Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 3 из 4.
204 Таблица 2 Перечень частей плана управления рисками при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата для разных видов лекарственных препаратов Вид лекарственного препарата План управления рисками Часть I Часть II Часть III Часть IV Часть V Часть VI Часть VII Модуль CI Модуль CII Модуль CIII Модуль CIV Модуль CV Модуль CVI Модуль CVII Модуль CVIII Подача полного содержания модулей 1-5 регистрационного досье + + + + + + + + + + + + + + Воспроизведенный лекарственный препарат + ‡ + + * # + + Гибридный лекарственный препарат + † † † + + + # + + Лекарственный препарат с фиксированной комбинацией – с новым действующим веществом в составе + § § § § § § + + + + + + + Лекарственный препарат с фиксированной комбинацией – новое действующее вещество в составе отсутствует + † † ‡ + + * # + + 205 Вид лекарственного препарата План управления рисками Часть I Часть II Часть III Часть IV Часть V Часть VI Часть VII Модуль CI Модуль CII Модуль CIII Модуль CIV Модуль CV Модуль CVI Модуль CVII Модуль CVIII Лекарственный препарат с хорошо изученным медицинским применением + + + + + + + + Биоаналогичный (биоподобный) лекарственный препарат + + + + + + + + + + + + + Примечания. 1. Символ «+» означает, что информация по данному разделу представляется в полном объеме требований. 2. Символ «‡» означает, что информация по данному разделу представляется в случае, если референтный лекарственный препарат не имеет одобренного плана управления рисками и резюме плана управления рисками не опубликовано на сайте уполномоченного органа в сети Интернет. 3. Символ «*» означает, что информация по данному разделу представляется в случае, если пострегистрационные исследования по оценке эффективности назначены референтному лекарственному препарату. 4. Символ «#» означает, что в данном разделе может быть приведено указание о соответствии информации о безопасности в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению. 5. Символ «†» означает, что требования к информации по данному разделу основываются на принципе пропорциональности сопряженным рискам с учетом полученных новых данных о безопасности, а также возможных отличий с референтным препаратом. 6. Символ «§» означает, что информация в данном разделе должна быть представлена более подробным описанием и оценкой в отношении нового действующего вещества на новое действующее вещество. 206 Подача заявления на регистрацию воспроизведенного лекарственного препарата 354. При подаче заявления на регистрацию воспроизведенного лекарственного препарата информация в плане управления рисками должна соответствовать следующим требованиям: а) в части I плана управления рисками требования к информации соответствуют требованиям, предъявляемым при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье; б) в части II плана управления рисками информация должна быть представлена с учетом следующих возможных условий: референтный лекарственный препарат имеет план управления рисками. В этом случае модули СI – СVII плана управления рисками могут не представляться. Модуль СVIII должен включать в себя обобщенную информацию о проблемах по безопасности, которая формируется в соответствии с обобщенной информацией о проблемах по безопасности референтного препарата.
В случае если, по мнению держателя регистрационного удостоверения, имеются достаточные доказательства для исключения из перечня или изменения перечня проблем по безопасности, содержащемся в плане управления рисками референтного препарата, в модуль СVII должно быть включено подробное обоснование имеющихся оснований для внесения подобных изменений. Аналогичным образом в случае, если держатель регистрационного удостоверения определил новую проблему по безопасности, относящуюся к воспроизведенному лекарственному препарату (например, риски, связанные с новым вспомогательным веществом, или новую проблему безопасности, возникающую в связи с 207 любыми полученными клиническими данными), в модуле СVII должны быть приведены детальная информация и обоснование данного отличия с подробным описанием новой проблемы безопасности; референтный лекарственный препарат не имеет плана управления рисками, но актуализированный перечень проблем по безопасности действующего вещества (действующих веществ) лекарственного препарата опубликован на сайте уполномоченного органа в сети Интернет. В этом случае при формировании спецификации по безопасности выполняются требования, аналогичные требованиям, предъявляемым к лекарственным препаратам, имеющим план управления рисками вышеуказанного пункта. В случае если на сайте уполномоченного органа в сети Интернет по данному действующему веществу (действующим веществам) опубликовано более одного перечня проблем по безопасности, держатель регистрационного удостоверения должен обосновать сделанный выбор в модуле СVIII; референтный лекарственный препарат не имеет плана управления рисками, и перечень проблем по безопасности действующего вещества (действующих веществ) лекарственного препарата не опубликован на сайте уполномоченного органа в сети Интернет. В этом случае в спецификации по безопасности представляется полная информация по модулям СVII и СVIII. В модуле СVII должна быть представлена критическая оценка имеющейся информации о рисках, связанных с применением лекарственного препарата (например, данные доклинического и клинического изучения, научной медицинской литературы, информация разработчика референтного лекарственного препарата), и предложен перечень важных идентифицированных и потенциальных рисков, а также отсутствующей информации; 208 в) в части III плана управления рисками информация должна включать в себя описание деятельности по фармаконадзору в соответствии с требованиями, установленными пунктами 287 – 305 настоящих Правил. Держателю регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата необходимо принимать участие в планируемых или выполняемых исследованиях, проводимых держателем регистрационного удостоверения референтного препарата, в случаях, когда представляется важным обеспечить сбор имеющихся или проспективно собираемых данных в рамках одного исследования. Например, для получения данных об определенных аспектах безопасности нового лекарственного препарата, необходимых для дальнейшей характеристики профиля безопасности действующего вещества, может потребоваться включение пациентов в отдельные исследования с одинаковыми или сходными целями (например, регистры беременных, регистры пациентов с определенными заболеваниями, все пострегистрационные исследования безопасности, направленные на оценку результатов длительного применения), что создает необоснованную нагрузку на пациентов, врачей и исследователей и должно быть оптимизировано путем проведения совместных исследований.
Уполномоченный орган, в случаях, когда это применимо, может также рассмотреть вопрос о назначении исследований, которые должны проводиться в отношении воспроизведенного лекарственного препарата; г) часть IV плана управления рисками может не заполнятся в случае, если для воспроизведенного лекарственного препарата не назначало пострегистрационное исследование эффективности; 209 д) в части V плана управления рисками, в случае, если в отношении референтного лекарственного препарата не выполняются дополнительные мероприятия по минимизации рисков, достаточным является утверждение о том, что информация о безопасности в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению воспроизведенного лекарственного препарата соответствует информации о безопасности в общей характеристике лекарственного препарата и инструкции по медицинскому применению референтного лекарственного препарата. В случае определения новых (иных) рисков, связанных с применением воспроизведенного лекарственного препарата, должны быть предложены мероприятия по минимизации рисков для соответствующих проблем безопасности согласно требованиям, установленным для данного раздела (раздела V) при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье. В случае если по отношению к референтному лекарственному препарату выполняются дополнительные мероприятия по минимизации рисков, для воспроизведенного лекарственного препарата требуется представление полной информации по разделу согласно требованиям, установленным пунктами 307 – 324 настоящих Правил; е) в части VI плана управления рискам информация должна соответствовать требованиям, установленным при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье, и представляться в объеме данных, определяемом вышеуказанными требованиями к разделам плана управления рисками для воспроизведенного лекарственного препарата согласно пунктам 325 – 328 Правил; 210 ж) в части VII плана управления рисками информация должна соответствовать требованиям, установленным при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье. В части приложений № 4 и 5 к плану управления рисками держателю регистрационного удостоверения воспроизведенного лекарственного препарата следует использовать материалы, содержание которых приведено в соответствие с аналогичными материалами референтного лекарственного препарата. Подача заявления на регистрацию гибридного лекарственного препарата 355. Требования к информации в плане управления рисками гибридного лекарственного препарата соответствуют требованиям, установленным для воспроизведенного лекарственного препарата в пункте 354 настоящих Правил. В модуле С VII части II плана управления рисками держателем регистрационного удостоверения должна быть представлена детальная оценка имеющихся у гибридного лекарственного препарата отличий от референтного препарата, (например, действующего вещества, показаний к применению, дозировки, фармацевтической формы или пути введения) с обоснованием возможности использования перечня проблем по безопасности референтного лекарственного препарата или необходимости внесения изменений (включение дополнительных или исключение проблем по безопасности из действующего перечня) вследствие данных отличий. Данные клинических исследований, являющиеся основанием подачи заявления на регистрацию, должны быть включены в модули СI и CIII части II плана управления рисками.
Иные части плана управления рисками также должны быть приведены в 211 соответствие с данной информацией (например, части V и VI плана управления рисками). Подача заявления на регистрацию лекарственного препарата с фиксированной комбинацией 356. Требования к информации в плане управления рисками при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с фиксированной комбинацией определяются исходя из следующих условий: для лекарственного препарата с фиксированной комбинацией, содержащей новое действующее вещество, информация должна соответствовать требованиям, установленным для подачи заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье согласно пункту 353 настоящих Правил. Информация в модулях СI – СVI части II плана управления рисками должна быть представлена с акцентом на новое действующее вещество; для лекарственного препарата с фиксированной комбинацией, не содержащей нового действующего вещества, информация должна соответствовать требованиям, установленным для воспроизведенного лекарственного препарата. В отношении требований части II плана управления рисками под референтным препаратом следует понимать любой или все зарегистрированные лекарственные препараты, содержащие аналогичные действующие вещества, включенные в данную фиксированную комбинацию. Новая информация, полученная при изучении фиксированной комбинации, должна быть представлена в модулях CII и CIII части II плана управления рисками. 212 Подача заявления на регистрацию лекарственного препарата с хорошо изученным медицинским применением 357. При подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с хорошо изученным медицинским применением информация в плане управления рисками должна соответствовать следующим требованиям: а) в части I плана управления рисками требования к информации соответствуют требованиям, предъявляемым при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье; б) в части II плана управления рисками информация представляется в модулях СVII и CVIII. Держатель регистрационного удостоверения должен представить обоснование предлагаемого перечня проблем по безопасности либо обоснование отсутствия проблем по безопасности исходя из имеющихся данных, опубликованных в научной медицинской литературе; в) в частях III и IV плана управления рисками требования к информации соответствуют требованиям, предъявляемым при подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата с полным содержанием модулей 1 – 5 регистрационного досье. Подача заявления на регистрацию биологического лекарственного препарата 358.
При подаче заявления на регистрацию биологического лекарственного препарата план управления рисками должен быть разработан с учетом следующих требований: 213 а) отражение оценки специфического риска иммуногенности с возможными клиническими последствиями и риска передачи инфекционных агентов; б) обеспечение выполнения в плане по фармаконадзору рутинных и дополнительных мероприятий, направленных на возможность прослеживаемости наименования и серии биологического лекарственного препарата при применении и выявлении нежелательных реакций, оценку базовой частоты нежелательных реакций особого интереса и непрерывного мониторинга частоты подозреваемых нежелательных реакций особого интереса на этапе пострегистрационного применения в целях выявления превышения ожидаемой частоты, а также мероприятий по изучению специфических рисков на пострегистрационном этапе (например, иммуногенности); в) обеспечение включения в меры минимизации рисков мероприятий, направленных на возможность прослеживаемости наименования и серии биологического лекарственного препарата при применении и выявлении нежелательных реакций. Подача заявления на регистрацию гомеопатического лекарственного препарата и лекарственного растительного препарата, которые не соответствуют критериям представления упрощенного регистрационного досье 359. При подаче заявления на регистрацию гомеопатического лекарственного препарата и лекарственного растительного препарата, которые не соответствуют критериям представления упрощенного регистрационного досье, требования к информации определяются исходя из типа заявления на регистрацию. 214 Требования к первому представлению плана управления рисками после прохождения регистрации лекарственного препарата Представление новых планов управления рисками по запросу уполномоченного органа государств-членов в связи с выявленной проблемой по безопасности 360. Требования к информации в плане управления рисками, представляемом по запросу уполномоченного органа в связи с выявленной проблемой по безопасности, соответствуют требованиям, установленным для воспроизведенных лекарственных препаратов при отсутствии плана управления рисками у референтного лекарственного препарата. 361. Уполномоченным органом государства-члена может быть определено требование для держателя регистрационного удостоверения по представлению в разделе CVII спецификации по безопасности данных в отношении выявленной проблемы по безопасности либо представлению полной информации о проблемах по безопасности лекарственного препарата. Данное решение принимается уполномоченным органом с определением наиболее оптимального варианта в сложившихся обстоятельствах. Добровольное представление новых планов управления рисками после прохождения регистрации лекарственного препарата 362. При добровольном представлении держателем регистрационного удостоверения плана управления рисками после прохождения регистрации лекарственного препарата требования к информации в плане управления рисками определяются согласно типу регистрации лекарственного препарата при первичной подаче заявления на регистрацию лекарственного препарата (например, регистрация 215 лекарственного препарата с представлением полного содержания модулей 1 – 5 регистрационного досье, регистрация воспроизведенного лекарственного препарата и т. д.) и в соответствии с требованиями, установленными пунктом 353 настоящих Правил. Представление плана управления рисками в уполномоченный орган государств-членов 363. При подаче заявления на регистрацию план управления рисками должен быть представлен как часть регистрационного досье лекарственного препарата.
При представлении плана управления рисками в составе электронного регистрационного досье в документ формируется в виде файлов PDF либо ином электронном формате, определяемом требованиями уполномоченного органа к электронному формату документов регистрационного досье лекарственного препарата в соответствии с выполняемой процедурой регистрации. План управления рисками представляется в уполномоченный орган государства-члена на языке, установленном требованиями Правил регистрации и экспертизы. 10. Обновления плана управления рисками 364. Если план управления рисками был ранее представлен держателем регистрационного удостоверения при процедуре регистрации лекарственного препарата для действующего вещества, любые последующие представления должны подаваться в виде обновления, за исключением случаев, когда оговаривались иные требования. Каждое представление плана управления рисками должно иметь номер версии и быть датировано. Это относится к представлению 216 плана управления рисками полностью или только к его части или модулю. 365. Обновление плана управления рисками представляется при внесении изменений в перечень проблем по безопасности, при введении новых или существенном изменении включенных в план дополнительных мероприятий по фармаконадзору или дополнительных мер минимизации риска. Существенные изменения одобренного дополнительного мероприятия по фармаконадзору могут быть связаны, например, с изменением целей исследования, целевой популяции или согласованных дат представления результатов исследования. Существенное изменение дополнительных мер минимизации риска может быть связано, например, с дополнением образовательных материалов новой проблемой по безопасности, что также отражается в других соответствующих разделах плана управления рисками. Существенные изменения дополнительных мероприятий по фармаконадзору или дополнительных мер минимизации рисков включают в том числе исключение данных видов дополнительных мероприятий из плана управления рисками. 366. Обновление плана управления рисками может потребоваться в случаях, когда по результатам оценки полученных данных определяется необходимость дополнения выполняемой рутинной деятельности по фармаконадзору иными видами рутинных мероприятий, помимо деятельности в отношении нежелательных реакций и управления сигналами. В части изменения рутинной деятельности по минимизации рисков обновление плана управления рисками может потребоваться при дополнении рекомендаций определенными специальными клиническими мероприятиями в целях управления риском (например, 217 обновление плана управления рисками может также быть обоснованно при значительных изменениях плана ежегодного расширенного мониторинга безопасности (рутинной деятельности по фармаконадзору) либо при включении дополнительного компонента рутинного мониторинга (например, регулярного мониторинга функции почек) в качестве рекомендации в подраздел 4.4 раздела 4 общей характеристики лекарственного препарата. Необходимость обновления плана оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков также должна учитываться при обновлениях плана управления рисками. 367. Обновление плана управления рисками может потребоваться после завершения оценки экстренной проблемы по безопасности и подтверждения новой проблемы по безопасности как важного идентифицированного или потенциального риска с необходимостью внесения изменений в перечень проблем по безопасности. 368.
Если требованиями не определено иное, документ с отображением в табличном виде («было – стало») изменений, внесенных в последнее обновление плана управления рисками (если применимо), а также изменений по сравнению с текущей одобренной версией плана управления рисками должен быть включен в каждое представляемое обновление плана управления рисками. 369. Лекарственный препарат может иметь только одну текущую одобренную версию плана управления рисками. При наличии отличий информации в плане управления рисками (например, в части эпидемиологии, этапа реализации дополнительных мер минимизации риска, оценки эффективности мер минимизации риска) в государствах- членах, описание данных отличий может быть представлено в приложении № 9 к плану управления рисками в соответствии с требованиями к формату и структуре представляемых в плане 218 управления рисками данных. Если в ходе процедуры представлено несколько обновлений плана управления рисками, последняя представленная версия будет рассматриваться как текущий одобренный план управления рисками для последующих обновлений и для целей отслеживания изменений. 370. Если обновление плана управления рисками представляется в рамках выполнения процедуры, план управления рисками считается утвержденным по окончании выполнения процедуры, если все внесенные изменения оцениваются как приемлемые. 371. На пострегистрационном этапе порядок представления нового или обновленного плана управления рисками осуществляется в случаях и в соответствии с порядком внесения изменений в регистрационное досье лекарственного препарата, установленным приложениями № 19 и 20 к Правилам регистрации и экспертизы, за исключением случаев представления нового или обновленного плана управления рисками в рамках исполнения иных обязательств, наложенных уполномоченным органом. 11. Управление планом управления рисками при выполнении параллельных процедур 372. Если в отношении лекарственного препарата одновременно выполняются две и более процедуры, требующие представления плана управления рисками, следует представить единый комбинированный план управления рисками с соответствующим разделением данных в модуле СIII части II указанного плана. Оптимальный вариант для представления обновления плана управления рисками в случае выполнения нескольких регуляторных процедур, потенциально влияющих на содержание плана управления рисками, должен 219 обсуждаться с уполномоченным органом перед представлением документа. 12. Обновление плана управления рисками при подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности 373. В случае если при подготовке периодического обновляемого отчета по безопасности появляется необходимость внесения изменений в план управления рисками в результате выявления новых проблем по безопасности либо иных данных, представленных в периодическом обновляемом отчете по безопасности, необходимо одновременно c представлением периодического обновляемого отчета по безопасности представить в уполномоченный орган государства-члена обновление плана управления рисками. В этом случае не требуется представление обновления плана управления рисками по отдельной процедуре. В случае если время представления обоих документов совпадает, но изменения не связаны друг с другом, представление плана управления рисками должно рассматриваться как не зависимое внесение изменений и представление в уполномоченный орган обновленной версии документа. 13. Оценка плана управления рисками уполномоченными органами 374.
В отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с законодательством государств-членов, уполномоченные органы несут ответственность за оценку плана управления рисками и организуют экспертные работы по оценке плана управления рисками на единообразной основе. 220 375. Уполномоченный орган может обязать держателя регистрационного удостоверения контролировать систему управления рисками для каждого лекарственного препарата в случае наличия опасений по поводу рисков, влияющих на соотношение «польза – риск», а также представить подробное описание системы управления рисками, которую держатель регистрационного удостоверения планирует реализовывать для соответствующего лекарственного препарата. 376. В отношении лекарственных препаратов, зарегистрированных по децентрализованной процедуре или процедуре признания, в план по минимизации рисков включаются меры минимизации рисков, рекомендованные уполномоченным органом референтного государства и впоследствии согласованные уполномоченным органом государства признания. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков, а также иные условия или ограничения, направленные на обеспечение применения лекарственного препарата при превышении пользы над риском, являются условиями получения регистрационного удостоверения. 377. В случае если происходят изменения в отношении плана минимизации рисков референтного лекарственного препарата либо принимается решение о внесении изменений в меры минимизации риска для данного действующего вещества (веществ), уполномоченный орган государства-члена должен обеспечить своевременное внесение держателем регистрационного удостоверения на лекарственные препараты, содержащие аналогичное действующее вещество (вещества), изменений в меры минимизации рисков. 221 14. Прозрачность оценки планов управления рисками 378. Уполномоченные органы обеспечивают взаимную доступность отчетов о результатах оценки представляемых планов управления рисками и резюме планов управления рисками через интегрированную информационную систему Союза. 379. Уполномоченный орган должен обеспечить общественный доступ к резюме одобренных планов управления рисками на своем сайте в сети Интернет. Для этих целей держатель регистрационного удостоверение представляет в уполномоченный орган резюме плана управления рисками дополнительно в форме отдельного документа в электронном виде. VII. Организация работы с информацией о нежелательных реакциях 380. Данный раздел определяет основные принципы процедур сбора и управления данными и представления индивидуальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов, зарегистрированных в государствах-членах. 381. В данном разделе не определяются требования к представлению индивидуальных сообщений о явлениях или аспектах применения лекарственных препаратов, которые не приводят к развитию нежелательных реакций (например, о случаях передозировки, неправильном применении или ошибке применения, не сопровождающихся развитием неблагоприятных клинических симптомов). Данная информация должна собираться, анализироваться и представляться в периодическом обновляемом отчете по безопасности 222 в целях интерпретации имеющихся данных о безопасности или оценки соотношения «польза – риск». 1. Сбор сообщений о нежелательных реакциях 382. Уполномоченным органам и держателям регистрационных удостоверений следует проводить сбор и упорядочение сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, полученных из различных источников без предварительного запроса и поступивших по запросу. 383.
В целях обеспечения возможности сбора достаточного количества сообщений о нежелательных реакциях и их последующей научно обоснованной оценки необходимо развивать систему фармаконадзора. 384. Система фармаконадзора должна быть разработана таким образом, чтобы она обеспечивала надлежащую оценку качества собранных сообщений о нежелательных реакциях (в отношении подлинности, разборчивости, точности, последовательности), максимальную полноту данных для их клинической оценки и возможность выполнения проверки. 385. Работа с данными, содержащимися в сообщениях о нежелательных реакциях, должна быть организована с учетом законодательства государства-члена в области защиты персональных данных. 386. Следует структурировать систему фармаконадзора таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами и держателями регистрационных удостоверений в сроки, устанавливаемые законодательством государств- членов. 223 387. Сообщения с информацией о безопасности лекарственного препарата, собираемые на этапе пострегистрационного применения, можно разделить на два типа: сообщения, полученные не по запросу, и сообщения, полученные по запросу. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные не по запросу Спонтанные сообщения 388. Спонтанное сообщение специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес уполномоченного органа, держателя регистрационного удостоверения или другой организации (например, в региональный центр по фармаконадзору, токсикологический центр) без предварительного запроса. В спонтанном сообщении описывается одна или несколько подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался лекарственный препарат. 389. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных видов организованного сбора данных. К спонтанным сообщениям в том числе относятся следующие сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях: а) сообщения, представленные в ответ на меры стимулирования в виде прямого информирования специалистов системы здравоохранения, публикаций в прессе, опроса специалистов системы здравоохранения представителями держателей регистрационных удостоверений, информирования пациентскими организациями своих участников или судебных исков в отношении класса лекарственных средств; 224 б) сообщения, направленные потребителями без предварительного запроса, вне зависимости от последующего медицинского подтверждения; в) сообщения, которые не связаны с любым из методов организованного сбора данных и которые получены посредством системы представления информации о лекарственном препарате, либо являются результатом распространения информации о лекарственном препарате или образовательных материалов; г) сообщения, выявленные в сети Интернет или цифровых средствах информации; д) индивидуальные сообщения, полученные от нескольких репортеров, при этом как минимум одно сообщение получено без предварительного запроса; е) сообщения, полученные при проведении неинтервенционного пострегистрационного исследования, в отношении которых протоколом исследования не было определено выполнение систематического сбора данных; ж) сообщения, полученные в результате применения незарегистрированных лекарственных препаратов, назначенных в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или в рамках персонализированных программ применения незарегистрированных лекарственных препаратов, в случае если данными программами не определялся систематизированный сбор данных о нежелательных реакциях. 390.
Первоисточником подозреваемой нежелательной реакции является лицо, которое представило информацию о случае развития нежелательной реакции. В случае если информация об одной нежелательной реакции поступает от нескольких первоисточников, 225 в том числе от специалиста системы здравоохранения, пациента или потребителя, данные по всем первоисточникам должны быть включены в раздел «Первоисточник» формы сообщения о нежелательной реакции. 391. Сообщение о нежелательной реакции, представленное потребителем, считается имеющим медицинское подтверждение в случае последующего подтверждения развития у пациента данной нежелательной реакции со стороны специалиста системы здравоохранения. Медицинское подтверждение сообщения о нежелательной реакции, представленного потребителем, включает в себя наличие в сообщении данных из медицинской документации пациента (например, данные лабораторных или иных исследований), которые подтверждают развитие у пациента нежелательной реакции, и наличие идентифицируемого медицинского работника, который предполагает наличие взаимосвязи между приемом пациентом лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции. В случае если сообщение о нежелательной реакции было направлено потребителем, который является лицом с медицинским образованием, данное сообщение также оценивается как имеющее медицинское подтверждение. 392. В случае получения спонтанного сообщения о развитии нежелательного явления, в котором отсутствует указание на наличие причинно-следственной связи, данное нежелательное явление рассматривается как нежелательная реакция. Таким образом, все поступающие спонтанные сообщения, представляемые специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, рассматриваются как подозреваемые нежелательные реакции исходя из того, что их представление содержит предположение первоисточника сообщения о наличии взаимосвязи между нежелательным явлением и 226 приемом подозреваемого лекарственного препарата. Исключение составляют сообщения, в которых репортером сделано указание на отсутствие такой взаимосвязи. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в научной медицинской литературе 393. Научная медицинская литература является важным источником информации для мониторинга профиля безопасности и соотношения «польза – риск» лекарственных препаратов, в особенности в отношении обнаружения новых сигналов, связанных с безопасностью, либо актуальных вопросов по безопасности. 394. Держателям регистрационных удостоверений следует осуществлять систематический, не реже 1 раза в неделю, обзор научной медицинской литературы, в широко используемых справочных базах данных (в том числе библиографической базе статей по медицинским наукам (Medline) или биомедицинской и фармакологической библиографической базе данных опубликованной литературы, предназначенной для поддержки менеджеров по информации и фармаконадзора в соответствии с нормативными требованиями к зарегистрированному лекарственному препарату (Embase)). Держателю регистрационного удостоверения следует удостовериться, что обзор научной медицинской литературы включает в себя просмотр баз данных, которые содержат максимальное количество ссылок на статьи, имеющие отношение к мониторируемому лекарственному препарату. Помимо этого, следует предусмотреть, чтобы все представительства держателя регистрационного удостоверения были осведомлены о публикациях в местных медицинских изданиях и соответствующим 227 образом информировали о них отдел безопасности держателя регистрационного удостоверения. 395.
Держателям регистрационных удостоверений следует просматривать сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, публикуемых в научной медицинской литературе, в том числе в материалах конференций или проектах монографий, чтобы выявлять и регистрировать такие сообщения, как спонтанные сообщения или сообщения, выявленные в ходе неинтервенционных пострегистрационных исследований. 396. Если в публикации упоминаются несколько лекарственных препаратов, то соответствующему держателю регистрационного удостоверения следует рассматривать лекарственные препараты, которые определяются авторами публикации как имеющие по меньшей мере возможную причинно-следственную взаимосвязь с выявленными подозреваемыми нежелательными реакциями. 397. Сообщения, оцененные как валидные, подлежат представлению в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям настоящих Правил. Начало отсчета времени, установленного для представления сообщения о нежелательной реакции, определяется с момента, когда в распоряжении держателя регистрационного удостоверения оказалась информация о случае нежелательной реакции, отвечающая требованиям к минимальной требуемой информации для срочного репортирования. Следует оформлять один случай нежелательной реакции для каждого идентифицируемого пациента, о котором сообщается, и в сообщении представлять важную для оценки медицинскую информацию. Первый автор публикации считается первоисточником сообщения о 228 нежелательной реакции, данные относительно соавторов публикации не требуется документировать в части первоисточников информации. Сообщения о нежелательных реакциях из других источников 398. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции из немедицинского источника, например, из непрофильных печатных изданий или других средств информации, ему следует обрабатывать это сообщение в соответствии с подходами, рекомендованными для спонтанных сообщений. Следует проработать данный случай для получения минимальной необходимой информации, которая представляет собой валидное сообщение о нежелательной реакции. Время представления данного типа сообщений такое же, как и для всех спонтанных сообщений. Информация о подозреваемых нежелательных реакциях, полученных из сети Интернет и цифровых средств информации 399. Держателям регистрационных удостоверений следует регулярно просматривать сеть Интернет и цифровые средства информации (например, веб-сайты, веб-страницы, блоги, видеоблоги, социальные сети, интернет-форумы, видеочаты, порталы по теме здравоохранения), находящиеся под их управлением или ответственностью, на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. В данном контексте цифровые средства информации считаются спонсируемыми держателем регистрационного удостоверения, если держатель регистрационного удостоверения владеет, оплачивает или контролирует их (при этом 229 пожертвование (финансовое или иное) в адрес телекоммуникационной организации или сайта производителем лекарственных препаратов или держателем регистрационного удостоверения не является владением при условии, что производитель лекарственных препаратов или держатель регистрационных удостоверений не контролирует окончательное информационное наполнение сайта). Следует обеспечить такую периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование в отношении времени представления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов, начиная с даты, когда информация была размещена.
Держателям регистрационных удостоверений следует использовать собственные сайты для оптимизации сбора информации о подозреваемых нежелательных реакциях. 400. Информацию о случаях подозреваемых нежелательных реакций, описанных в сети Интернет или цифровых средствах информации, полученную без запроса, следует обрабатывать как спонтанные сообщения с применением к ним требований в отношении времени репортирования, как для всех спонтанных сообщений. 401. В отношении случаев нежелательных реакций, описанных в сети Интернет или цифровых средствах информации, идентифицируемость составителя сообщения относится к проверке существования реального лица, то есть возможности проверить правильность контактных данных составителя отчета (например, был представлен действительный адрес электронной почты). Контактные данные следует использовать только для целей фармаконадзора. Если отсутствует информация о стране первоисточника, то в качестве такой 230 страны следует считать страну, где была получена информация или где выполняется мониторинг. 402. Если держателю регистрационного удостоверения становится известно о сообщении о подозреваемой нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых держатель регистрационного удостоверения не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу 403. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу поступают из систем организованного сбора данных, которые включают в себя клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы применения незарегистрированных лекарственных препаратов, назначенных в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания (применение лекарственного препарата при неизлечимых или неподдающихся лечению заболеваниях и др.), и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных об эффективности лекарственного препарата или приверженности пациентов. 404. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные из какой-либо из этих систем сбора данных, не следует считать спонтанными сообщениями, за исключением следующих случаев: 231 а) сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях получены при проведении неинтервенционного пострегистрационного исследования, для которых протоколом исследования не было определено выполнение систематического сбора данных; б) сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях получены в результате применения незарегистрированных лекарственных препаратов, назначенных в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или в рамках персонализированных программ использования незарегистрированных лекарственных препаратов в случае, если данными программами не определялся систематизированный сбор данных о нежелательных реакциях. 405. В рамках процедуры репортирования сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу, следует классифицировать как сообщения, полученные в ходе исследований, и выполнять валидацию и оценку причинно- следственной связи в целях установления их соответствия условиям срочного репортирования. 406. Требования к организации работы с сообщениями о нежелательных реакциях, полученными по запросу, установлены пунктом 466 настоящих Правил. 2. Валидация сообщений 407.
Срочному репортированию подлежат только индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, которые имеют положительные результаты валидации. В целях выполнения этого требования все сообщения о нежелательных реакциях до их представления в уполномоченные органы государств-членов должны быть подвергнуты 232 валидации на наличие минимальной требуемой информации. Минимальная требуемая информация включает в себя: а) сведения об одном или более идентифицируемом репортере (первоисточнике), который может быть идентифицирован по таким параметрам, как квалификация (например, врач, провизор, фармацевт, другой медицинский специалист, а также пациент, потребитель или другое лицо, не имеющее медицинского образования), имя, инициалы или место нахождения (адрес) (например, наименование организации репортера, улицы, города, области, почтовый код, страна, электронная почта, номер телефона). При работе с личными данными репортеров должны выполняться соответствующие нормы законодательства государств-членов в области защиты персональных данных. Репортер считается идентифицируемым, если организация, которая направила сообщение о нежелательной реакции, располагает достоверными данными для подтверждения существования данного лица, репортирующего о развитии нежелательной реакции на основании доступной информации. Следует обеспечить идентификацию всех сторон, которые представляют информацию о случае нежелательной реакции, в том числе дополнительную информацию по запросу. Необходимо использовать имеющиеся возможности для получения контактных данных репортера в целях обеспечения возможности последующего сбора информации о нежелательной реакции. Если репортер не желает представлять контактные данные, сообщение о нежелательной реакции следует считать валидным при условии, что организация, проинформированная о случае нежелательной реакции, способна подтвердить его напрямую с репортером. Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции не будет считаться валидным для представления в уполномоченный орган, если 233 не содержит данных для идентификации сведений о квалификации, стране нахождения или других данных, как минимум одного репортера. При отсутствии данных о квалификации репортера сообщение по умолчанию считается представленным от потребителя. Для последующего контроля дублирующих сообщений в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции требуется указывать всех репортеров (не только первоисточник) (если это применимо). Информация о нежелательной реакции, полученная от третьей стороны, не имеющей непосредственного контакта с пациентом, не считается валидным сообщением о нежелательной реакции, если не будет подтверждена непосредственно пациентом, лечащим врачом пациента или репортером, имеющим непосредственный контакт с пациентом; б) сведения об идентифицируемом пациенте. Для идентификации пациента допускается указание как минимум одной из следующих характеристик: инициалы пациента, номер медицинской карты (амбулаторной, карты стационарного больного, карты с результатами обследования), дата рождения, возраст или возрастная группа, период гестации и пол. Однако пациент считается идентифицируемым, если на основании имеющихся данных представляется возможным подтвердить существование данного пациента. Поэтому информация об идентификации пациента должна быть наиболее полной с учетом законодательства государства-члена в области защиты персональных данных. Сообщение может считаться валидным для последующего представления в уполномоченный орган при наличии как минимум одной из указанных характеристик пациента.
Сообщение с указанием нескольких пациентов не считается валидным, если отсутствует информация как минимум об одной из указанных индивидуальных 234 характеристик пациента для формирования валидного индивидуального сообщения о нежелательной реакции; в) сведения об одном или более подозреваемом лекарственном препарате или действующем веществе. Взаимодействующие лекарственные препараты относятся к подозреваемым лекарственным препаратам; г) сведения об одной или более подозреваемой нежелательной реакции. Если первоисточником сделано утверждение в прямой форме о том, что исключается наличие причинно-следственной связи между назначением лекарственного препарата и нежелательной реакцией и получатель (уполномоченный орган или держатель регистрационного удостоверения) согласен с этим, сообщение определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, поскольку это означает отсутствие подозреваемой нежелательной реакции. Сообщение также определяется как невалидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, если сообщается, что пациент перенес нежелательную реакцию, но не указан вид нежелательной реакции или не представлено описание перенесенной нежелательной реакции. Аналогично индивидуальное сообщение о нежелательной реакции определяется как невалидное, если содержит информацию только об исходе и при последующем сборе данных не представляется возможным получить клиническое обоснование нежелательной реакции в качестве причины развившегося исхода или первоисточником не указано наличие как минимум возможной взаимосвязи с приемом лекарственного препарата. Например, при получении информации о внезапной смерти пациента, находящегося на лечении в условиях стационара, необходимо дополнение сообщения медицинской оценкой с обоснованием определения данного состояния 235 как исхода нежелательной реакции либо отнесения к числу нежелательных явлений. При оценке случаев внезапной смерти пациента, получающего терапию с назначением лекарственных препаратов, следует исходить из предположения наличия взаимосвязи данного исхода с лечением. При отнесении к числу валидных данные индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях подлежат незамедлительному репортированию. 408. При сборе сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях через сеть Интернет или цифровые средства информации под понятием «идентифицируемый» понимается возможность проверки существования репортера (составителя сообщения) и пациента. 409. Отсутствие какой-либо информации из указанной в пункте 407 настоящих Правил означает, что случай считается неполным и не подлежит процедуре срочного представления сообщения о нежелательной реакции. Уполномоченные органы и держатели регистрационных удостоверений должны проявлять особую тщательность в работе по сбору недостающей информации в сообщениях, действия по последующему сбору данных в сообщениях о нежелательных реакциях подлежат документированию. Тем не менее сообщения о нежелательных реакциях, минимальная информация в которых является неполной, следует регистрировать в рамках системы фармаконадзора в целях их использования в текущей деятельности по оценке безопасности. При получении недостающих в сообщениях о нежелательной реакции минимальных данных (включая пересмотр взаимосвязи нежелательной реакции с приемом лекарственного препарата) индивидуальное сообщение о нежелательной реакции оценивается как 236 валидное и подлежит репортированию в соответствии с требованиями настоящих Правил. 410.
Если одной стороне (уполномоченному органу или держателю регистрационного удостоверения) становится известно, что репортер мог сообщить о подозреваемой нежелательной реакции также и другой заинтересованной стороне, такое сообщение тем не менее следует считать валидным сообщением о нежелательной реакции и включить в процедуру репортирования индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Индивидуальное сообщение о нежелательной реакции должно включать в себя всю важную информацию, необходимую для обнаружения дублирующего сообщения. 411. Если имеется разногласие между исследователем и держателем регистрационного удостоверения или спонсором исследования в оценке причинно-следственной связи между назначением подозреваемого лекарственного препарата и развитием нежелательной реакции при проведении пострегистрационных неинтервенционных исследований, не следует переводить случай нежелательной реакции в более низкую по степени достоверности взаимосвязи категорию. В индивидуальном сообщении о нежелательной реакции следует представить мнения исследователя и держателя регистрационного удостоверения или спонсора исследования. 412. Валидное сообщение о нежелательной реакции, представленное потребителем, не следует переводить в категорию не связанного с приемом лекарственного препарата нежелательного явления в случае, если медицинским работником, указанным потребителем для получения последующей информации, не подтверждается наличие взаимосвязи. В индивидуальном сообщении о нежелательной реакции следует отразить мнения потребителя и 237 медицинского работника в отношении наличия взаимосвязи в части оценки взаимосвязи различными первоисточниками. 413. Если имеется разногласие между репортером и держателем регистрационного удостоверения или уполномоченным органом в оценке отнесения нежелательной реакции к серьезной, не следует переводить оценку нежелательной реакции в более низкую по степени серьезности. 3. Последующая работа с сообщениями о нежелательных реакциях 414. Если в первоначальном сообщении информация о подозреваемых нежелательных реакциях содержится неполная, следует проводить последующую работу чтобы получить дополнительную подробную информацию, помимо минимальной требуемой, являющуюся важной для научной оценки случаев развития нежелательных реакций. Выполнение данной работы является важным для мониторируемых явлений особого интереса, случаев воздействия лекарственного препарата в период беременности, случаев смерти пациентов, случаев, предполагающих выявление нового риска или новых аспектов характеристики известного риска. Действия по последующему сбору данных в сообщениях о нежелательных реакциях и полученные данные подлежат документированию. 415. При отсутствии в сообщении о нежелательной реакции информации о возрасте пациента следует предпринять меры по получению этой информации или данных о возрастной группе в связи с особой важностью этой информации для оценки безопасности в особых возрастных группах, включая педиатрических и пожилых пациентов. 238 416. Применяемые методы последующего сбора данных о нежелательной реакции следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. По возможности следует получать письменное подтверждение сведений, представленных в устной форме. Эту стандартную деятельность по фармаконадзору следует осуществлять с применением мер, поощряющих первоисточник (репортера) представлять новую информацию, важную для научной оценки репортируемого вопроса безопасности.
Использование целевых опросников для сбора дополнительной важной информации о нежелательной реакции позволяет первоисточнику избежать необходимости дублировать ранее представленные данные, облегчает заполнение и способствует оптимизации собираемых важных для оценки данных. Следует разработать целевые опросники в форме, способствующей максимальному облегчению заполнения (например, с использованием предзаполненных полей), а также обеспечивать перевод опросников на языки государств-членов. 417. Если информация о предполагаемой нежелательной реакции, полученная непосредственно от пациента или потребителя, является неполной, следует предпринять попытки получить согласие на представление дополнительной информации у медицинского работника, которым может быть представлена дополнительная информация по нежелательной реакции. Если медицинский работник подтвердил (полностью или частично) представленный случай нежелательной реакции, следует точно отразить данную информацию в индивидуальном сообщении о нежелательной реакции. В случае последующего полного либо частичного подтверждения нежелательной реакции со стороны медицинского работника в индивидуальном 239 сообщении о нежелательной реакции делается отметка о медицинском подтверждении данного случая. 418. В отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с применением лекарственного препарата биологического происхождения, особую важность имеет точная информация об изготовителе соответствующего лекарственного препарата. Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания торгового наименования и номера серии лекарственного препарата биологического происхождения. В случае невозможности точной идентификации серии подозреваемого лекарственного препарата биологического происхождения в описании случая нежелательной реакции в первичном индивидуальном сообщении следует включать соответствующее указание о направленном запросе. Выполнение запроса репортера относительно идентификационных данных о серии подозреваемого лекарственного препарата биологического происхождения является обязательным. 419. В определенных случаях, когда не представляется возможным выполнить последующий сбор информации о нежелательной реакции в связи с анонимностью репортера в соответствии с законодательством государств-членов в области защиты персональных данных (например, в случае представления сообщения о медицинской ошибке с нанесением ущерба жизни или здоровью пациента и нежелания репортера раскрывать личные данные), сообщение должно рассматриваться как валидное для репортирования, если организация репортера способна подтвердить сообщение напрямую с репортером и соблюдаются остальные критерии валидности сообщения о наличии минимальной информации. 240 4. Управление данными 420. Следует хранить сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях на бумажных носителях, в виде электронных документов, и обращаться с ними таким же образом, как и с другими медицинскими записями (включая выполнение требований по обеспечению конфиденциальности в отношении идентифицируемости пациентов и репортеров), в соответствии с требованиями законодательства государств-членов в области защиты персональных данных. Следует хранить в тайне и защищенными от неавторизованного доступа идентифицируемые персональные сведения о составляющих отчеты специалистах системы здравоохранения (репортерах).
Обмен данными между держателями регистрационных удостоверений и уполномоченными органами в части персональных данных пациентов и репортеров должен быть организован с учетом требований законодательства государств-членов в области защиты персональных данных. 421. Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по фармаконадзору, следует обеспечить строгий контроль доступа к документам и базам данных и предоставить право доступа только уполномоченному персоналу системы фармаконадзора. Указанное требование к обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных. В связи с этим следует реализовать процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных. 422. Если передача данных по фармаконадзору происходит в пределах организации или между организациями, следует применять такой механизм, при котором имеется подтверждение того, что все 241 уведомления получены. В данном случае следует обеспечить процесс подтверждения и (или) сверки информации. 423. Уполномоченные лица по фармаконадзору должны иметь доступ к данным, хранящимся в электронном виде, в режиме реального времени. 424. Процедура ввода данных с использованием специальной терминологии должна мониторироваться и быть валидированной путем выполнения аудита по обеспечению качества систематически либо посредством проведения периодической выборочной оценки. Персонал должен быть проинструктирован о процедуре ввода данных с использованием специальной терминологии, квалификация персонала должна периодически подтверждаться. Сообщения о нежелательных реакциях, полученные от первоисточника (репортера), следует обрабатывать непредвзято, без изменения информации, во время ввода данных или передачи электронных данных следует избегать добавления или удаления информации. Сообщения должны включать в себя дословный текст, используемый в первоисточнике, или его точный перевод. Исходный текст следует изложить с использованием соответствующей терминологии. Для обеспечения целостности информации при кодировании текста сообщения следует использовать терминологию на языке государства-члена или точный перевод на английский язык. 425. При хранении данных в электронном виде должна обеспечиваться прослеживаемость («аудиторский след») всех введенных или измененных данных, в том числе сведения о датах и источниках полученных данных, а также о датах и местах, в которые эти данные передаются. 242 426. При вводе данных и формировании сводных отчетов необходимо проводить проверку базы данных для обнаружения и обработки дублирующих сообщений о нежелательных реакциях. 5. Управление качеством 427. Уполномоченным органам и держателям регистрационных удостоверений следует разработать и внедрить систему управления качеством, чтобы гарантировать соответствие системы фармаконадзора необходимым стандартам качества на каждой стадии работы с сообщениями о нежелательных реакциях (например, на стадиях сбора данных, передачи данных, управлении данными, кодировании и архивировании данных, валидации случая, оценке случая, получении последующей информации, припредставлении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях и архивировании случая). 428. Правильность введения информации, включая соответствие используемой терминологии, подлежит контролю качества, выполняемому на систематической основе или с использованием принципа регулярной оценки произвольной выборки.
Соответствие сохраненных данных исходным сообщениям и сообщениям, содержащим информацию о последующей оценке, следует проверять с помощью процедур контроля качества, которые делают возможной валидацию сохраненных данных посредством сопоставления с исходными данными или их изображениями. В связи с этим следует иметь постоянный доступ к данным первоисточника (например, к письмам, сообщениям, полученным (переданным) по электронной почте, записям телефонных разговоров, которые содержат подробные сведения о нежелательной реакции) или изображениям данных источника в виде графических файлов. 243 429. Письменные стандартные операционные процедуры должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех сторон, участвующих в работе с информацией о нежелательных реакциях. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле качества и при необходимости об изменении системы качества системы фармаконадзора. Данное требование распространяется на деятельность, осуществление которой производится по контракту с третьими сторонами, письменные стандартные операционные процедуры которых следует проверять, чтобы удостовериться, что такие процедуры являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям Правил. 430. Необходимо проводить надлежащее обучение персонала, который непосредственно осуществляет деятельность по фармаконадзору, а также персонала, который занимается получением или обработкой сообщений о безопасности (например, персонала подразделений по клинической разработке, продажам, медицинской информации, юридической работе, контролю качества), в части обучения процедурам сбора и передачи информации о нежелательных реакциях (явлениях) в отдел фармаконадзора в соответствии с внутренней политикой держателя регистрационного удостоверения и процедурами системы качества системы фармаконадзора. Обучение должно проводиться по соответствующим разделам права Союза, законодательства государств-членов в сфере фармаконадзора и методическим документам в данной сфере, а также включать в себя специальное обучение по обработке сообщений о безопасности. Персонал, в обязанности которого входит введение данных, должен быть обучен соответствующим стандартам и терминологии. 244 6. Особые ситуации Применение лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью Беременность 431. Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, когда эмбрион или плод мог подвергаться воздействию лекарственных препаратов (посредством воздействия лекарственного препарата на мать либо передачи лекарственного препарата через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии лекарственного препарата на развитие ребенка. Если действующее вещество (или 1 из его метаболитов) имеет длительный период полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия лекарственного препарата на эмбрион или плод через мать, или отца, в случае если лекарственный препарат принимался до зачатия. 432. Следует обеспечить наличие максимально подробных сведений в сообщениях о воздействии лекарственных препаратов на организм матери и плода во время беременности в целях проведения оценки причинно-следственной связи. Для оценки таких сообщений могут быть разработаны и использованы стандартные опросники. 433.
Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с воздействием лекарственного препарата во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями настоящих Правил. Такому репортированию подлежат сообщения о: а) врожденных аномалиях или отставании в развитии у плода или ребенка; 245 б) смерти плода и самопроизвольном аборте; в) подозреваемых нежелательных реакциях у новорожденного, которые классифицируются как серьезные. 434. Не подлежат срочному репортированию сообщения о случаях прерывания беременности без указания информации о наличии или отсутствии врожденного порока развития, сообщения о воздействии лекарственного препарата на течение беременности без данных об исходе или сообщения, в которых содержится информация о нормальном исходе, поскольку в них не содержится однозначного указания на наличие подозреваемой нежелательной реакции. Однако данные сообщения следует обрабатывать так же, как и другие сообщения о нежелательных реакциях, с представлением оценки в периодическом обновляемом отчете по безопасности. 435. В определенных случаях все сообщения о воздействии лекарственного препарата на организм матери и плода во время беременности могут подлежать срочному репортированию. Данное требование может быть условием регистрации лекарственного препарата или может быть включено в план управления рисками и, как правило, обусловлено наличием противопоказания по применению лекарственного препарата во время беременности или его выраженной тератогенностью и необходимостью обязательного тщательного последующего мониторинга безопасности (например, в отношении талидомида, изотретиноина и подобных им). 436. Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы государств-членов о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, сигнала о группе сходных аномальных исходов беременности). 246 Кормление грудью 437. Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые возникают у младенцев после воздействия на их организм лекарственного препарата с грудным молоком. Использование лекарственного препарата в педиатрии и у пожилых людей 438. Следует предпринять все возможные меры для установления и указания возраста или возрастной группы пациентов (если о случае нежелательного воздействия сообщает специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель, не являющийся пациентом), чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы по безопасности, специфичные для определенной возрастной группы населения. 439. Если применение лекарственного препарата распространено среди групп пациентов, не включенных в одобренную общую характеристику лекарственного препарата, важно, чтобы уполномоченные органы и держатели регистрационных удостоверений осуществляли мониторинг любых последующих проблем о безопасности и принимали соответствующие меры по работе с сигналами об этих проблемах. Держателям регистрационных удостоверений и уполномоченным органам следует поощрять специалистов системы здравоохранения составлять и представлять сообщения о всех подозреваемых нежелательных реакциях, даже если эти реакции имеют место среди групп населения, не включенных в одобренную область применения лекарственного препарата согласно его общей характеристике лекарственного препарата. 247 Сообщения о передозировке, злоупотреблении и неправильном применении лекарственного препарата, а также об ошибках применения или воздействии лекарственного препарата, связанном с профессиональной деятельностью 440.
В случае если передозировка, злоупотребление, неправильное применение, медицинская ошибка или воздействие лекарственного препарата, связанные с профессиональной деятельностью, не привели к развитию нежелательной реакции, сведения о них не подлежат срочному репортированию. Эти данные следует вносить в соответствующий периодический обновляемый отчет по безопасности и план управления рисками (если применимо). Если такие сообщения содержат данные о безопасности, влияющие на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, о них следует уведомлять уполномоченные органы государств-членов в соответствии с требованиями настоящих Правил. Необходимо выполнение обязательного последующего сбора дополнительной информации в целях получения полных данных в отношении симптомов, наименований подозреваемых лекарственных препаратов, исходов, типа несоответствия (например, ошибки прописывания, назначения, отпуска, дозировки, неодобренного показания к применению и иных). Отсутствие терапевтической эффективности 441. Следует регистрировать сообщения об отсутствии терапевтической эффективности и выполнять последующую работу по получению полной информации. Данные сообщения, как правило, не подлежат срочному репортированию и включаются в оценку данных в периодический обновляемый отчет по безопасности. В определенных случаях может потребоваться представление сообщений об отсутствии 248 терапевтической эффективности в течение 15 календарных дней. К таким случаям относятся отсутствие терапевтической эффективности при применении подозреваемого лекарственного препарата для лечения заболеваний, представляющих угрозу жизни (включая угрожающие жизни инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами либо сопровождающиеся появлением нового устойчивого штамма микроорганизма, ранее считавшегося восприимчивым), а также если подозреваемыми лекарственными препаратами являются вакцины и контрацептивы. Исключение из данного требования будут составлять случаи, когда репортером сделано отдельное указание, что исход у пациента был обусловлен прогрессированием заболевания и не был связан с недостаточной терапевтической эффективностью лекарственного препарата. Не подлежат репортированию также случаи терапевтической неэффективности, выявленные в рамках проведения неинтервенционного пострегистрационного исследования эффективности как составляющие основные конечные точки данного вида исследований. 442. При выявлении терапевтической неэффективности лекарственных препаратов при проведении антибиотикотерапии не требуется представление сообщений о случаях, обусловленных применением антибиотиков без учета спектра действия и чувствительности возбудителя. Незамедлительному репортированию подлежат случаи терапевтической неэффективности при проведении антибиотикотерапии жизнеугрожающих состояний, которые обусловлены появлением новых резистентных штаммов ранее считавшегося чувствительным микроорганизма. 249 443. Следует сообщать о случаях отсутствия эффективности вакцин, чтобы выделить потенциальные сигналы о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцинированных, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы могут потребовать оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности. 7. Срочное представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях 444. Представлению в уполномоченные органы подлежат только валидные сообщения о нежелательных реакциях.
Отсчет времени для выполнения процедуры срочного репортирования сообщений начинается с того момента, когда минимальная требуемая информация для представления сообщения в соответствии с пунктом 407 настоящих Правил стала доступна держателю регистрационного удостоверения (включая медицинских представителей и подрядчиков). Эта дата считается датой начала отсчета («день ноль») и первым днем получения уполномоченным органом или держателем регистрационного удостоверения информации о валидном индивидуальном сообщении о нежелательной реакции, включая выходные или праздничные дни. 445. Если держатель регистрационного удостоверения отдает часть деятельности по фармаконадзору на аутсорсинг, необходимо обеспечить наличие принятых в форме письменного документа точных процедур или подробных соглашений о разделении обязанностей в области фармаконадзора между аутсорсинговой организацией (лицом) и держателем регистрационного удостоверения для выполнения обязательств по представлению валидных сообщений о нежелательных реакциях в требуемые сроки. Данные процедуры должны определять, 250 в частности, процессы обмена информацией о безопасности лекарственного препарата, в том числе временные интервалы представления информации, и обязанность представлять сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов. Следует избегать дублирования передачи сообщений в уполномоченные органы государств-членов. 446. В отношении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, описанных в научной медицинской литературе, отсчет времени («день ноль») начинается с даты уведомления о публикации, содержащей минимальную требуемую информацию в соответствии с пунктом 407 настоящих Правил. Если с аутсорсинговым лицом или организацией установлены договорные отношения на выполнение поиска по литературным источникам и (или) составление сообщений о нежелательных реакциях, необходимо, чтобы были оформлены письменные подробные соглашения о распределении обязанностей, позволяющие гарантировать, что держатель регистрационного удостоверения сможет выполнить требования настоящих Правил о репортировании. 447. Если получена дополнительная важная информация о нежелательной реакции, отсчет времени для составления последующего сообщения в отношении данной реакции начинается заново (то есть срок подачи последующего сообщения отсчитывается с даты получения дополнительной важной информации). Важной дополнительной информацией считается новая медицинская или административная информация о подозреваемой нежелательной реакции, которая может оказать влияние на оценку или управление случаем или изменить его оценку по критериям серьезности. Несущественная дополнительная информация включает в себя обновленные комментарии относительно 251 выполненной оценки случаев или исправления грамматических ошибок, или ошибок в пунктуации в предыдущем сообщении о случае. 8. Требования, предъявляемые к срочному представлению сообщений о нежелательных реакциях 448. Держатели регистрационных удостоверений в течение 15 календарных дней с даты получения держателем регистрационного удостоверения или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации в соответствии с пунктом 407 настоящих Правил представляют в уполномоченный орган государства-члена: сообщение о серьезной нежелательной реакции, выявленной на территории государства-члена; сообщение о серьезной непредвиденной нежелательной реакции, выявленной на территориях иных государств. Установленный срок репортирования распространяется на первичную и дополнительную информацию о нежелательной реакции. 9.
Аннулирование индивидуального сообщения о нежелательной реакции 449. Процедура аннулирования индивидуального сообщения о нежелательной реакции должна использоваться для обозначения недействительности ранее представленного сообщения (например, при признании всего случая ошибочным). Порядок аннулирования индивидуальных сообщений о нежелательной реакции определен в пунктах 535 – 537 настоящих Правил. 252 10. Внесение изменений в индивидуальное сообщение о нежелательной реакции 450. В случае необходимости (например, после внутренней или экспертной оценки) внесения изменений в ранее представленное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции (например, в части терминологии, критериев серьезности, оценки причинно- следственной взаимосвязи, предоставления перевода или статьи из научной медицинской литературы), которые не соответствуют критериям представления сообщения о важной дополнительной информации, указанным в пункте 447 настоящих Правил, такие изменения могут быть внесены в порядке, определенным в пунктах 533 и 534 настоящих Правил. 11. Способ и формат представления сообщений о нежелательных реакциях 451. Индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях представляются держателям регистрационных удостоверений в уполномоченный орган государства-члена в электронном виде. Формат индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях должен соответствовать формату, определенному в руководстве Международной конференции по гармонизации технических требований к лекарственным препаратам для медицинского применения «Управление данными по клинической безопасности. Элементы данных для передачи сообщений об индивидуальных случаях нежелательных реакций» (далее – формат электронных данных E2B) (с учетом перехода с формата электронных данных E2B с версии R2 на формат электронных данных E2B версии R3). В индивидуальном сообщении используется терминология MedDRA, при этом в сообщении должны использоваться 253 термины нижнего уровня (LLT). Держателями регистрационных удостоверений должно быть обеспечено выполнение рекомендаций поддерживающей MedDRA сервисной организации для своевременного перехода на новые версии используемой терминологии MedDRA. 452. Порядок передачи индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в электронном виде определяется соответствующим руководством уполномоченных органов государств- членов. 12. Сбор сообщений о нежелательных реакциях Обязанности уполномоченных органов государств-членов 453. Уполномоченные органы каждого государства-члена должны располагать системой сбора и управления всеми сообщениями о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территориях государств-членов. 454. Уполномоченные органы каждого государства-члена вправе поощрять специалистов системы здравоохранения своего государства- члена к представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Кроме того, уполномоченные органы государства-члена вправе накладывать на специалистов системы здравоохранения специальные обязательства по представлению сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. 455. В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные формы бланков с возможностью их непосредственного заполнения должны находиться в свободном доступе на сайтах уполномоченных органов (уполномоченных 254 организаций) в сети Интернет вместе с информацией о различных способах представления информации о подозреваемых нежелательных реакциях.
Уполномоченными органами государств-членов должно быть обеспечено включение в единую базу данных нежелательных реакций государств-членов всех сообщений о серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территориях государств-членов, представленных в соответствующий уполномоченный орган государства-члена и оцененных как валидные. 456. Уполномоченным органам государств-членов следует обеспечивать «выражение признательности» за работу по представлению сообщений о нежелательных реакциях, включая представление репортерам информации о результатах дальнейшего рассмотрения их сообщений о нежелательных реакциях. 457. При представлении сообщений о нежелательных реакциях держателями регистрационных удостоверений уполномоченные органы государств-членов, на территориях которых имела место подозреваемая нежелательная реакция, вправе привлекать пациентов и держателей регистрационных удостоверений к последующей работе по данным сообщениям. Держатели регистрационных удостоверений могут привлекаться к последующей работе по полученным сообщениям о нежелательных реакциях в следующих случаях: а) необходимость получения важной дополнительной информации для выполнения надлежащей оценки нежелательной реакции; б) необходимость уточнения противоречивых данных, представленных в сообщении о нежелательной реакции; в) необходимость получения дополнительной информации в рамках выполнения процедуры валидации сигнала, оценки аспектов профиля безопасности, оценки периодического обновляемого отчета по 255 безопасности или подтверждения проблем о безопасности в плане управления рисками. 458. Каждое государство-член должно обеспечить: информирование уполномоченного органа, ответственного за контроль обращения лекарственных препаратов, о любой подозреваемой нежелательной реакции, сведения о которой стали доступны для любого уполномоченного органа, ведомства, организации или учреждения, ответственных за безопасность пациентов; представление сообщений о любой подозреваемой нежелательной реакции в базу данных этого государства-члена. Если сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях были направлены в иные органы государственного управления, ведомства, организации или учреждения в данном государстве-члене, уполномоченный орган государства-члена, в сферу деятельности которого входит осуществление фармаконадзора, должен иметь с ними соглашения об обмене данными, чтобы эти сообщения направлялись в данный уполномоченный орган государства-члена. Сведения о нежелательных реакциях в данных случаях должны передаваться в уполномоченный орган государства-члена в электронном виде. Указанное требование распространяется также на случаи развития нежелательных реакций, которые явились следствием медицинских ошибок. 459. Данные и документы по фармаконадзору в отношении зарегистрированных лекарственных средств подлежат хранению в уполномоченном органе не менее 10 лет после истечения срока действия регистрационного удостоверения. Законодательством государств-членов может быть определен более длительный срок хранения. 256 460. Государствами-членами не устанавливаются дополнительные обязательства для держателей регистрационных удостоверений по представлению сообщений о нежелательных реакциях, помимо устанавливаемых настоящими Правилами, если это не имеет достаточных оснований, полученных по результатам деятельности по фармаконадзору. Обязанности держателей регистрационных удостоверений 461.
Каждый держатель регистрационного удостоверения должен установить и поддерживать систему сбора и регистрации всех сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях, которые поступают в его распоряжение как в рамках спонтанного репортирования специалистами системы здравоохранения, пациентами или потребителями, так и в ходе проведения пострегистрационных исследований. Держателями регистрационных удостоверений должны быть разработаны и внедрены процедуры, обеспечивающие получение точных и проверяемых данных для последующей научной оценки сообщений о нежелательных реакциях. Держатель регистрационного удостоверения не имеет права отклонять и не выполнять требуемые процедуры по работе с сообщениями о нежелательных реакциях в случае получения данной информации. Держатели регистрационных удостоверений должны создать механизмы, обеспечивающие возможность прослеживания сообщений, последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях и представления в уполномоченный орган обновленных данных о нежелательной реакции. 462. Данные и документы по фармаконадзору в отношении зарегистрированных лекарственных средств подлежат хранению 257 держателем регистрационного удостоверения не менее 10 лет после истечения срока действия регистрационного удостоверения. Законодательством государств-членов может быть определен более длительный срок хранения. 463. Обязанность по сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях держателями регистрационных удостоверений распространяется в том числе на сообщения в отношении лекарственных препаратов, принадлежность которых данному держателю регистрационного удостоверения не может быть исключена на основании одного из следующих критериев, указанных в сообщении о подозреваемой нежелательной реакции: торгового наименования лекарственного препарата, наименования действующего вещества, формы выпуска, серии или способа введения. Исключение принадлежности лекарственного препарата данному держателю регистрационного удостоверения, основанное на информации из государства-члена, первоисточника, или государства-члена, где подозреваемая нежелательная реакция имела развитие, может быть применено в случае, если держатель регистрационного удостоверения может подтвердить, что подозреваемый лекарственный препарат никогда не поставлялся на рынок данного государства-члена и данный лекарственный препарат не является препаратом, который может быть привезен на территорию этого государства-члена как средство, необходимое в путешествии (например, лекарственные препараты для лечения малярии). 464. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить информирование всех принадлежащих ему компаний относительно всех поступающих в его адрес сообщений о нежелательных реакциях, связанных с применением лекарственного 258 препарата, держателем регистрационного удостоверения которого он является. Данное требование также должно выполняться в случае заключения коммерческого соглашения на один из лекарственных препаратов держателя регистрационного удостоверения. Информирование обеспечивается путем внесения держателем регистрационного удостоверения информации о поступающих сообщениях нежелательных реакциях в базу данных и последующего функционирования базы данных как единая точка доступа к данным по безопасности. Спонтанные сообщения 465. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все спонтанные сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств- членов или за их пределами.
Требование распространяется на сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные в электронном виде или какими-либо другими способами. Держатели регистрационных удостоверений могут использовать свои сайты в сети Интернет для содействия сбору сведений о подозреваемых нежелательных реакциях, разместив на них формы для заполнения сообщений о нежелательных реакциях или соответствующие контактные данные для непосредственной связи. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу 466. Держатели регистрационных удостоверений должны регистрировать все сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, возникающих на территориях государств-членов или за их 259 пределами и выявленных в ходе пострегистрационных исследований. В данные сообщения, полученные по запросу, входят сообщения, полученные по результатам организованного сбора данных, который инициируется, управляется или финансируется держателями регистрационных удостоверений. Данные сообщения также включают в себя сведения, поступившие в ходе выполнения неинтервенционных пострегистрационных исследований, программ применения лекарственного препарата, назначенного в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или в рамках персонализированных программ применения незарегистрированного лекарственного препарата, других программ поддержки пациентов и мониторинга заболеваний, программ поддержки пациентов и сбора информации об эффективности или приверженности пациентов лечению, а также ведения реестров. В отношении неинтервенционных пострегистрационных исследований данное требование распространяется на исследования, основанные на первичном сборе данных, порядок сбора данных приведен в пунктах 468 – 473 настоящих Правил. Сообщения, полученные в ходе проведения неинтервенционных исследований 467. Держатели регистрационных удостоверений должны внедрить и использовать механизмы сбора полной и всесторонней информации о случаях подозреваемой нежелательной реакции при первичном составлении сообщения о подозреваемой нежелательной реакции по результату получения спонтанных сообщений о таких реакциях в целях обеспечения возможности проведения надлежащей оценки сообщения и выполнения требований по срочному репортированию 260 уполномоченному органу государств-членов (если применимо) в отношении исследуемого (или поставляемого) лекарственного препарата. Держатели регистрационных удостоверений должны создать систему, обеспечивающую прослеживаемость сообщений, возможность последующей работы с сообщениями о нежелательных реакциях и получения результатов оценки первоисточника относительно взаимосвязи между исследуемым (поставляемым) лекарственным препаратом и нежелательным явлением. В случае отсутствия информации относительно мнения первоисточника о наличии взаимосвязи, держателем регистрационного удостоверения на основании имеющейся информации должна быть выполнена собственная оценка взаимосвязи с определением валидности сообщения и соответствия критериям репортирования. Данное требование не распространяется на исследования, дизайн которых предполагает вторичное использование медицинских данных. Нежелательные реакции, выявленные в исследовании с вторичным использованием данных, не подлежат представлению в уполномоченный орган. Данные о нежелательных реакциях, полученные в результате организованного сбора данных, подлежат отражению в периодическом обновляемом отчете по безопасности. 468.
Если данные о подозреваемой нежелательной реакции получены в ходе выполнения неинтервенционных исследований, следует раздельно анализировать данные исследований со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и данные исследований с дизайнами, которые основаны на вторичном использовании данных (например, исследований, основанных на пересмотре медицинских карт или 261 электронных записей здравоохранения, систематическом пересмотре или метаанализе). 469. Сообщение составляется, если репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно-следственной связи с подозреваемым лекарственным препаратом. Сообщения о нежелательных явлениях, в которых причинно-следственная связь оценивается как сомнительная, следует включать в заключительный отчет об исследовании. 470. В отношении неинтервенционных исследований с первичным сбором данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения представлению подлежат сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых репортер или держатель регистрационного удостоверения подозревает, что имеется как минимум возможная причинно-следственной связь с подозреваемым лекарственным препаратом. Прочие сообщения о нежелательных реакциях, в отношении которых имеется подозрение, что они связаны с лекарственными препаратами, которые не входят в число исследуемых лекарственных препаратов и в которых не установлено взаимодействие с исследуемыми лекарственными препаратами, исследователям следует направлять в уполномоченные органы государств-членов (если это применимо). 471. При проведении неинтервенционных исследований, основанных на вторичном использовании данных, представление сообщений о выявляемых нежелательных реакциях не требуется. Все данные о выявленных нежелательных реакциях суммируются в заключительном отчете об исследовании. 472. Держатель регистрационного удостоверения вправе уточнить требования по представлению индивидуальных сообщений о 262 нежелательных реакциях в соответствующих уполномоченных органах государства-члена. 473. Держателю регистрационного удостоверения следует соблюдать законодательство государства-члена, применяемое к представлению сообщений о случаях подозреваемых нежелательных реакций в независимые этические комитеты государств-членов и исследователям. Программа применения лекарственного препарата, назначенного в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, персонализированная программа использования незарегистрированного лекарственного препарата 474. Если держатель регистрационного удостоверения или специалист системы здравоохранения извещены о факте подозреваемой нежелательной реакции или выявляют подозреваемую нежелательную реакцию в рамках проведения программы применения лекарственного препарата, назначенного в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания, или персонализированной программы использования незарегистрированного лекарственного препарата, сообщения о нежелательных реакциях представляются следующим образом: а) в случае если нежелательная реакция была выявлена в процессе организованного сбора данных, следует представлять сообщения только о нежелательных реакциях, у которых причинно-следственная связь с применением подозреваемого лекарственного препарата определяется первоисточником (репортером) сообщения или держателем регистрационного удостоверения как возможная (как минимум).
Эти сообщения следует рассматривать как сообщения о нежелательных реакциях, полученных по запросу; 263 б) в случае если нежелательная реакция была выявлена не путем организованного сбора данных, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат следует рассматривать как сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученных не по запросу, и представлять как соответствующие сообщения. Программа поддержки пациентов 475. Программа поддержки пациентов является разновидностью систем организованного сбора данных, при которых держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к использованию лекарственного препарата группами пациентов. Примерами пострегистрационных программ поддержки пациентов являются программы мониторинга заболеваний, мониторинга пациентов, сбора информации о приверженности пациентов лечению мониторинга в рамках систем компенсации (возмещения). 476. Допускается проведение активного сбора информации о нежелательных реакциях в ходе выполнения различных видов систем организованного сбора данных, в этом случае сообщения об этих нежелательных реакциях следует учитывать как полученные по запросу. Держатель регистрационного удостоверения должен обеспечить наличие механизма организованного и систематизированного сбора данных о безопасности в соответствии с выполняемой программой и обеспечение представления индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченный орган согласно требованиям пункта 448 настоящих Правил в случае определения соответствия информации о нежелательной реакции критериям срочного репортирования. 264 477. В случае если в рамках системы организованного сбора данных нежелательная реакция была выявлена не в процессе организованного и систематизированного сбора данных о безопасности, все нежелательные и непреднамеренные реакции на лекарственный препарат, которые были сообщены держателю регистрационного удостоверения медицинским работником или пациентом, следует рассматривать как сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные не по запросу и представлять сообщения соответствующим образом. Сообщения, опубликованные в научной медицинской литературе 478. Держателям регистрационных удостоверений следует осуществлять мониторинг публикаций в научной медицинской литературе во всех государствах, в которых разрешено применение соответствующих лекарственных препаратов, в соответствии с пунктами 393 – 397 настоящих Правил и представлять обнаруженные сообщения о нежелательных реакциях в уполномоченные органы государств-членов согласно требованиям настоящих Правил. 479.
Сообщения о нежелательных реакциях выявленные при мониторинге публикаций научной медицинской литературы, не подлежат срочному репортированию в следующих случаях: а) если принадлежность лекарственного препарата держателю регистрационного удостоверения можно исключить на основании указанных в сообщении торгового наименования лекарственного препарата, наименования действующего вещества, формы выпуска, способы введения и номера серии; 265 б) если принадлежность лекарственного препарата держателю регистрационного удостоверения можно исключить на основании указанных в сообщении страны первоисточника сообщения или страны происхождения подозреваемой нежелательной реакции в случае, если лекарственный препарат не поставлялся держателем регистрационного удостоверения на данную территорию; в) если публикация является результатом анализа уполномоченным органом базы данных о нежелательных реакциях; (исключение не распространяется на публикации, сформированные по результатам анализа баз данных других уполномоченных органов); г) если публикация содержит информацию из общедоступных баз данных, в которой случаи представлены в виде таблиц или построчных перечислений. Исключение не распространяется на публикации, которые позволяют сформировать валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции; д) если в публикации представлены результаты пострегистрационных исследований, метаанализов или научных обзоров; е) если в публикации представлена информация по нежелательных реакциях у группы пациентов во взаимосвязи с применением определенного лекарственного препарата и отсутствуют индивидуальные данные по пациентам, позволяющие сформировать валидное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции. 480. Сведения о безопасности, представленные в таких научных публикациях, следует рассматривать в соответствующих разделах периодического обновляемого отчета по безопасности и принимать во внимание при анализе влияния этих сведений на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. О любой новой информации 266 о безопасности, которая может повлиять на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, следует незамедлительно уведомлять уполномоченный орган государства-члена, на территории которого зарегистрирован лекарственный препарат. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами 481. Если сообщение о подозреваемой нежелательной реакции связано с применением лекарственного препарата, фальсификация которого подозревается либо установлена, или лекарственного препарата ненадлежащего качества, данное сообщение подлежит репортированию (в случае отнесения его к валидному сообщению). 482. В этих случаях в целях охраны общественного здоровья может потребоваться проведение таких срочных мер, как отзыв с рынка одной дефектной серии лекарственного препарата или более. Держателям регистрационных удостоверений следует использовать систему, обеспечивающую проведение незамедлительной оценки и расследование полученного сообщения о подозреваемой нежелательной реакции, связанной с фальсифицированным лекарственным препаратом или дефектом качества лекарственного препарата. В случае подтверждения наличия дефекта качества требуется незамедлительное уведомление держателем регистрационного удостоверения непосредственного производителя лекарственного препарата и уполномоченных органов государств-членов. 267 Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат 483.
Инфекционным агентом считается любой микроорганизм, вирус или инфекционная частица (например, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию), как патогенные, так и непатогенные. 484. Подозреваемая передача инфекционных агентов при применении лекарственного препарата рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в течение 15 календарных дней с даты получения держателем регистрационного удостоверения или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации о нежелательной реакции в соответствии с пунктом 407 настоящих Правил. Данное требование распространяется также на вакцины. 485. Держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, полученных из крови или плазмы человека, должны иметь систему, в случае подозрения на передачу инфекционного агента обеспечивающую незамедлительное уведомление производителя лекарственного препарата, соответствующих уполномоченных органов контроля обращения препаратов крови и уполномоченных органов государств-членов. 486. Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, а также лабораторных результатов исследований, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Следует уделять особое внимание обнаружению инфекций или возбудителей инфекций, в отношении которых имеется информация, о том, что они способны передаваться при применении 268 лекарственного препарата, но при этом следует учитывать также и риск появления неизвестных возбудителей. 487. Оценку подозреваемой передачи инфекционного агента при применении лекарственного препарата следует проводить с особой осторожностью и обеспечивать, насколько это возможно, разграничение пути инфицирования (например, инъекция или прием), источника инфекции (например, контаминация лекарственного препарата) и клинического состояния пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация). 488. Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата повышает степень доказательности передачи возбудителя инфекции и подозрения на наличие дефекта качества лекарственного препарата. 13. Экстренные проблемы по безопасности 489. При применении лекарственных препаратов могут быть выявлены события или результаты наблюдений, способные оказывать существенное влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, пациента или общественное здоровье (здоровье населения), что требует незамедлительной оценки со стороны уполномоченного органа и может потребовать принятия срочных регуляторных мер, а также информирования специалистами системы здравоохранения и пациентов. Представление информации о выявленных экстренных проблемах по безопасности выполняется в соответствии с требованиями устанавливаемыми в пунктах 756 и 757 настоящих Правил. В случае 269 если основанием для выявления экстренной проблемы по безопасности явились отдельные случаи подозреваемых нежелательных реакций, должны быть выполнены требования по представлению индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. 14. Представление сообщений о нежелательных реакциях в период между подачей заявления на регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его регистрации 490.
В период между подачей заявления на регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о ней у предполагаемого держателя регистрационного удостоверения может появиться информация (по качеству, клиническим или доклиническим данным), изменяющая соотношение «польза – риск» лекарственного препарата. В обязанности держателя регистрационного удостоверения входит обеспечение незамедлительного представления данной информации уполномоченному органу государства-члена, который проводит экспертизу и регистрацию лекарственного препарата, в соответствии с требованиями пунктов 756 и 757 настоящих Правил. 491. В случае получения держателем регистрационного удостоверения сведений о нежелательных реакциях, выявленных при применении лекарственного препарата на территории других стран, валидные индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях, сформированные на основании сообщений полученных по запросу и не по запросу, подлежат представлению в уполномоченный орган согласно пункту 448 настоящих Правил. 270 15. Представление сообщений о нежелательных реакциях в период после приостановления действия или отзыва регистрационного удостоверения лекарственного препарата 492. Держатель регистрационного удостоверения должен продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с рассматриваемым лекарственным препаратом, после приостановления действия его регистрационного удостоверения с выполнением репортирования в случаях, которые удовлетворяют критериям срочного репортирования в соответствии с пунктами 431 – 448 настоящих Правил. 493. В случае отзыва регистрационного удостоверения уполномоченные органы должны предъявлять к держателю регистрационного удостоверения требования о дальнейшем сборе сведений о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственный препарат (например, для облегчения выполнения оценки в случае развития отсроченных нежелательных реакций или для получения ретроспективных сообщений о нежелательных реакциях). 16. Представление сообщений о нежелательных реакциях в период чрезвычайных ситуаций в области общественного здравоохранения, имеющих международное значение 494. В случае возникновения чрезвычайной ситуации в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, установленной Всемирной организацией здравоохранения, уполномоченные органы вправе вносить изменения в требования к регулярности представления сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Такие изменения принимаются отдельно для каждого случая чрезвычайной ситуации, и извещения о них 271 размещаются на официальных сайтах уполномоченных органов государств-членов в сети Интернет. 17. Представление сообщений, основанных на судебных исках в отношении вреда, причиненного применением лекарственных препаратов 495. С сообщениями, основанных на судебных исках в отношении применения лекарственных препаратов, следует работать как с сообщениями, полученными без запроса. Следует представлять валидные сообщения только о нежелательных реакциях, в которых репортером или держателем регистрационного удостоверения предполагается наличие как минимум возможной причинно- следственной связи нежелательного воздействия с подозреваемым лекарственным препаратом. В этих случаях при определении соответствия критериям срочного репортирования валидные индивидуальные сообщения о нежелательных реакциях подлежат представлению в уполномоченный орган государств-членов в соответствии с пунктами 431 – 448 настоящих Правил. 496.
При получении большого количества потенциальных сообщений о серьезных нежелательных реакциях держатель регистрационного удостоверения в качестве исключения может согласовать с уполномоченным органом продление срока представления индивидуальных сообщений до 30 календарных дней. 18. Представление сообщений о случаях применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению 497. Применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по 272 медицинскому применению может быть обусловлено различными причинами. Примеры включают случаи применения лекарственного препарата с преднамеренным несоблюдением условий, определяемых в одобренной действующей информации о лекарственном препарате (общей характеристике лекарственного препарата или инструкции по медицинскому применению), такие как: а) применение лекарственного препарата не в соответствии с утвержденными показаниями к применению; б) применение у группы пациентов, которым не рекомендовано применение лекарственного препарата; в) отличие пути введения или способа введения; г) отличие режима дозирования. 498. Необходимость представления сообщений о случаях применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению определяется исходя из следующих условий согласно результату применения относительно причинения вреда здоровью или жизни пациента: а) применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению с причинением пациенту вреда в результате развития подозреваемой нежелательной реакции; б) применение лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению без причинения вреда пациенту и подозреваемой нежелательной реакции. 499. В случае получения информации о развитии нежелательной реакции держателем регистрационного удостоверения 273 предпринимаются меры по выполнению последующего сбора информации о нежелательной реакции с целью обеспечения как можно более полных данных о каждом из сообщений. Представление валидных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, развившихся в результате применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, выполняется согласно пунктам 431 – 448 настоящих Правил в случае определения соответствия критериям срочного репортирования. 500. В случаях, когда это применимо, оценка соотношения «польза – риск» лекарственного препарата в периодическом обновляемом отчете по безопасности должна включать клинически значимые риски применения лекарственного препарата не в соответствии с одобренной информацией по применению лекарственного препарата. 501. В соответствии с разделом VI настоящих Правил при наличии научно обоснованных оснований подтверждения взаимосвязи между развитием клинических неблагоприятных исходов и применением лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению нежелательная реакция может оцениваться как потенциальный риск либо, в случае соответствия критериям важной проблемы по безопасности, как важный потенциальный риск с включением в спецификацию по безопасности плана управления рисками.
Такой подход особенно важен в случаях, когда выявленный аспект профиля безопасности характеризуется существенными отличиями между основной популяцией и популяцией, у которой лекарственный препарат использовался не в соответствии с одобренной 274 информацией по применению лекарственного препарата. Включение проблемы по безопасности в перечень важных потенциальных рисков плана управления рисками требует последующего выполнения держателем регистрационного удостоверения мероприятий по оценке данного важного риска, как части плана по фармаконадзору. 502. Держателем регистрационного удостоверения должны быть обеспечены сбор и оценка информации о применении лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению с целью выполнения обязательств по непрерывной оценке и информирования уполномоченного органа относительно всех изменений соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. 503. План управления рисками включает оценку аспектов применения лекарственного средства в условиях рутинной клинической практики и определяет пропорциональный установленным рискам подход по дальнейшему мониторингу и изучению. В случае определения применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению как проблемы по безопасности, то есть в случае установления взаимосвязи между данным несоответствием одобренным условиям применения лекарственного препарата и важным потенциальным риском, в плане управления рисками представляется оценка необходимости выполнения следующих мероприятий по фармаконадзору: разработка целевых опросников по последующему сбору информации о нежелательных реакциях, развивающихся в результате применения лекарственного препарата не в соответствии с общей 275 характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению; использование других обязательных форм рутинных мероприятий по фармаконадзору в форме целевого сбора индивидуальных сообщений о случаях применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, не сопровождающихся развитием нежелательных реакций; проведение специальных исследований (таких, как исследование по изучению применения, оценка баз данных). 504. Индивидуальные сообщения о случаях применения лекарственного препарата не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению, которые не сопровождались развитием нежелательных реакций, не подлежат представлению в уполномоченный орган, поскольку не соответствуют минимальным критериям соответствия валидным сообщениям. 505. Лекарственные препараты, которые не имеют разработанного и утвержденного плана управления рисками, также должны оцениваться держателем регистрационного удостоверения и уполномоченным органом в отношении наличия возможной проблемы по безопасности, обусловленной применением не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. В случае установления такой проблемы безопасности определяется необходимость разработки плана управления рисками или проведения пострегистрационного исследования по безопасности. 276 19. Подготовка индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях Общие принципы подготовки индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях 506.
Обмен всех сторон информацией о индивидуальных сообщениях о нежелательных реакциях осуществляется в электронном виде с использованием терминологии MedDRA и в соответствии с применимым форматом электронных данных E2B. В целях выполнения оценки нежелательной реакции информация в представляемом индивидуальном сообщении должна быть максимально полной. В случае если является очевидным, что репортером не была направлена полная имеющаяся информация об индивидуальном случае, получатель может запросить повторное представление индивидуального сообщения о нежелательной реакции с включением полной информации в соответствии с требованиями к электронной подаче данных в течение 24 часов с целью последующей медицинской оценки и использования в процедуре выявления сигнала. 507. В случае если подозреваемая нежелательная реакция, информация о которой представлена в форме индивидуального сообщения, может оказать существенное влияние на соотношение «польза – риск» лекарственного препарата, данная информация оценивается как экстренная проблема по безопасности и подлежит представлению в уполномоченный орган как индивидуальное сообщение и как экстренная проблема по безопасности в соответствии с пунктами 756 и 757 настоящих Правил. В этом случае основания для отнесения информации данного сообщения к экстренной проблеме по безопасности и предлагаемые меры включаются в раздел «Комментарии 277 отправителя» согласно формату электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. Примеры экстренной проблемы по безопасности включают в себя в том числе: серьезные проблемы, связанные с безопасностью, выявленные в ходе продолжающихся или завершенных исследований (например, непредвиденное повышение уровня летальных или угрожающих жизни нежелательных явлений); серьезные проблемы, связанные с безопасностью, выявленные на основании спонтанных сообщений или данных, опубликованных в научной медицинской литературе, которые могут являться основанием для расширения противопоказаний, ограничений применения лекарственного препарата или необходимости его отзыва с рынка; регуляторные меры в отношении серьезных проблем, связанные с безопасностью, в третьих странах (например, ограничение использования лекарственного препарата или временное приостановление действия регистрационного удостоверения). Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах 508. В сообщении о нежелательной реакции следует указывать наименования подозреваемых, взаимодействующих и (или) сопутствующих лекарственных препаратов, их режимы дозирования и даты начала и окончания терапии. Отнесение лекарственных препаратов к подозреваемым, взаимодействующим или сопутствующим основывается на оценке первичного репортера нежелательной реакции. В случае несогласия уполномоченного органа или держателя регистрационного удостоверения с характеристикой роли 278 лекарственных препаратов, сделанной первоисточником сообщения о нежелательной реакции, данное расхождение отражается в разделе «Комментарии отправителя» согласно формату электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции с сохранением первичной оценки репортера. 509. Для комбинированных лекарственных препаратов, которые содержат более одного действующего вещества, необходимо отдельно указывать каждое действующее вещество. При наличии информации о торговом наименовании подозреваемого или взаимодействующего лекарственного препарата указывается торговое наименование и наименование действующего вещества (действующих веществ).
В случае наличия соответствующей информации о подозреваемом или взаимодействующем лекарственном препарате также указывается государство, в котором пациент получил данный лекарственный препарат, номер регистрационного удостоверения, государство, в котором лекарственный препарат был зарегистрирован, и (или) номер серии. Подозрение на взаимосвязь с терапевтическим классом лекарственного препарата 510. В случае если у подозреваемого лекарственного препарата не указано торговое или международное наименование (например, первоисточником сообщения о нежелательной реакции указан только терапевтический класс) либо если невозможно структурировать назначаемую терапию, отсутствие данных сведений указывается в разделе описания случая и не включается в структурированные элементы данных наименований лекарственных препаратов или действующих веществ. Аналогичный принцип применяется в случае 279 описания реакций взаимодействия лекарственных препаратов с продуктами питания (например, с грейпфрутовым соком). Если в сообщении описываемый случай нежелательной реакции указан как связанный с терапевтическим классом лекарственных препаратов, такое сообщение считается неполным и не отвечает критериям незамедлительного представления в уполномоченные органы. В этом случае лицо, ответственное за представление сообщения в уполномоченные органы государств-членов, должно принять необходимые меры по сбору недостающей информации о подозреваемом лекарственном препарате. Подозрение на реакцию взаимодействия 511. При описании реакций взаимодействия, которые могут включать лекарственные взаимодействия лекарственных препаратов включая биологические лекарственные препараты), а также взаимодействие лекарственных препаратов с продуктами питания, изделиями медицинского назначения и алкоголем кодирование подозреваемого взаимодействия и внесение информации о связанной с реакцией взаимодействия нежелательной реакцией выполняются в соответствии с рекомендуемой терминологией MedDRA и следующими разделами формата электронных данных E2B: а) для описания взаимодействия лекарственных препаратов в разделе «Характеристика роли лекарственного препарата» для всех взаимодействующих веществ выбирается характеристика «взаимодействующий лекарственный препарат»; б) для описания взаимодействия лекарственного препарата с продуктами питания или иными нелекарственными агентами информация о взаимодействующем лекарственном препарате 280 включается в раздел «Информация о лекарственном препарате», информация по взаимодействующему нелекарственному агенту включается в описание случая. Подозрение на взаимосвязь со вспомогательным веществом лекарственного препарата 512. В случае если первоисточник сообщения о нежелательной реакции подозревает возможную роль одного из вспомогательных веществ в развитии нежелательной реакции (например, красителя, консерванта, стабилизатора, ароматизатора и т. д.), информация о подозреваемом вспомогательном веществе приводится отдельно в разделе «Информация о лекарственном препарат», отражается в описании случая, и (при наличии) в разделе «Результаты тестирования и исследований пациента» приводятся данные результатов исследований (положительные или отрицательные), которые предполагают наличие взаимосвязи нежелательной реакции и одного из вспомогательных веществ лекарственного препарата. Важная дополнительная информация о лекарственном препарате 513.
Дополнительная информация о лекарственном препарате которая может являться важной для выполнения анализа данных и оценки случая нежелательной реакции, должна быть включена в сообщение в раздел «Дополнительная информация о лекарственном препарате» с соответствующим выбором подраздела и кодированием дополнительной характеристики согласно терминологическому отнесению MedDRA: фальсифицированный лекарственный препарат; 281 передозировка; лекарственный препарат принимался отцом пациента; лекарственный препарат принимался по истечении срока хранения; результаты тестирования серии лекарственного препарата подтвердили соответствие требованиям спецификации; результаты тестирования серии лекарственного препарата продемонстрировали отклонение от требований спецификации; ошибка медицинского применения; неправильное применение; наличие зависимости; воздействие в результате выполняемой профессиональной деятельности; применение не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению. Примеры применения не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению включают в себя намеренное применение по другому показанию к применению, другой группой пациентов (например, другой возрастной группой), другим способом или методом применения, или в другой дозировке. Для определения соответствия применения лекарственного средства критериям применения «вне инструкции» используется общая характеристика лекарственного препарата или инструкция по медицинскому применению, одобренная в стране, в которой имеет место данное использование лекарственного препарата. 514. В раздел «Диагноз отправителя» может быть включено описание признаков и симптомов, подтверждающих определенный 282 диагноз, а также охарактеризована роль подозреваемого препарата в разделе «Комментарии отправителя». В случае если первоисточником сообщения о нежелательной реакции не сделаны особые указания относительно дополнительной характеристики лекарственного препарата, однако это является очевидным из клинического контекста сообщения, отправитель может по своему усмотрению внести дополнительную информацию о характеристике лекарственного препарата в указанный раздел. В этом случае следует принять последующие меры для получения дополнительной информации. Часть раздела «Дополнительная информация о лекарственном препарате», предназначенная для свободного текста, может быть использована для указания любой дополнительной информации в данном разделе (например, данных об истечении срока годности для указанной серии лекарственного препарата). Подозреваемая нежелательная реакция 515. В сообщении о подозреваемой нежелательной реакции должна быть указана вся имеющаяся о ней информация. Необходимые данные включают в себя: даты начала и окончания нежелательной реакции (или продолжительность); серьезность нежелательной реакции; исход нежелательной реакции на дату последнего наблюдения; временной интервал между началом применения подозреваемого лекарственного препарата и началом нежелательной реакции; описание нежелательной реакции первоисточником сообщения; государство, в котором нежелательная реакция была выявлена. 283 516. Кодирование диагноза, предварительного диагноза или симптомов и признаков нежелательной реакции выполняется с использованием текущей версии терминологического классификатора MedDRA и согласно терминам нижнего уровня.
В случае если в сообщении указывается диагноз пациента, характеризующий развитие нежелательной реакции, и характерные симптомы проявления данного состояния, предпочтительным является кодирование непосредственного диагноза согласно термину нижнего уровня MedDRA. При отсутствии указания диагноза все включенные в сообщение симптомы и отклонения должны быть отражены путем использования соответствующего термина MedDRA. В случае если данные симптомы являются типичным клиническим проявлением определенного диагноза, он может быть дополнительно внесен в раздел о нежелательной реакции в соответствии с терминологическим отнесением MedDRA уполномоченным органом или держателем регистрационного удостоверения как часть диагноза или комментария отправителя. 517. При указании первоисточником сообщения о нежелательной реакции в описании нежелательной реакции ее симптомов, которые не являются типичным клиническим проявлением диагноза первоисточника, и подозрении, что данные симптомы являются нежелательными реакциями, данные симптомы должны быть отражены в сообщении с отнесением их к соответствующим состояниям согласно MedDRA терминологии. 518. В случае несогласия уполномоченного органа или держателя регистрационного удостоверения с диагнозом, сообщаемым первоисточником сообщения о нежелательной реакции, альтернативный диагноз может быть включен в раздел диагноза отправителя с 284 приведением оснований расхождения во мнения с первичным репортером в части комментариев отправителя. 519. В случае смерти пациента в сообщение должна быть включена информация о дате и причине смерти, включая (при наличии) данные аутопсии. Если из этой информации следует, что смерть пациента не связана с нежелательной реакцией и обусловлена иными причинами (например, прогрессированием заболевания, летальный исход не должен использоваться в качестве критерия серьезности нежелательной реакции). Описание нежелательной реакции и оценка причинно-следственной связи 520. Для каждого отдельного сообщения представляется описание развившейся нежелательной реакции в случае наличия необходимых данных в сообщении, полученном от первоисточника сообщения о нежелательной реакции. Описание является обязательным для серьезных нежелательных реакций. Информация о развитии нежелательной реакции должна быть изложена в логической и временной последовательности, в соответствии с хронологией изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. 521. Описание должно быть всесторонним и выступать как самостоятельный медицинский отчет, содержащий все известные важные клинические данные и связанные с ними сведения (лабораторные, диагностические и иные сведения), включая характеристику пациента, детализацию лечения, историю болезни, клиническое течение проявлений, диагноз, нежелательные реакции и их 285 исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции. В случае смерти пациента должны быть обобщены основные результаты вскрытия или результаты посмертного исследования (если применимо). Информация по описанию случая включается в раздел «Краткое описание случая» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. 522. Комментарии первоисточника сообщения о нежелательной реакции в части диагноза или оценки причинно-следственной взаимосвязи приводятся в разделе «Комментарии репортера» электронного формата данных. 523.
Уполномоченные органы и держатели регистрационных удостоверений вправе внести комментарии либо предложить альтернативный вариант в отношении диагноза или оценки причинно- следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией в случае расхождения во мнении с первоисточником сообщения (репортером). Комментарии в этом случае представляются в разделе «Комментарии отправителя». 524. Оценка степени достоверности предполагаемой причинно- следственной связи каждого из лекарственных препаратов с каждой репортируемой нежелательной реакцией представляется в сообщении в структурированной форме. Сообщение может включать оценку, сделанную разными источниками (первичным репортером, держателем регистрационного удостоверения, уполномоченным органом) с использованием различных методов оценки причинно-следственной взаимосвязи. В формате электронных данных E2B(R3) информация об оценке причинно-следственной связи отражается в разделе «Лекарственный препарат – нежелательная реакция (явление)». 286 Результаты анализов и инструментальных исследований 525. В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции (нежелательного явления) (включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (например, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом)). Следует сообщать о положительных и отрицательных результатах анализов и инструментальных исследований. 526. Информация о результатах анализов и инструментальных исследований должна быть представлена в сообщении в структурированном виде в соответствии с действующей версией терминологии MedDRA в разделе «Результаты тестов и процедур, полученных при исследовании пациента» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции с указанием видов исследований, полученных результатов, интервала нормальных значений по тестируемым показателям (если это применимо) и комментария репортера относительно полученных результатов. В случае невозможности представления информации в структурированном виде данные могут быть представлены в текстовом виде в части раздела «Результаты тестов и процедур», предназначенной для внесения свободного текста. Дополнительные документы и информация 527. Ключевая информация из дополнительных документов, представляемых в подтверждение данных в сообщении о нежелательной 287 реакции, должна быть включена в соответствующие разделы индивидуального сообщения о нежелательной реакции. В разделе «Дополнительные доступные документы» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции дается указание о приложении к сообщению дополнительных документов или информации с включением непосредственно документов в направляемое сообщение в подразделе «Прилагаемые документы». В случае если отправителем направляются дополнительные документы или информация, в подразделе «Документы, находящиеся в распоряжении отправителя» приводится описание вида данных документов (например, данных медицинской документации, заключение по результатам вскрытия). Обработка представленных дополнительных документов и информации должна выполняться с учетом действующего на территории государства-члена законодательства в области защиты персональных данных. 20. Последующая информация 528.
С учетом представления индивидуального сообщения о нежелательной реакции на разных этапах различным получателям статус такого сообщения относительно первичного или последующего представления определяется на уровне получателя. С этой целью используются данные о дате получения сообщения, уникальном идентификационном номере индивидуального сообщения и номере, присвоенном получателем. Наличие точных дат получения сообщения является обязательным для определения статуса сообщения. С целью обеспечения надлежащего контроля обновления информации и статуса сообщения уникальный идентификационный номер индивидуального сообщения о нежелательной реакции и дата 288 первого получения данного сообщения должны сохраняться неизменными на уровне уполномоченных органов и держателей регистрационных удостоверений с отражением в разделах «Международный уникальный идентификационный номер» и «Дата первого получения сообщения» формата электронных данных E2B соответственно. Идентификационный номер, присваиваемый отправителем, включается в раздел «Уникальный идентификационный номер отправителя сообщения о нежелательной реакции». При получении последующей информации держателем регистрационного удостоверения или уполномоченным органом каждый раз выполняется обновление точной даты получения последней информации о сообщении о нежелательной реакции вне зависимости от значимости данной информации в разделе «Дата получения последней информации о сообщении о нежелательной реакции» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. Новая последующая информация в части краткого описания случая должна включаться в сообщение в раздел «Краткое описание случая, клиническое описание, терапевтические меры, исход и дополнительная информация о случае» формата электронных данных E2B с возможностью идентификации обновленной части данных и, когда это применимо, быть представлена в структурированной форме. Важная последующая информация 529. Отправитель сообщения о нежелательной реакции должен направить последующую информацию по нежелательной реакции незамедлительно, если получена новая важная медицинская информация. Под такой информацией понимаются в том числе новые подозреваемые нежелательные реакции, изменения в оценке причинно- 289 следственной связи и любая новая информация (данные) об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, если они влияют на медицинскую интерпретацию нежелательной реакции. Отнесение новых данных о нежелательной реакции к важной новой информации основывается на медицинской оценке соответствия вышеуказанным критериям. 530. Следует учитывать как значительные изменения информации о нежелательных реакциях любые ситуации, при которых по отдельным случаям нежелательных реакций происходит понижение критериев серьезности согласно определению серьезной нежелательной реакции и (или) оценки причинно-следственной связи (например, последующая информация приводит к изменению оценки критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную нежелательную реакцию или оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень вероятности наличия взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь), и сообщать о таких случаях согласно требованиям к срочному представлению информации о нежелательных реакциях. 531. Представление новой версии индивидуального сообщения о нежелательной реакции может потребоваться при получении административной информации о случае, которая может повлиять на процедуру управления случаем.
Например, получение данных о параметрах идентификации сообщений при выполнении процедуры контроля дублирующих сообщений подлежит отражению в разделе «Иные идентификаторы случая при предшествующей передаче данных». В случае если отправителем представляются дополнительные документы для подтверждения изменения ранее выполненной медицинской оценки, новые документы включаются в раздел 290 «Дополнительные доступные документы» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. Последующая информация, не отвечающая критериям важной последующей информации 532. В случае если последующая информация вносит незначительные изменения в первоначальные данные и оценку нежелательной реакции, она не подлежит незамедлительному представлению. Изменения отдельных хронологических дат в процессе описания и оценки нежелательной реакции без влияния на оценку либо передачу случая, исправления опечаток в предыдущей версии случая или исправление типографических ошибок в представленном ранее сообщении рассматриваются как незначительные изменения. Следует тем не менее получить медицинское экспертное мнение относительно значимости последующей информации, так как формальная оценка является недостаточной (например, изменение в сообщении о нежелательной реакции даты рождения пациента представляет собой существенное изменение информации о возрасте пациента, если приводит к переносу информации о нежелательном действии лекарственного препарата на иную возрастную группу пациентов). Внесение изменений в части используемого термина MedDRA в связи с обновлением версии терминологического классификатора также может оцениваться как не относящееся к важным изменениям, если данное изменение не влияет на медицинскую оценку случая нежелательной реакции. 291 21. Порядок внесения изменений в индивидуальные сообщения о нежелательной реакции 533. Общий порядок внесения изменений в представленное в уполномоченный орган индивидуальное сообщение о нежелательной реакции определяется пунктом 450 настоящих Правил. Внесение изменений выполняется в случае внесения корректировки в ранее представленное сообщение по результатам выполненной внутренней или экспертной оценки, которая не основана на получении новой информации, требующей представления последующего сообщения о нежелательной реакции. В случае если вносимое изменение влияет на медицинскую оценку случая, индивидуальное сообщение о нежелательной реакции должно быть представлено повторно с включением информации о вносимом изменении в части описания случая. Например, изменение терминологического кода MedDRA в связи с пересмотром ранее выполненной медицинской интерпретации случая нежелательной реакции может рассматриваться как существенное изменение и требует повторного представления индивидуального сообщения о нежелательной реакции в формате внесения изменений (примеры информации, отвечающей и не отвечающей критериям важной приводятся в пунктах 529 – 532 настоящих Правил).
При внесении изменений в индивидуальное сообщение о нежелательной реакции информация в разделах «Международный уникальный идентификационный номер», «Дата первого получения сообщения от первоисточника», «Уникальный идентификационный номер отправителя сообщения о нежелательной реакции», «Дата получения последней информации о сообщении о нежелательной реакции», «Организация отправителя» сохраняется без изменений, в разделе «Аннулирование сообщения или внесение изменений» 292 выбирается вариант внесения изменений в ранее представленное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции с указанием соответствующих оснований в разделе «Основания для аннулирования или внесения изменений». 534. Дополнительные документы, представляемые по запросу уполномоченного органа, такие как перевод индивидуального сообщения о нежелательной реакции на русский язык, подтверждающие документы по такому сообщению или публикации, на которые делается ссылка в сообщении, представляются в форме изменения первичного сообщения с включением документов в разделе «Прилагаемые документы» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. 22. Порядок аннулирования индивидуального сообщения о нежелательной реакции 535. Процедура аннулирования индивидуального сообщения о нежелательной реакции должна использоваться для обозначения недействительности ранее представленного сообщения, например в случае признания всего случая ошибочным или в случае выявления дублирующих сообщений. 536. Аннулирование ранее представленных индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях выполняется с соблюдением следующих принципов: а) основания для аннулирования должны точно и однозначно содержать причину, по которой ранее представленное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции не считается действительным. Например, основания для аннулирования, сформулированные как «сообщение более не отвечает критериям репортирования» или 293 «сообщение было представлено по ошибке», не являются достаточными обоснованиями для выполнения процедуры аннулирования; б) индивидуальное сообщение о нежелательной реакции может быть аннулировано только организацией, первоначально представившей данное сообщение; в) в случае аннулирования индивидуальное сообщение о нежелательной реакции не подлежит последующему восстановлению как действительное; г) отдельные последующие сообщения к первоначально представленному индивидуальному сообщению о нежелательной реакции не подлежат аннулированию. Только полное индивидуальное сообщение о нежелательной реакции, к которому были сформированы последующие сообщения может быть аннулировано; д) аннулированные индивидуальные сообщения о нежелательной реакции в последующем не включаются в выполняемую научную оценку данных о безопасности, поскольку не считаются действительными. Однако такие сообщения при этом следует сохранить в базе данных фармаконадзора отправителя и получателя для целей последующего аудита. 537.
При выполнении процедуры аннулирования индивидуального сообщения о нежелательной реакции информация в разделах «Международный уникальный идентификационный номер», «Дата первого получения сообщения от первоисточника», «Уникальный идентификационный номер отправителя сообщения о нежелательной реакции», «Дата получения последней информации о сообщении о нежелательной реакции», «Организация отправителя» сохраняется без изменений, в разделе «Аннулирование сообщения или внесение изменений» выбирается вариант аннулирования ранее представленного 294 индивидуального сообщения о нежелательной реакции с указанием соответствующих оснований в разделе «Основания для аннулирования или внесения изменений». В случае необходимости последующего представления ранее аннулированного индивидуального сообщения о нежелательной реакции, сообщению присваиваются новые идентификационные номера в разделах «Международный уникальный идентификационный номер» и «Уникальный идентификационный номер отправителя сообщения о нежелательной реакции». 23. Законодательство в области защиты персональных данных 538. При выполнении обязанностей по фармаконадзору в части работы с данными сообщений о нежелательных реакциях, включающей обработку персональных данных пациентов или первоисточников сообщений о нежелательных реакциях, должно быть обеспечено выполнение требований законодательства государств-членов в области защиты личных данных. В случае если законодательством государства- члена не допускается передача персональных данных в базу данных о нежелательных реакциях держателями регистрационных удостоверений или уполномоченными органами государств-членов, при обработке персональных данных должно быть обеспечено применение кодирования (обезличивания) с изменением личных данных на псевдонимы или коды в соответствии с указаниями в области регулирования обращения цифровых персональных данных в здравоохранении. В качестве альтернативы с целью защиты персональных данных при обмене сообщениями о нежелательных реакциях в формате электронных данных E2B может быть использована специальная система маскирования данных (null Flavours), с помощью 295 которой в целях обеспечения безопасности персональные данные становятся недоступными для получателя, но при этом не фиксируются как отсутствующая информация. 539. Применение методов защиты персональных данных должно быть организовано держателями регистрационных удостоверений или уполномоченными органами таким образом, чтобы не создавались препятствия для эффективного и своевременного обмена и оценки данных о безопасности. С учетом высокого уровня значимости таких персональных данных, как возраст или возрастная группа пациентов и пол, требуется сохранение данной части личных данных в видимом и не подлежащем редактированию формате. 24. Выбор языка при представлении индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях 540. Представление индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях в системе фармаконадзора основано на передаче информации в структурированном и кодированном электронном формате, что позволяет выполнять обработку, обобщение данных и выявление сигналов. Выполнение научной оценки случаев нежелательных реакций и оценки сигнала требует наличия в сообщениях краткого медицинского описания случаев нежелательных реакций. 541.
В случае представления держателями регистрационных удостоверений индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях первоначальное описание нежелательной реакции первоисточником сообщения и краткое описание нежелательной реакции представляются: а) на русском языке (либо с включением перевода на русский язык) при выявлении нежелательной реакции на территории государств- членов; 296 б) на английском языке при выявлении нежелательной реакции на территории других государств. 542. При формировании индивидуального сообщения о нежелательной реакции в разделе «Реакция (явление) в соответствии с описанием первоисточника сообщения на государственном языке» сохраняется первоначальный текст с описанием подозреваемой нежелательной реакции первоисточником, в разделе «Реакция (явление) в соответствии с описанием первоисточника сообщения с переводом» представляется перевод первоначального текста с описанием подозреваемой нежелательной реакции первоисточником на русский язык в случаях предусмотренных пунктом 541 настоящих Правил. В части раздела формата электронных данных E2B «Краткое описание, включая клиническое описание случая, терапевтические меры, исход и дополнительная информация о случае» представляется краткое описание подозреваемой нежелательной реакции на русском или английском языках в соответствии с пунктами 540 и 541 настоящих Правил. 543. При предоставлении отправителем одновременно с индивидуальным сообщением о нежелательной реакции дополнительных документов на любом государственном языке государства-члена, перевод на русский язык представляется держателем регистрационного удостоверения в случае запроса со стороны уполномоченного органа государства-члена. 25. Особые ситуации Применение лекарственных препаратов в периоды беременности и кормления грудью 297 544. При организации работы с сообщениями о применении лекарственных препаратов в период беременности и кормления грудью требуется соблюдать положения пунктов 431 – 437 настоящих Правил. 545. При подготовке индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, развившихся в результате применения лекарственных препаратов в периоды беременности или кормления грудью, следует обеспечить выполнение положений пунктов 546 – 549 настоящих Правил. Развитие подозреваемой нежелательной реакции у ребенка (плода), за исключением случаев самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности или гибели плода 546. В случае развития у плода или ребенка, подвергшихся воздействию одного или нескольких лекарственных препаратов в результате их применения родителем, одной или нескольких подозреваемых нежелательных реакций, за исключением случаев самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности или внутриутробной гибели плода, в одном индивидуальном сообщении должна быть представлена информация о родителе и о ребенке (плоде). В данном случае сообщение является сообщением о родителе – ребенке (плоде). В разделе данных о пациенте «Характеристика пациента» представляется информация о ребенке (плоде). Данные о матери или отце, которые явились источником воздействия подозреваемого лекарственного препарата на ребенка (плод), должны быть представлены в структурированной форме в разделе «Информация о родителе для случаев сообщений о родителе и ребенке (плоде)» формата электронный данных E2B.
В случае если оба родителя явились источником воздействия на ребенка (плод), 298 в структурированном виде представляется информация по матери; информация об отце представляется в кратком описании совместно с иной информацией по краткому медицинскому описанию случаю в разделе «Краткое описание, включая клиническое описание случая, терапевтические меры, исход и дополнительная информация о случае» формата электронный данных E2B. Развитие подозреваемой нежелательной реакции у родителя и ребенка (плода) 547. При развитии подозреваемых нежелательных реакций (за исключением случаев самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности или внутриутробной гибели плода) у родителя и ребенка (плода), подвергшемуся воздействию одного или нескольких лекарственных препаратов в результате их применения родителем, формируются два отдельных сообщения о развитии нежелательной реакции у родителя и ребенка (плода). С целью установления взаимосвязи между сообщениями для последующей совместной оценки индивидуальным сообщениям должны быть присвоены взаимосвязанные идентификационные номера с использованием раздела данных «Идентификационный номер индивидуального сообщения, взаимосвязанного с данным сообщением» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. Отсутствие нежелательной реакции у ребенка (плода) 299 548. В случае отсутствия нежелательной реакции у ребенка (плода), подвергшегося воздействию одного или нескольких лекарственных препаратов в результате их применения родителем, сообщение о родителе – ребенке (плоде) не является применимым. Вне зависимости от результата приема одного или нескольких лекарственных препаратов родителем формируется индивидуальное сообщение по родителю как пациенту, с описанием внутриутробного воздействия лекарственного препарата на ребенка. В раздел «Характеристика пациента» включаются данные о матери или отце ребенка (плода). Индивидуальное сообщение не подлежит представлению в случае, если у родителя в результате применения одного или нескольких лекарственных препаратов не развилась нежелательная реакция. Сообщение о самопроизвольном аборте на ранних сроках беременности или выкидыше 549. При получении сообщения о самопроизвольном аборте на ранних сроках беременности или выкидыше формируется индивидуальное сообщение о родителе, как пациенте с включением данных о матери в раздел «Характеристика пациента». В случае приема подозреваемого лекарственного препарата отцом соответствующий элемент структурированных данных выбирается для включения в формируемое сообщение в разделе «Дополнительная информация о лекарственном препарате» формата электронных данных E2B индивидуального сообщения о нежелательной реакции. Сообщения о нежелательных реакциях, опубликованные в научной медицинской литературе 300 550.
При формировании индивидуального сообщения о нежелательной реакции, опубликованного в научной медицинской литературе, к представлению в электронном виде, следует учитывать ряд требований: а) раздел формата электронных данных E2B «Источник литературы» должен быть заполнен с включением указания цифрового (дискретного) идентификатора объекта для публикации в научной медицинской литературе, которая явилась источником информации о нежелательной реакции; б) подробное описание случая нежелательной реакции должно быть включено в раздел «Краткое описание, включая клиническое описание случая, терапевтические меры, исход и дополнительная информация о случае»; в) по запросу уполномоченного органа в случае необходимости выполнения обзора информации о безопасности держателем регистрационного удостоверения представляется копия соответствующей публикации (с учетом законодательства в области охраны авторских прав). Копия публикации и перевод публикации, если это применимо, включаются в индивидуальное сообщение о нежелательной реакции в разделе «Прилагаемые документы». В случае если копия публикации представляется отдельно от ранее направленного индивидуального сообщения, первоначально представленное индивидуальное сообщение с включенным дополнительным документом представляется повторно в рамках процедуры внесения изменений в индивидуальное сообщение о нежелательной реакции. 551. В случае если публикация в научной медицинской литературе включает описание развития случаев нежелательных реакций у 301 нескольких пациентов, формируется соответствующее количество индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях. Сообщения о нежелательных реакциях, обусловленные передозировкой, развитием зависимости, применением не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата, неправильным применением, ошибкой применения или воздействием лекарственного препарата в результате профессиональной деятельности 552. При формировании сообщений о развитии нежелательных реакций, обусловленных передозировкой, развитием зависимости, применением не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата, неправильным применением, ошибкой применения или воздействием в результате профессиональной деятельности, должны использоваться соответствующие термины классификатора MedDRA для правильного отражения характера воздействия лекарственного препарата. 553. Общие принципы отражения особенностей применения лекарственного препарата в формате электронных данных E2B включают следующие особенности: а) информация о подозреваемом лекарственном препарате в части торгового наименования и (или) действующего вещества включается на основании информации, представленной первоисточником сообщения о нежелательной реакции, с включением в разделы «Торговое наименование лекарственного препарата» и «Наименование действующего вещества»; б) в разделе «Дополнительная информация о лекарственном препарате» выбираются структурированные элементы данных, характеризующих соответствующие причины воздействия 302 лекарственного препарата (например, передозировка, ошибка применения, неправильное применение, развитие зависимости, воздействие в результате профессиональной деятельности, применение не в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата). Указание относительно характера воздействия лекарственного препарата в данном разделе делается в случае, если таковое сделано первоисточником сообщения о нежелательной реакции.