандартизированный формат информирования медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов о лекарственном препарате. 313.
Общая характеристика лекарственного препарата и инструкция по медицинскому применению обеспечивают информирование относительно рекомендаций по рутинным мерам 185 минимизации рисков, данная информация включает 2 типа рекомендаций: рутинное информирование о риске основано на информации, включенной в подраздел 4.8 раздела 4 общей характеристики лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению, направлено на информирование специалистов системы здравоохранения и пациентов относительно нежелательных эффектов лекарственного препарата в целях обеспечения возможности принятия решения относительно лечения с учетом данных по профилю безопасности; рутинные меры минимизации риска включают в себя определенные клинические мероприятия, направленные на предотвращение или снижение риска, и отражены преимущественно в подразделах 4.2 и 4.4 раздела 4 общей характеристики лекарственного препарата, но могут также затрагивать подразделы 4.1, 4.3, 4.5 – 4.7 и 4.9 раздела 4 общей характеристики лекарственного препарата, а также разделы 2 и 3 инструкции по медицинскому применению. Особые указания и меры предосторожности в общей характеристике лекарственного препарата, направленные на минимизацию риска, включают в себя в том числе следующую информацию: выполнение определенных исследований перед началом лечения; мониторинг лабораторных параметров во время лечения; мониторинг определенных симптомов и параметров, характерных для проявления риска; корректировка дозы или прекращение лечения при возникновении нежелательных явлений или изменении лабораторных параметров; выполнение процедуры ускоренной элиминации лекарственного препарата после прерывания лечения; рекомендации по контрацепции; 186 запрет одновременного применения других лекарственных препаратов; воздействие на факторы риска, которые могут привести к нежелательной реакции при применении лекарственного препарата; рекомендации о длительном последующем клиническом наблюдении для выявления на ранних стадиях отсроченных нежелательных реакций. Размер упаковки 314. Планирование размера упаковки, позволяющего ограничить доступное количество дозированных единиц лекарственного препарата в одной упаковке, является одной из рутинных мер минимизации рисков. При ограничении количества единиц выписанного лекарственного препарата пациент вынужден обращаться к лечащему врачу через меньшие промежутки времени, что повышает вероятность выполнения контроля его состояния и сокращает время его нахождения без соответствующего наблюдения. Выпуск упаковки на небольшое количество дозированных единиц (в особых случаях – на одну дозированную единицу) также может быть полезным в случае, если одним из основных рисков считается передозировка. Категория отпуска лекарственного препарата 315. Категория отпуска лекарственного препарата, при которой вводится контроль условий его отпуска населению, может помочь снизить риски, связанные с использованием такого лекарственного препарата или его неправильным применением. Это достигается регулированием условий, при которых лекарственный препарат может 187 быть назначен, или условий, при которых пациент может получить лекарственный препарат. 316. В регистрационное удостоверение необходимо включить подробную информацию о любых условиях, ограничениях дистрибьюции или использовании лекарственного препарата, включая условия, при которых лекарственный препарат может стать доступным для пациентов (категорию отпуска лекарственного препарата). Данный статус включает в себя информацию о том, подлежит лекарственный препарат отпуску по рецепту или отпуску без рецепта.
Он также может ограничивать места распространения лекарственного препарата (например, ограниченный порядок отпуска). В отношении лекарственных препаратов, приобрести которые можно только по рецепту, необходимо ввести дополнительные условия, а именно определить лекарственные препараты, которые можно приобрести только по специальному рецепту. Дополнительные меры минимизации рисков 317. Дополнительные меры минимизации рисков должны быть предложены, когда введение таких мер является необходимо для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата. Необходимость продолжения выполнения дополнительных мер должна периодически пересматриваться. 318. Дополнительные меры минимизации рисков после их согласования с уполномоченным органом государств-членов становятся условием для получения регистрационного удостоверения либо сохранения регистрационного статуса. В соответствующих случаях полная информация о дополнительных мерах минимизации рисков 188 должна быть представлена в приложении № 6 к плану управления рисками. Оценка эффективности мер минимизации рисков 319. На этапах обновления плана управления рисками план по минимизации рисков должен включать в себя информацию об оценке воздействия реализуемых дополнительных мер минимизации рисков на основные параметры, определяющие эффективность данных мероприятий. В случаях, когда это применимо, данная информация должна быть представлена по каждому государству-члену. 320. Если применимо, в данный раздел следует включать обсуждение результатов любой выполненной специальной оценки мер минимизации рисков. В случае выявления неэффективности конкретной стратегии минимизации рисков либо определения, что реализация используемой стратегии сопряжена с чрезмерной нагрузкой для пациентов или системы здравоохранения, держателю регистрационного удостоверения следует рассмотреть альтернативные виды мер минимизации рисков. Держатель регистрационного удостоверения должен оценить и прокомментировать в плане управления рисками необходимость введения дополнительных или иных мер минимизации рисков по каждой проблеме по безопасности или исходя из выполненной оценки меры по минимизации рисков (дополнительные) могут быть исключены из плана (например, когда меры по минимизации риска стали частью стандартной клинической практики). В определенных случаях в результате оценки стратегии может быть сделан вывод, что меры минимизации рисков не могут контролировать риски в требуемом объеме для обеспечения применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском, что означает 189 необходимость отзыва лекарственного препарата с рынка или ограничения его применения только той подгруппой пациентов, в отношении которой польза перевешивает риски. 321. В случае если выполнение оценки эффективности мер минимизации рисков является требованием или условием со стороны уполномоченного органа, данные меры включаются в план по фармаконадзору. 322. Мониторинг эффективности мер минимизации рисков описан в части XII настоящих Правил. План по минимизации рисков 323.
В данном разделе в отношении каждой проблемы безопасности, включенной в спецификацию по безопасности, должна быть представлена следующая информация по мерам минимизации рисков: а) рутинные меры минимизации рисков, включая подробную информацию о том, предполагается ли только включение в общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению соответствующих рекомендаций и информации, либо планируются иные рутинные мероприятия по минимизации рисков; б) дополнительные меры минимизации рисков (при необходимости), включая задачи по каждому дополнительному мероприятию, обоснование необходимости и способ оценки эффективности дополнительных мер минимизации рисков. 190 Резюме плана минимизации рисков 324. В данном разделе должна быть представлена таблица с перечислением рутинных и дополнительных мер минимизации рисков в соответствии с определяемыми спецификацией по безопасности проблемами безопасности (например, номер раздела общей характеристики лекарственного препарата, в котором предусмотрены рутинные меры минимизации риска, либо перечень образовательных материалов). Часть VI «Резюме плана управления рисками» 325. Резюме плана управления рисками для каждого лекарственного препарата должно быть доступно общественности. Резюме должно включать в себя ключевые элементы плана управления рисками с особым выделением мер минимизации рисков. Уполномоченными органами должна быть обеспечена публикация резюме одобренных планов управления рисками на сайте уполномоченного органа в сети Интернет. 326. Резюме плана управления рисками должно своевременно обновляться по мере внесения в этот план важных изменений. Изменения, вносимые в план управления рисками, оцениваются как важные в случае, если они затрагивают: а) новые важные идентифицированные или потенциальные риски либо важные изменения в перечне проблем по безопасности или исключения сведений из него; б) включение или исключение дополнительных мер минимизации рисков либо рутинных мер минимизации рисков, предполагающих выполнение особых клинических мероприятий для управления рисками; 191 в) существенные изменения плана по фармаконадзору (например, дополнение плана новыми исследованиями или завершение выполняемых исследований). 327.Поскольку резюме плана управления рисками предназначено для широкой аудитории, информация в данном разделе должна быть изложена доступным языком. Однако это не означает, что следует избегать специализированных терминов. Документ должен четко разъяснить его цель и то, как он соотносится с другой информацией, в частности с информацией о лекарственном препарате (то есть с общей характеристикой лекарственного препарата, инструкцией по медицинскому применению и маркировкой). 328. Резюме плана управления рисками должно соответствовать информации, представленной в модулях СVII, СVIII части II и частях III – V плана управления рисками, и должно содержать следующую информацию: а) наименование лекарственного препарата и цели, для которых одобрено его применение; б) краткая характеристика проблем безопасности и отсутствующей информации; в) рутинные и дополнительные меры минимизации рисков; г) дополнительные мероприятия по фармаконадзору. Часть VII «Приложения к плану управления рисками» 329. Если план управления рисками применяется по отношению к двум и более лекарственным препаратам, предполагается, что приложения будут иметь отношение ко всем лекарственным препаратам.
Следует особо подчеркнуть конкретные аспекты, неприменимые ко всем лекарственным препаратам в плане управления рисками (например, 192 форма последующего сбора информации о нежелательной реакции в приложении № 4 к плану управления рисками может быть применима только к лекарственным препаратам, содержащим активное вещество, которое имеет причинно-следственную связь с реакцией). План управления рисками должен содержать приложения, приведенные ниже (если применимо). Приложение № 1 «Электронный вид плана управления рисками» 330. Приложение № 1 к плану управления рисками представляет собой структурированный электронный файл плана управления рисками, который не требуется подавать в составе регистрационного досье лекарственного препарата. Приложение № 1 в виде электронного файла должно быть представлено, в формате, соответствующим Требованиям к электронному виду заявлений и документов регистрационного досье, представляемых при осуществлении регистрации и экспертизы лекарственных препаратов для медицинского применения, утвержденным Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 30 июня 2017 г. № 79. Данное приложение может быть незаполненным. Приложение № 2 «Обобщенные данные по планируемым, выполняемым и завершенным исследованиям плана по фармаконадзору в табличной форме» 331. Данное приложение должно содержать в табличной форме следующую информацию по исследованиям, включенным в план по фармаконадзору (согласно текущей или предыдущей версии плана управления рисками, исследованиям категорий 1, 2 и 3): 193 а) планируемые и выполняемые исследования, включая цели, проблемы безопасности, а также запланированные сроки представления промежуточных и конечных результатов; б) завершенные исследования, в том числе цели, проблемы безопасности, и дата представления результатов в уполномоченные органы (выполненное, запланированное представление или указание причины не представления результатов). Приложение № 3 «Протоколы предлагаемых, выполняемых и завершенных исследований плана по фармаконадзору» 332. В приложение № 3 к плану управления рисками не требуется включать протоколы исследований, которые не были назначены уполномоченным органом государства-члена и не были включены в план по фармаконадзору. Данное приложение может включать в себя электронную ссылку на другие модули досье электронного регистрационного досье, в случае представления данных протоколов и плана управления рисками одновременно с электронным общим техническим документом. В случае представления плана управления рисками не в составе электронного регистрационного досье в данное приложение должны быть включены протоколы исследований, включенных в план по фармаконадзору. Часть А приложения № 3 «Запрашиваемые протоколы исследований плана по фармаконадзору, представляемые для оценки уполномоченного органа при обновлении версии плана управления рисками» 333. В случае если запрашиваемые протоколы должны быть представлены для рассмотрения уполномоченным органом и держатель регистрационного удостоверения планирует представить протокол 194 исследования для оценки в уполномоченный орган в рамках процедуры представления плана управления рисками, часть A приложения № 3 должна включать в себя такой протокол. В качестве альтернативного варианта протокол исследования может быть рассмотрен в рамках отдельной процедуры и после его согласования должен быть включен в часть В данного приложения. Порядок представления протокола исследования должен быть согласован с уполномоченным органом.
Часть Б приложения № 3 «Запрашиваемые изменения ранее одобренных протоколов исследований плана по фармаконадзору, представляемые для оценки в уполномоченный орган при обновлении версии плана управления рисками» 334. В случае если уполномоченным органом были запрошены для рассмотрения исправления протокола исследования и держатель регистрационного удостоверения планирует представить изменения протокола исследования в рамках процедуры представления плана управления рисками, часть Б приложения № 3 должна включать в себя обновленный протокол. В качестве альтернативного варианта поправка к протоколу может быть представлена в рамках отдельной процедуры и после ее согласования должна быть включена в часть В данного приложения. Порядок представления протокола исследования должен быть согласован с уполномоченным органом. 335. После согласования уполномоченным органом протоколы исследований из частей A или Б следует перенести в часть В данного приложения с последующим обязательным обновлением плана управления рисками. 195 Часть В приложения № 3 «Одобренные протоколы выполняемых исследований плана по фармаконадзору и окончательные протоколы исследований, не представляемые для оценки уполномоченного органа» 336. В часть В приложения № 3 к плану управления рисками должны быть включены следующие протоколы: а) полные протоколы, которые ранее были оценены уполномоченным органом и согласованы (то есть не было запрошено повторное представление протокола). К протоколу необходимо приложить документ с указанием наименования процедуры, в рамках которой протокол был утвержден, и даты заключения. Указание наименования процедуры может включать в себя электронную отсылку или ссылку на другие модули регистрационного досье лекарственного препарата в случае, если ранее протоколы были представлены в его составе; б) окончательные протоколы других исследований категории 3: протоколы, которые не были запрошены для рассмотрения уполномоченным органом и представлены держателем регистрационного удостоверения только для информирования. 337. Протоколы завершенных исследований следует исключить из данного приложения после того, как окончательные отчеты по результатам исследования будут представлены в уполномоченный орган для оценки. Приложение № 4 «Специальные формы последующего сбора информации о нежелательных реакциях» 338. Данное приложение должно включать в себя все формы последующего сбора информации о нежелательных реакциях, используемые держателем регистрационного удостоверения для сбора 196 дополнительных данных по определенным проблемам по безопасности. Использование форм последующего сбора информации, включенных в данное приложение, должно быть подробно описано в плане по фармаконадзору в плане управления рисками как компонент рутинных мероприятий по фармаконадзору. 339. Формы последующего сбора информации, которые должны быть включены в данное приложение, могут также называться опросниками по дополнительным данным о нежелательных реакциях, формой сбора данных о нежелательных реакциях или формой последующего сбора данных о нежелательных реакциях. Приложение № 5 «Протоколы предлагаемых и выполняемых исследований, включенных в часть IV плана управления рисками» 340. Данное приложение должно включать в себя отсылки или ссылки на другие части досье электронного регистрационного досье в случае включения протокола исследования эффективности в электронный общий технический документ либо протокол назначенного исследования эффективности, включенного в часть IV плана управления рисками.
Приложение № 6 «Подробная информация о предлагаемых дополнительных мерах минимизации рисков» 341. Если применимо, в данное приложение должны быть включены предлагаемые и согласованные (если применимо) проекты с основной информацией, составляющей дополнительные меры минимизации рисков. 197 Приложение № 7 «Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)» 342. Если применимо, во избежание дублирования материалов, представленных в качестве ссылок, данное приложение должно включать в себя отсылки к электронному регистрационному досье или ссылки на другие документы, включенные в другие модули регистрационного досье. Приложение № 8 «Обзор изменений, внесенных в план управления рисками» 343. В данном приложении должен быть представлен перечень всех существенных изменений в плане управления рисками в хронологическом порядке. Информация должна включать в себя краткое описание изменений, дату и номер версии плана управления рисками по всем следующим изменениям: а) добавление, удаление или изменение классификационного отнесения проблем по безопасности; б) добавление или удаление исследований из плана по фармаконадзору; в) изменение мероприятий в плане по минимизации рисков в части мероприятий, предлагающих определенные клинические меры для управления рисками, или дополнительных мер минимизации рисков. Приложение № 9 «Информация об отличиях планов управления рисками в государствах-членах от действующей версии плана управления рисками» 344. Данное приложение представляется при наличии отличий информации в плане управления рисками в государствах-членах от 198 информации соответствующих разделов действующей версии плана управления рисками. Описание указанных отличий представляется в соответствии с требованиями к формату и структуре данных. 7. Взаимосвязь между планом управления рисками и периодическим обновляемым отчетом по безопасности 345. Основными пострегистрационными документами фармаконадзора являются план управления рисками и периодический обновляемый отчет по безопасности. Главной целью периодического обновляемого отчета по безопасности является ретроспективная интегрированная пострегистрационная оценка риска и пользы, в то время как целью плана управления рисками являются проспективное пре- и пострегистрационное управление балансом риска и пользы и планирование. Таким образом данные документы являются взаимодополняющими. 346. В случае если периодический обновляемый отчет по безопасности и план управления рисками представляются одновременно, план должен отражать заключение по профилю безопасности и эффективности, сделанное в периодическом обновляемом отчете по безопасности. Например, если в периодическом обновляемом отчете по безопасности сделан вывод о выявлении нового сигнала и его отнесении к числу важных идентифицированных или важных потенциальных рисков, данный важный риск должен быть включен в число проблем по безопасности в обновленную версию плана управления рисками, представляемую одновременно с периодическим обновляемым отчетом по безопасности. План по фармаконадзору и план по минимизации рисков должны в этом случае быть соответствующим образом обновлены с отражением предложений держателя 199 регистрационного удостоверения по дальнейшему изучению данной проблемы по безопасности и мерам минимизации сопряженного риска. 347.
Информация должна быть согласованной, но может отличаться по формату в следующих разделах в периодическом обновляемом отчете по безопасности и плане управления рисками: а) модуль СIII «Клиническое исследование воздействия» части II плана управления рисками и подраздел 5.1 «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата в клинических исследованиях» периодического обновляемого отчета по безопасности; б) модуль СV «Пострегистрационный этап» части II плана управления рисками и подраздел 5.2 «Общее число пациентов, подвергшихся воздействию лекарственного препарата, по данным его применения на рынке» периодического обновляемого отчета по безопасности; в) модуль СVII «Идентифицированные и потенциальные риски» части II плана управления рисками и подраздел 16.1 «Обобщающая информация о проблемах по безопасности» периодического обновляемого отчета по безопасности, модуль СVIII «Краткая характеристика проблем безопасности» части II плана управления рисками и подраздела 16.4 «Характеристика рисков» периодического обновляемого отчета по безопасности; г) раздел «Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков» части V плана управления рисками и подраздел 16.5 «Эффективность мер минимизации риска» периодического обновляемого отчета по безопасности. 200 8. Системы качества и управление записями 348. Несмотря на то, что в процесс написания плана управления рисками может быть вовлечено много экспертов, вся ответственность за его качество, точность и научную целостность возлагается на держателя регистрационного удостоверения. Он же несет ответственность за обновление плана управления рисками, когда становится доступной новая информация, и должен применять принципы обеспечения качества, изложенные в разделе II настоящих Правил. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить контроль и документирование процедуры представления плана управления рисками в уполномоченный орган с указанием дат представления и всех значительных изменений, внесенных в каждую версию плана управления рисками. Данные записи, план управления рисками и любые документы, имеющие отношение к информации в рамках указанного плана, могут подвергнуться аудиту и инспектированию инспекторами по фармаконадзору. 9. Требования к представлению плана управления рисками Требования к представлению плана управления рисками для держателей регистрационного удостоверения при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата и приведение в соответствие с требованиями Союза 349. При подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата и приведении регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза план управления рисками с описанием системы управления рисками и резюме плана представляется для всех лекарственных препаратов, за исключением случаев, указанных в пункте 350 настоящих Правил. 201 Форма и язык представления плана управления рисками в составе регистрационного досье лекарственного препарата должны соответствовать требованиям Правил регистрации и экспертизы. 350.
При подаче заявления на приведение регистрационного досье лекарственного препарата в соответствие с требованиями Союза не требуется представление плана управления рисками с описанием системы управления рисками и резюме плана для: а) лекарственного препарата, действующее вещество которого хорошо изучено в ходе медицинского применения, при этом признаны его эффективность и приемлемая степень безопасности и прошло не менее 10 лет с даты первого систематического и документированного применения действующего вещества (действующих веществ) данного лекарственного препарата в государстве-члене, которое осуществляет оценку заявления на приведение в соответствие с требованиями Союза и у которого отсутствует план управления рисками на момент приведения регистрационного досье в соответствие с требованиями Союза; б) лекарственного растительного препарата, который соответствует критериям представления упрощенного досье; в) гомеопатического лекарственного препарата, который соответствует критериям представления упрощенного досье. 351. Исключения, указанные в пункте 350 настоящих Правил, не применяются и план управления рисками для указанных групп лекарственных препаратов должен быть представлен в следующих случаях: а) внесение нового показания к применению в общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию по медицинскому применению; 202 б) возникновение проблемы безопасности, оказывающей влияние на соотношение «польза – риск»; в) если обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском требует введения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или дополнительных мер минимизации рисков. 352. На пострегистрационном этапе представление обновления плана управления рисками или нового плана управления рисками может потребоваться в любое время в течение жизненного цикла лекарственного препарата в следующих случаях: а) по запросу уполномоченного органа при возникновении проблемы по безопасности, оказывающей влияние на соотношение «польза – риск»; б) при внесении изменений в регистрационное досье, которые сопровождаются изменением перечня проблем по безопасности, либо появлением новых дополнительных мероприятий по фармаконадзору, либо необходимостью внесения изменений в мероприятия по минимизации рисков. Представление обновления плана управления рисками может потребоваться в случаях внесения изменений в показания к применению, введения новой дозированной формы, нового способа введения, внесения изменений в процесс производства биотехнологических лекарственных средств. Требования в особых ситуациях 353. При подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье необходимо представлять все части плана управления рисками. Во всех иных случаях подачи заявления на регистрацию лекарственного 203 препарата требования к содержанию плана управления рисками определяются исходя из принципа пропорциональности идентифицированного и потенциального риска лекарственного препарата, а также необходимости получения данных о безопасности на пострегистрационном этапе, в связи с чем некоторые части или модули могут быть опущены при условии, что уполномоченный орган государства-члена не предъявляет иных требований. Минимальные требования к представлению информации по частям плана управления рисками приведены в таблице 2.