Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 4 из 4.
Используемые ме- тодики контроля выполняют в соответствии с указаниями раздела Рутинные испытания стада категории СПФ данной общей фармакопейной статьи. При результатах испытаний, подтвержда- ющих отсутствие каких-либо инфекций, новому поколению присваивают категорию СПФ. 134 РУТИННЫЕ ИСПЫТАНИЯ СТАДА КАТЕГОРИИ СПФ ОБЩИЙ ОСМОТР, АУТОПСИЯ И ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Клинические исследования проводят не реже одного раза в неделю в течение всего периода существования стада для подтвержде- ния отсутствия вируса оспы домашней пти- цы и признаков какой-либо инфекции. В слу- чае превышения уровня смертности более чем на 0,2 % в течение недели проводят аутопсию по возможности всех погибших птиц. При не- обходимости для установления диагноза про- водят гистологические, микробиологические и вирусологические исследования. Также прово- дят специальное исследование на наличие при- знаков туберкулеза. Гистологические образцы из мест поражения специфически окрашивают для определения микобактерий Mycobacteri- um avium. Содержимое слепой кишки всех по- гибших птиц по возможности подвергают ми- кробиологическому исследованию на наличие Salmonella spp. При необходимости могут быть объединены образцы содержимого слепой киш- ки от 5 птиц. Таблица 2.3.19.4.-2. – Описание процедуры присвоения и поддержания категории СПФ у стад кур НОВЫЕ ПТИЦЫ (ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ) Подтверждают отсутствие возбудителей, передающихся вертикальным путем Проверяют всех птиц в возрасте до 20 нед жизни на отсутствие вируса лейкоза птиц и антител к нему Проводят испытания на наличие Salmonella spp. и общие клинические исследования у всех птиц, начиная с возраста 8 нед Проводят рутинные испытания на наличие определенных возбудителей у всех птиц, начиная с возраста 20 нед ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ Проводят испытания на отсутствие вируса лейкоза птиц и антител к нему у всех птиц в возрасте до 20 нед Проводят испытания на наличие Salmonella spp. и общие клинические исследования у всех птиц возраста, начиная с 8 нед Проводят рутинные испытания на наличие определенных возбудителей у всех птиц, начиная с возраста 20 нед ТРЕТЬЕ ПОКОЛЕНИЕ Проверяют на отсутствие вируса лейкоза птиц и антител к нему у всех птиц в возрасте до 20 нед Проводят испытания на наличие Salmonella spp. и общие клинические исследования у всех птиц, начиная с возраста 8 нед ЕСЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ВСЕХ ИСПЫТАНИЙ СООТВЕТСТВУЮТ ТРЕБОВАНИЯМ, СТАДУ ПРИСВАИВАЮТ КАТЕГОРИЮ СПФ ТРЕТЬЕ ПОКОЛЕНИЕ Проводят рутинные испытания на наличие определенных возбудителей у всех птиц, начиная с возраста 20 нед Проводят испытания после яйцекладки на наличие возбудителей, передающихся вертикальным путем ПОСЛЕДУЮЩИЕ ПОКОЛЕНИЯ Проводят испытания на отсутствие вируса лейкоза птиц и антител к определенным инфекционным возбудителям у 5 % птиц в возрасте от 12 нед до 20 нед дважды Проводят испытания на наличие Salmonella spp. и общие клинические исследования у всех птиц, начиная с возраста 8 нед Проводят рутинные испытания на наличие определенных инфекционных возбудителей у всех птиц, начиная с возраста 20 нед Проводят испытания после яйцекладки на наличие возбудителей, передающихся вертикальным путем 135 ИСПЫТАНИЕ НА НАЛИЧИЕ МИКРООРГАНИЗМОВ SALMONELLA SPP. Испытание на наличие Salmonella spp. про- водят с использованием культурального метода на смывах из прямой кишки или испражнениях птиц или мазках, полученных с помощью рек- тального тампона. При анализе испражнений или смывов каждые 4 нед исследуют 60 образ- цов в течение всей жизни стада. Для проведения испытаний можно объединить до 10 образцов.
При анализе мазков отбирают не менее двух образцов, испытания проводят каждые 4 нед в течение всей жизни стада. Для обнаружения Salmonella spp. образцы предварительно обога- щают, затем культивируют на питательных сре- дах, селективных для Salmonella. ИСПЫТАНИЯ НА НАЛИЧИЕ АНТИГЕНА ВИРУСА ЛЕЙКОЗА ПТИЦ До начала яйцекладки проводят исследо- вания ректальных смывов или образцов крови (высеивают светлый слой кровяного сгустка) на наличие специфических групповых анти- генов лейкоза. Каждые 4 нед отбирают из ста- да 5 % птиц (не менее 10 птиц и не более 200 птиц). Во время яйцекладки для образцов белка отбирают 5 % яиц (не менее 10 яиц и не более 200 яиц) и проводят испытания каждые 4 нед Испытания на наличие групповых специфиче- ских антигенов вируса лейкоза птиц проводят методом иммуноферментного анализа, исполь- зуя методики, обеспечивающие обнаружение антигена подгрупп А, В и J. ИСПЫТАНИЯ НА НАЛИЧИЕ АНТИТЕЛ К ДРУГИМ ИНФЕКЦИОННЫМ ВОЗБУДИТЕЛЯМ Испытания на наличие антител ко всем ин- фекционным возбудителям, перечисленным в таблице 2.3.19.4.-1, проводят в течение все- го периода яйцекладки стада. Каждые 4 нед отбирают образцы у 5 % птиц стада (не менее 10 птиц и не более 200 птиц). Каждую неделю отбирают образцы у 1,25 % птиц стада, так как некоторые испытания на наличие отдельных возбудителей должны проводиться еженедель- но. В таблице 2.3.19.4.-1 приводится классифи- кация определенных возбудителей с быстрым или медленным распространением. На наличие медленно распространяющихся инфекций об- разец проверяют индивидуально. Для проверки наличия быстро распространяющихся инфек- ций отбирают не менее 20 % образцов каждые 4 нед и проверяют по отдельности. При исполь- зовании реакции нейтрализации сыворотки или твердофазного иммуноферментного анализа все образцы могут быть исследованы индивидуаль- но или объединением по 5 образцов, отобранных одновременно. Методы исследования, пригод- ные для обнаружения определенных возбудите- лей, приводятся в таблице 2.3.19.4.-1. По согла- сованию с уполномоченным органом возможно использование других методов исследований при условии, что они не менее чувствительные и специфичные, чем представленные в данной общей фармакопейной статье. ИСПЫТАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ В КОНЦЕ ПЕРИОДА ЯЙЦЕКЛАДКИ После последнего сбора яиц проводят заключительные испытания для подтверждения отсутствия возбудителей, передающихся верти- кальным путем (таблица 2.3.19.4.-1). Для про- ведения испытаний после последнего сбора яиц не менее 5 % птиц из стада (не менее 10 птиц и не более 200 птиц) оставляют на срок не менее 4 нед Образцы крови отбирают у каждой птицы стада в течение четырех недель, при этом не ме- нее чем у 1,25 % птиц (25 % образцов) отбирают не ранее чем через 4 нед после заключительно- го сбора яиц. Образцы сыворотки проверяют на наличие возбудителей, передающихся верти- кальным путем (таблица 2.3.19.4.-1). Если отбор образцов осуществляют еженедельно, исследо- ванию в данный период подвергают не менее 1,25 % птиц (25 % образцов). В качестве альтер- нативы в течение 4 нед и после заключительно- го сбора яиц кровь и (или) другие подходящие для испытаний материалы отбирают не менее чем у 5 % птиц из стада и проверяют на наличие воз- будителей, передающихся вертикальным путем, с помощью валидированных методик на основе амплификации нуклеиновых кислот (2.1.6.17).
МЕРЫ, ПРИНИМАЕМЫЕ ПРИ ОБНАРУЖЕНИИ ОПРЕДЕЛЕННОГО ВОЗБУДИТЕЛЯ Если обнаружено заражение стада возбуди- телем, относящимся согласно таблице 2.3.19.4.-1 к медленно распространяющимся, все материа- лы, полученные из стада в течение 4 нед, пред- шествующих дате отбора образца с наличием 136 возбудителя, считаются неудовлетворительны- ми. Аналогично, если обнаружено заражение стада возбудителем, относящимся согласно таблице 2.3.19.4.-1 к быстро распространяю- щимся, все материалы, полученные из стада в течение 2 нед, предшествующих дате отбора образца с наличием возбудителя, считаются не- удовлетворительными. Любой продукт, произ- веденный с использованием таких материалов и для которого обязательно использование кур категории СПФ, считают непригодным и браку- ют; все испытания по контролю качества, про- веденные с использованием таких материалов, являются недействительными. Производители обязаны уведомить потре- бителей всех яиц об обнаружении заражения по возможности быстрее после вспышки эпидемии. Стадо, у которого подтверждено инфицирова- ние любым определенным возбудителем, не мо- жет в последующем получить категорию СПФ. Любое потомство, полученное от данного стада в течение или после периода 4 нед, предшествую- щего отбору последней отрицательной пробы, не может быть отнесено к категории СПФ. 203190005-2023 2.3.19.5. ИСХОДНОЕ СЫРЬЕ БИОЛОГИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ КЛЕТОЧНОЙ И ГЕННОЙ ТЕРАПИИ Настоящая общая фармакопейная статья приводится для информации. Общая фармакопейная статья содержит общие указания к качеству сырья биологиче- ского происхождения, используемого в про- изводстве лекарственных средств клеточной и генной терапии для медицинского примене- ния. Положения общей фармакопейной статьи не исключают использования альтернативных способов производства и методов его контроля. Производитель исходного сырья несет ответ- ственность за его квалификацию (подтверж- дение пригодности для применения по назна- чению) в соответствии с указаниями данной общей фармакопейной статьи. Пользователь исходного сырья несет полную ответственность за обеспечение надлежащего качества исход- ного сырья для конкретного использования по назначению. Учитывая изменения профиля качества лекарственного средства для клеточной и ген- ной терапии в процессе его фармацевтической разработки и клинических исследований каче- ство исходного сырья оценивают в зависимости от этапа разработки. Безопасность пациентов должна быть обеспечена на ранней стадии клинического исследования. Цель состоит в том, чтобы иметь соответствующую стратегию квалификации исходного сырья при использо- вании в производстве лекарственных средств для клеточной и генной терапии. Следует от- метить, что изменения в исходном сырье в те- чение жизненного цикла лекарственного сред- ства для клеточной и генной терапии могут повлиять на качество лекарственного средства и, следовательно, потребовать дополнительных исследований для подтверждения сопостави- мости. Влияние исходного сырья на качество, безопасность и эффективность лекарственно- го средства для клеточной и генной терапии определяют с использованием подходов, ос- нованных на оценке риска. Исходное сырье используют при последовательном получении действующего (активного) вещества, активной фармацевтической субстанции или лекарствен- ного препарата определенного качества с точ- ки зрения биологической активности, профиля примесей, риска контаминации (бактериями, вирусами и др.), стабильности и др.
С точки зрения оценки риска предпочтительнее не ис- пользовать сырье животного и человеческого происхождения. Биологическое происхождение исходного сырья, используемого для производства лекар- ственных средств для клеточной и генной те- рапии, обусловливает особые требования к его качеству. В общей фармакопейной статье пред- ставлены примеры важнейших показателей ка- чества, характерных для различных классов сырья. 137 1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Общая фармакопейная статья распростра- няется на исходное сырье биологического про- исхождения, используемое в производстве ле- карственных средств для клеточной и генной терапии для медицинского применения. Понятие «исходное сырье» относится к сырью, не пред- назначенному для вхождения в состав активной фармацевтической субстанции или действую- щего (активного) вещества, но используемого при их получении. Исходное сырье может быть выделено из различных биологических источни- ков или получено с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рДНК). Общая фармакопейная статья применима к следующим классам исходного сырья: – сыворотки и заменители сыворотки; – белки, полученные с использованием тех- нологии рДНК (например, факторы роста, ци- токины, гормоны, ферменты и моноклональные антитела); – белки, выделенные из биологического ма- териала, (например, ферменты и поликлональ- ные антитела); – векторы. Общие указания данной общей фармакопейной статьи могут быть применены к другим классам биологического сырья, в случае приемлемости. 2. ОЦЕНКА РИСКА Оценку влияния исходного сырья биологи- ческого происхождения на качество и безопас- ность лекарственных средств для клеточной и генной терапии должен проводить пользователь сырья. Применение одного отдельного метода или их комбинации не может полностью гаран- тировать качество, функциональность и безо- пасность сырья для использования по целевому назначению. Оценка риска должна учитывать происхождение и прослеживаемость исходного сырья, соответствующий этап процесса произ- водства, в котором оно использовалось, а также возможность производственного процесса кон- тролировать или удалять исходное сырье из ле- карственного средства. Любой фактор риска должен быть оценен по соотношению «польза – риск», в том числе обусловленный исходным сырьем биологиче- ского происхождения. При оценке риска следует учитывать воздействие на пациента остаточных количеств исходного сырья в лекарственном препарате с потенциально опасными эффектами (например, неблагоприятные иммунные реакции). 3. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ 3.1. ПРОИСХОЖДЕНИЕ Происхождение исходного сырья и при необходимости любых биологических матери- алов, использованных для производства сырья, должно быть известно. Особое внимание долж- но быть уделено рискам, связанным с источни- ком материалов (включая их объединение), ис- пользуемых для производства исходного сырья. Исходное сырье можно разделить на следу- ющие категории в зависимости от источника сырья и материалов, используемых для его про- изводства: – сырье животного или человеческого про- исхождения; – сырье, произведенное с использованием материалов животного или человеческого про- исхождения; – сырье, не содержащее материалов живот- ного или человеческого происхождения. Должна быть задокументирована прослежи- ваемость всего исходного сырья, при этом осо- бое внимание необходимо уделить материалам, безопасность которых является неотъемлемым фактором безопасности лекарственного препа- рата, то есть материалам животного или челове- ческого происхождения.
В связи с риском передачи агентов губчатой энцефалопатии животных рекомендуется мини- мизировать использование сырья животного или человеческого происхождения. Если такое сырье необходимо для производства лекарственных препаратов для клеточной и генной терапии, принимают соответствующие меры для сни- жения риска передачи агентов инфекционных заболеваний, таких как вирусы, прионы, бакте- рии и простейшие. Для получения крови и материалов из тканей человека можно привлекать только тщательно проверенных доноров, которые были надлежа- щим образом протестированы на наличие пато- генных агентов. Кровь и материалы, полученные из тканей человека, должны соответствовать законодательству государств – членов Сою- за в сфере трансплантации, донорства крови и ее компонентов. Меры по прослеживаемости должны позволить отследить каждую донацию 138 от забора крови и биологического материала до исходного сырья и конечного продукта и в об- ратном направлении. Животные, используемые для получения сы- рья, должны отвечать определенным санитар- ным требованиям, быть пригодными для упо- требления в пищу человеком и выращиваться в контролируемых условиях, если приемлемо. Если происхождение животных не полностью прослеживается (например, дикие животные), следует учитывать информацию об их географи- ческом местоположении на момент отлова. Если в качестве сырья используются век- торы или белки, полученные с использовани- ем технологии рДНК, необходимо проследить их происхождение до главного банка клеток или вирусного посевного материала. Для всего исходного сырья животного или человеческого происхождения или произведен- ного с использованием материалов животного или человеческого происхождения проводят оценку вирусной контаминации в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи 2.3.1.3. Вирусная безопасность. Объем испытаний для обеспечения вирус- ной безопасности зависит от результатов перво- начальной оценки риска. Кроме того, проводят оценку риска в отношении передачи агентов губчатой энцефалопатии и принимают соответ- ствующие меры для минимизации таких рисков согласно указаниям общей фармакопейной ста- тьи 2.3.19.3. Минимизация риска контаминации лекарственных средств инфекционными аген- тами прионных заболеваний. 3.2. ПРОИЗВОДСТВО Исходное сырье должно производиться в рамках надлежащей системы качества произ- водственного процесса. Для гарантии контроля производственного процесса и стабильного вы- пуска сырья заданного качества осуществляют соответствующий внутрипроизводственный контроль. Показатели качества исходного сырья включают идентификацию, чистоту и биологи- ческую активность, если приемлемо. Должны быть установлены соответствующие специфи- кации в отношении идентификации, испытаний, чистоты и профиля примесей. Производствен- ный процесс должен быть оптимизирован таким образом, чтобы постоянно обеспечивать удале- ние посторонних агентов и опасных примесей или минимизировать их содержание, сохраняя при этом заданное качество сырья. Это может быть достигнуто с помощью: – использования валидированных процедур инактивации или очистки (например, стерилиза- ция гамма-облучением или поддержание низкого рН в процессе хроматографии, если применимо); – подтверждения способности производ- ственного процесса минимизировать, уда- лять или инактивировать посторонние агенты или опасные примеси; – испытаний на наличие посторонних аген- тов или опасных примесей. Исходное сырье должно быть стерильным и произведено в асептических условиях и (или) подвергнуто финишной стерилизации, при от- сутствии другого обоснования.
Если исходное сырье нестерильно, должен быть известен уро- вень его микробиологической чистоты. В исходном сырье могут быть использованы добавки, например, стабилизаторы. Если анти- биотики и стабилизаторы биологического проис- хождения используют при производстве исходно- го сырья, необходимо обосновать их присутствие. Следует описать выбор, применение, качество и концентрацию добавок в исходном сырье, а также их влияние на само исходное сырье. 3.3. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ К КАЧЕСТВУ Исходное сырье должно отвечать заранее установленным требованиям к качеству в отно- шении идентификации, чистоты и биологической активности. Для подтверждения пригодности исходного сырья его предполагаемому использо- ванию проводят испытания с применением соот- ветствующих валидированных методик. Испытание на подлинность должно выявить уникальность исходного сырья и его отличия от родственных или подобных соединений. Примеси включают производственные примеси (остаточные белки клетки-хозяина, остаточную ДНК клетки-хозяина и вектор, в случае реком- бинантных белков, а также другие биологиче- ские или химические вещества) и родственные примеси (агрегаты и продукты деградации). Содержание исходного сырья представляют как в абсолютном, так и относительном выражении. Для количественного определения содержания можно использовать испытания на биологиче- скую активность. 3.3.1. Идентификация Испытания на подлинность должны быть специфичными для конкретного исходного сы- 139 рья и основаны на особенностях молекуляр- ной структуры и состава или других соответ- ствующих физико-химических, биологических или иммунохимических свойствах. Методы, используемые при определении биологической активности или чистоты исходного сырья, так- же можно применить для его идентификации. Идентификация может быть проведена путем сравнения с соответствующим стандартным образцом или репрезентативной серией сырья. 3.3.2. Испытания К исходному сырью применяются следу- ющие испытания (см. также разделы данной общей фармакопейной статьи для конкретного исходного сырья). Прозрачность и цветность раствора. Жид- кое или восстановленное лиофилизированное сырье должно соответствовать пределам, уста- новленным для конкретного исходного сырья в отношении степени опалесценции (2.1.2.1) и интенсивности окрашивания (2.1.2.2). Время растворения. Лиофилизированное сырье должно полностью растворяться в ука- занном объеме восстанавливающего раствора в течение определенного времени и при опре- деленной температуре, установленных для кон- кретного исходного сырья. Осмоляльность (2.1.2.32). Значение осмо- ляльности должно соответствовать пределам, установленным для конкретного исходного сырья. рН (2.1.2.3). Значение рН должно соответ- ствовать пределам, установленным для конкрет- ного исходного сырья. Примеси элементов. Содержание примесей элементов не должно превышать пределы, уста- новленные для конкретного исходного сырья. Общий белок (2.1.5.14). Содержание обще- го белка должно соответствовать пределам, уста- новленным для конкретного исходного сырья. Родственные примеси. Содержание приме- сей, связанных с продуктом, не должно превы- шать пределы, установленные для конкретного исходного сырья. Микробиологический контроль. Исполь- зуемое исходное сырье в зависимости от приро- ды должно выдерживать требования испытания на стерильность (2.1.6.1) или микробиологиче- скую чистоту (2.1.6.6). Вирусная контаминация. В зависимости от природы исходного сырья определяют соответ- ствующую вирусную контаминацию. Бактериальные эндотоксины (2.1.6.8).
Содержание бактериальных эндотоксинов не должно превышать предел, установленный для конкретного исходного сырья. Микоплазмы. Исходное сырье не должно содержать микоплазм. Стабилизатор. Содержание стабилизатора должно соответствовать пределам, установлен- ным для конкретного исходного сырья, если применимо. Вода (2.1.5.12). Содержание воды в исход- ном сырье в виде лиофилизата должно соответ- ствовать пределам, установленным для конкрет- ного исходного сырья. 3.3.3. Количественное определение Содержание (например, содержание бел- ка) или состав исходного сырья определяют с использованием подходящей валидированной методики. Биологическую активность определяют с использованием подходящей валидирован- ной методики. Биологическую активность вы- ражают в переcчете на миллиграмм общего белка (удельная активность), если применимо (например, для ферментов). Биологическую ак- тивность рекомбинантного белка определяют, например, с помощью клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки или определения ферментативной активности. Для конкретного белка может существовать несколько приемле- мых биологических методик. Для антител мож- но использовать иммунологические анализы на основе клеток и испытания, основанные на свя- зывании лигандов и аффинности. 3.3.4. Стандартный образец или стандартная серия Для идентификации, количественного опре- деления и других испытаний используют соот- ветствующий стандартный образец, в качестве которого может быть утверждена репрезента- тивная серия исходного сырья. По возможно- сти рекомендуется использовать утвержденные стандартные образцы, такие как стандартные образцы Фармакопеи Союза или международ- ные стандартные образцы Всемирной организа- ции здравоохранения. 3.4. ХРАНЕНИЕ Должны быть установлены срок годности (срок хранения) и условия хранения исходного сырья. 140 3.5. МАРКИРОВКА На этикетке указывают срок годности (срок хранения), условия хранения и использования, а также код, который может потребоваться для отслеживания, включая происхождение исход- ного сырья. 4. СЫВОРОТКИ И ЗАМЕНИТЕЛИ СЫВОРОТКИ 4.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Сыворотки животного или человеческо- го происхождения и заменители сыворотки (включая лизаты тромбоцитов и другие добав- ки для роста неопределенного состава, кон- диционированные среды, кровь и другие кле- точные компоненты) используют в качестве добавок (компонентов) для роста культуры клеток. Сыворотки и заменители сыворотки, исполь- зуемые для стимулирования клеточного роста, обычно представляют собой сложные биологи- ческие смеси, точный состав которых не всегда возможно определить. В связи с их сложным составом особое внимание необходимо уделять проверке постоянства и стабильности производ- ства каждой серии. Сыворотка крови крупного рогатого скота. При использовании сыворотки крови крупного рогатого скота она должна отвечать требованиям соответствующей частной фарма- копейной статьи. Сыворотка крови человека и лизаты тром- боцитов. Сыворотка крови человека и лизаты тромбоцитов, используемые в качестве исходного сырья для производства лекарственных препара- тов для клеточной и генной терапии, могут быть получены из крови реципиента (аутологичные) или от другого индивидуума (аллогенные). Кондиционированная среда. Кондицио- нированные среды, выделенные и очищенные из супернатанта культивируемых клеток, также могут быть использованы для увеличения про- лиферации клеток за счет различных факторов роста и цитокинов, секретируемых клетками в культуральную среду. Другие компоненты для роста с неопреде- ленным составом.
Клеточные и (или) тканевые лизаты могут быть использованы в качестве до- бавок для роста. Композитная среда. Композитные среды содержат компоненты для роста, такие как сы- воротка крови крупного рогатого скота, факто- ры роста и др. Принципы, описанные в данном разделе общей фармакопейной статьи, примени- мы к отдельным ингредиентам биологического происхождения и (или) биологически активным ингредиентам композитных сред. 4.2. ПРОИЗВОДСТВО Перед использованием серии в качестве исходного сырья вследствие потенциальных различий в качестве между сериями сыворотки, клеточного или тканевого лизата необходимо подтвердить подходящими методами стабиль- ность каждой серии. Ввиду присущего риска передачи инфекци- онных агентов из объединенной плазмы, сыво- роток или других производных, полученных из объединенной аллогенной крови или плазмы человека, как правило, ограничивают количе- ство объединяемых донаций, если только при производстве не используют надлежащие ме- тоды для инактивации или удаления вирусов. Для кондиционированных сред предпочтительна система посевных материалов (банков клеток). Необходимо обеспечить удаление клеток из сре- ды и по возможности определить потенциаль- ные примеси, происходящие из этих клеток. 4.3. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Общепризнано, что точный качественный состав сывороток и заменителей сыворотки трудно определить. Тем не менее, приблизитель- ный состав белков в обоих случаях может быть установлен, например, с помощью электрофоре- за. Проводят испытания для определения обще- го белка или любых химических компонентов, если применимо. Для сыворотки крови челове- ка электрофореграмма должна соответствовать образцу контрольной серии сыворотки. В ка- честве альтернативы подлинность может быть подтверждена путем сравнения содержания альбумина с его содержанием в соответству- ющей контрольной серии сыворотки. В каче- стве замены сравнения содержания альбумина с контрольной сывороткой можно использовать электрофореграмму белков или маркеры, секре- тируемые клетками или тромбоцитами. Чело- веческое происхождение устанавливают подхо- дящим иммунохимическим методом (2.1.6.15), при отсутствии других указаний. 141 4.4. ИСПЫТАНИЯ См. раздел 3.3.2 данной общей фармакопей- ной статьи. Гемоглобин. Содержание гемоглобина не должно превышать предел, установленный для конкретного исходного сырья, если применимо. Примеси клеточного происхождения. Содержание примесей клеточного происхож- дения не должно превышать пределы, установ- ленные для конкретного исходного сырья, если применимо. Испытания на вирусную контаминацию. Для сыворотки крови крупного рогатого скота применяют испытания на вирусную контами- нацию, указанные в соответствующей частной фармакопейной статье. Для сыворотки крови человека применяют испытания на вирусную безопасность, указанные в соответствующей частной фармакопейной статье. 4.5. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Сыворотки или заменители сыворотки долж- ны обладать свойствами, способствующими ро- сту клеток, в пределах, установленных для кон- кретного исходного сырья. Для подтверждения пригодности использования по целевому назна- чению может потребоваться более одного вида испытаний. 5. БЕЛКИ, ПОЛУЧЕННЫЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТЕХНОЛОГИИ рДНК 5.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Белки и пептиды, полученные с использова- нием технологии рДНК, применяемые в каче- стве исходного сырья, включают факторы роста, цитокины, гормоны, ферменты и моноклональ- ные антитела. Факторы роста, цитокины и гормоны. Ве- щества, используемые для стимуляции, инакти- вации, стимулирования роста или дифференци- ровки клеток в системах культивирования клеток. Другие белки.
Ферменты (например, колла- геназы) в качестве исходного сырья могут быть использованы для извлечения (экстракции) дей- ствующих (активных) веществ из тканей или жидкостей. Другие белки (например, фибронек- тин) могут быть использованы в качестве компо- нентов культуральной среды. Моноклональные антитела. В качестве исходного сырья используют иммуноглобули- ны и фрагменты иммуноглобулина с опреде- ленной специфичностью. Антитела могут быть конъюгированными (химически модифици- рованными) или неконъюгированными. Стан- дартные химические модификации включают введение флуоресцентной метки и конъюгацию с магнитными микросферами. Антитела в каче- стве исходного сырья могут быть использованы для отбора, активации и (или) стимуляции, выделения или очистки клеток в культуре клеток. 5.2. ПРОИЗВОДСТВО Производство белковых продуктов с ис- пользованием технологии рДНК основано на валидированной системе посевных материа- лов с использованием подходящей системы вектор/клетка-хозяин. В системе посевного материала обычно используют главный банк клеток и, если применимо, рабочий банк клеток. Рекомбинантный белок экстрагируют и очи- щают с помощью различных методов, таких как экстракция, преципитация, центрифугирование, концентрация, фильтрация и (или) хроматогра- фия. В процессе производства рекомбинантно- го белка производственные примеси, включая остаточную ДНК клетки-хозяина или ДНК век- тора, остаточные белки клетки-хозяина, должны быть снижены до приемлемого уровня. Особое внимание следует уделять родственным приме- сям (примесям, связанным с продуктом). 5.3. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Подлинность устанавливают с помощью подходящих методов, например, электрофореза (2.1.2.30), пептидного картирования (2.1.2.39), изоэлектрического фокусирования (2.1.2.38) или высокоэффективной жидкостной хромато- графии (2.1.2.28). Для антител идентификация основана на определении класса иммуноглобу- линов, изотипа и (или) специфичности. Подхо- дящими для идентификации также считаются иммунохимические методы (2.1.6.15) и опреде- ление активности (в качестве дополнения к вы- шеуказанным методам). 5.4. ИСПЫТАНИЯ См. раздел 3.3.2 данной общей фармакопей- ной статьи. 142 Остаточные белки клетки-хозяина и оста- точная ДНК клетки-хозяина или вектора. В случаях, когда это применимо к конкретному исходному сырью, содержание остаточных ДНК клетки-хозяина или вектора и (или) белка опре- деляют с использованием подходящего метода, если только производственный процесс не был валидирован для подходящей очистки и их со- держание не превышает пределы, установлен- ные для конкретного исходного сырья. Родственные белки. Родственные белки (например, поликлональные антитела с нео- пределенной специфичностью, гликоформы, продукты распада и окисления, олигомеры и агрегаты) определяют с использованием жид- костной хроматографии, электрофоретических или иммунологических методов. Их содержание не должно превышать пределы, установленные для конкретного исходного сырья. 5.5. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Содержание. Количественное определение белка проводят с помощью подходящих методов, например, жидкостной хроматографии (2.1.2.28) или спектрофотометрии в ультрафиолетовой об- ласти (2.1.2.24). Биологическая активность. Биологи- ческую активность рекомбинантного белка определяют, например, с помощью клеточной пролиферации, клеточной дифференцировки или определения ферментативной активности. Для конкретного белка могут существовать несколько приемлемых биологических методик.
Для антител можно использовать иммунологи- ческие анализы на основе клеток и испытания, основанные на связывании лигандов и аффинно- сти. Активность выражают в пересчете на мил- лиграмм общего белка (удельная активность), если применимо. 6. БЕЛКИ, ВЫДЕЛЕННЫЕ ИЗ БИОЛОГИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА 6.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Белки, выделенные из биологического ма- териала и используемые в качестве исходного сырья, включают ферменты (например, трипсин и эндонуклеазы свиного происхождения), поли- клональные антитела, другие белки (например, альбумин и трансферрин) и пептиды. Белки могут быть человеческого, животного, расти- тельного или микробиологического происхож- дения. Белки, выделенные из биологического материала, используют для стимулирования ро- ста, дифференцировки или очистки культивиру- емых клеток и извлечения действующих (актив- ных) веществ из тканей и (или) жидкостей. 6.2. ПРОИЗВОДСТВО Белки выделяют из крови, тканей животных или человека, растительных или микробиоло- гических источников с использованием меха- нических и (или) химических методов. Затем их подвергают процессам очистки с использо- ванием различных методов, например, центри- фугирования, фильтрации, хроматографии и концентрирования. Поликлональные антитела получают путем иммунизации специфическим антигеном с последующей очисткой. Очистка антител включает селективное обогащение или специфическое выделение антител из сыворот- ки на основе физико-химического фракциони- рования, класс-специфического сродства и (или) антиген-специфической аффинности. В процес- се производства белков производственные при- меси, такие как компоненты крови, фрагменты тканей или контаминирующие белки, должны быть снижены до приемлемого уровня. Особое внимание необходимо уделять родственным примесям (примесям, связанным с продуктом). 6.3. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Подлинность устанавливают с помощью подходящих методов, например, электрофоре- за (2.1.2.30), изоэлектрического фокусирования (2.1.2.38), пептидного картирования (2.1.2.39), жидкостной хроматографии (2.1.2.28) и иммуно- химических методов (2.1.6.15). 6.4. ИСПЫТАНИЯ См. раздел 3.3.2 данной общей фармакопей- ной статьи. Производственные примеси. Вещества, выделенные из исходного материала (напри- мер, компоненты крови, фрагменты тканей или неродственные белки), определяют с ис- пользованием подходящих методов, а их содер- жание не должно превышать пределы, установ- ленные для конкретного исходного сырья. Родственные белки. Родственные белки (например, антитела с неопределенной специ- фичностью, продукты деградации и окисления, олигомеры и агрегаты) определяют с использо- 143 ванием подходящих методов, а их содержание не должно превышать пределы, установленные для конкретного исходного сырья. 6.5. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Содержание белка определяют с помощью подходящих методов, например, жидкостной хроматографии (2.1.2.28) или спектрофотоме- трии в ультрафиолетовой области (2.1.2.24). Биологическая активность. В соответ- ствующих случаях биологическую активность белка устанавливают, например, с помощью определения ферментативной активности, им- мунологических испытаний или в испытаниях, основанных на пролиферации или дифферен- цировке клеток. Для трипсина испытание мо- жет быть проведено согласно указаниям соот- ветствующей частной фармакопейной статьи. Активность выражают в пересчете на милли- грамм общего белка (удельная активность), если применимо. 7.
ВЕКТОРЫ Векторы, которые могут быть использованы в качестве исходного сырья для производства ле- карственных средств для клеточной и генной те- рапии, включают ДНК-векторы (например, плаз- миды, векторы на основе транспозонов), а также вирусные и бактериальные векторы (например, модифицированные виды Lactococcus). Векто- ры обычно рассматривают как исходные мате- риалы, входящие в состав конечного продукта, и поэтому указания данной общей фармакопей- ной статьи к ним не применяются. Если векторы не предназначены для включения в состав ко- нечного продукта и не являются исходным ма- териалом (например, плазмиды-помощники или вирусы-помощники), следует придерживаться рекомендаций данной общей фармакопейной статьи и принципов производства и контроля качества, изложенных в общей фармакопейной статье предназначенной для лекарственных средств для медицинского применения с исполь- зованием доставки генов. 203190006-2023 2.3.19.6. БЕЛКИ-НОСИТЕЛИ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА КОНЪЮГИРОВАННЫХ ПОЛИСАХАРИДНЫХ ВАКЦИН ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ Использование альтернативных белков-но- сителей, методов производства и испытаний приемлемо при условии, что они были разреше- ны уполномоченным органом. Бактериальные полисахариды не способны индуцировать зависимый от Т-клеток иммун- ный ответ В-клеток, необходимый для ответной реакции иммунологической памяти, и, как пра- вило, имеют слабую иммуногенность у детей в возрасте до двух лет. Данное ограничение пре- одолевается конъюгированием полисахаридов с белками-носителями. Высоко иммуногенные белки-носители, конъюгированные с бактери- альными полисахаридами, увеличивают способ- ность полисахаридов вызывать защитную ответ- ную реакцию у иммунизированных. В качестве белков-носителей в полисаха- ридных вакцинах используют: анатоксины, не- токсичные мутантные токсины, поверхностные или другие мембранные белки, выделенные из микроорганизмов. Микроорганизмы, используе- мые при их производстве, могут иметь генетиче- ски модифицированное происхождение. Метод производства, используемый для бел- ков-носителей, должен обеспечивать постоянство получаемых серий белков-носителей, подходящих для конъюгации с полисахаридными антигенами. Перед конъюгацией с полисахаридом могут быть установлены соответствующие критерии приемлемости низкой бионагрузки. Обязатель- ным условием является фильтрация белка-носи- теля перед хранением через фильтр, задержива- ющий бактерии, и принятие соответствующих мер для предотвращения контаминации и роста микроорганизмов во время хранения. Производство белков-носителей основыва- ется на системе посевного материала. Должно быть подтверждено отсутствие контаминации посевного материала с использованием подходя- щего метода с соответствующей чувствительно- стью. При необходимости культуру микроорга- низмов инактивируют, белки-носители очищают подходящим методом. 144 Белки-носители характеризуют одним или более подходящими методами (например, электрофорез в полиакриламидном геле с натрия додецилсульфатом, изоэлектрическое фокусиро- вание, высокоэффективная жидкостная хрома- тография, эксклюзионная хроматография с де- текцией многоуглового лазерного рассеивания, аминокислотный анализ, аминокислотное секве- нирование, круговой дихроизм, флуоресцент- ная спектрометрия, пептидное картирование, масс-спектрометрия). Чистоту белков подтвер- ждают подходящим методом. Для подтвержде- ния, что продукт не содержит специфических токсинов, где это применимо, выполняют соот- ветствующее испытания в процессе валидации или рутинного анализа.
В случае необходимо- сти этапа очистки проводят мониторинг удале- ния отдельных производственных примесей для подтверждения постоянства процесса очистки. В случае использования рекомбинантных бел- ков-носителей выполняют испытания, как ми- нимум, для следующих примесей: – остаточные белки клетки-хозяина, включая белковые остатки экспрессионного вектора; – остаточная ДНК клетки-хозяина. Для приготовления конъюгатов могут быть использованы только белки-носители, выдержи- вающие следующие испытания. Идентификация. Для подтверждения под- линности белка-носителя используют подходя- щий метод. рН (2.1.2.3). Если применимо, проводят ис- пытание белка-носителя до конъюгирования на соответствие пределам, одобренным уполно- моченным органом. Содержание белка. Содержание белка-но- сителя определяют с использованием подходя- щего метода на соответствие пределам одобрен- ным, уполномоченным органом. Бактериальные эндотоксины (2.1.6.8). Содержание бактериальных эндотоксинов опре- деляют на соответствие пределам, одобренным уполномоченным органом. Кроме того, к белкам-носителям применяют следующие требования. Дифтерийный анатоксин. Дифтерийный ана- токсин, произведенный как описано в частной фар- макопейной статье на вакцину для профилактики дифтерии адсорбированную, должен выдерживать требования указанной частной фармакопейной ста- тьи для нерасфасованного очищенного анатоксина, за исключением испытания на стерильность. Столбнячный анатоксин. Столбнячный анатоксин, произведенный как описано в част- ной фармакопейной статье на вакцину для про- филактики столбняка адсорбированную, должен выдерживать требования указанной частной фармакопейной статьи для нерасфасованного очищенного анатоксина, за исключением того, что антигенная чистота допускается не менее 1500 Lf на миллиграмм белкового азота, и испы- тание на стерильность не требуется. Дифтерийный белок CRM 197. Дифте- рийный белок CRM 197 производят при куль- тивировании генетически модифицированных (С7/β197) или немодифицированных (mCRM) микроорганизмов Corynebacterium diphtheriae, или получают с помощью технологии рекомби- нантных ДНК, используя в качестве продуцен- тов, например, генетически модифицированные штаммы Escherichia coli. Супернатант культуры клеток может быть сконцентрирован ультра- фильтрацией и очищен путем последовательных стадий осаждения, фильтрации и хроматогра- фирования. В случае, когда дифтерийный белок CRM 197 производится на той же производ- ственной площадке, что и дифтерийный токсин, он должен иметь отличия от активного токси- на, четко определяемые подходящим методом. Чистота дифтерийного белка CRM 197 должна быть не менее 90 %. Поверхностный мембранный белковый комплекс Neisseria meningitidis группы В. Поверхностный мембранный белковый ком- плекс Neisseria meningitidis группы В выде- ляют из бактериальной клеточной культуры с использованием буферного раствора, содер- жащего детергент. Первым удаляют клеточный дебрис. Мембранный белковый комплекс мо- жет быть сконцентрирован и очищен после- довательно фильтрацией и дополнительными подходящими стадиями очистки. Содержание липополисахаридов не должно превышать 8 %. Относительное количество основных по- верхностных мембранных белков должно быть утверждено уполномоченным органом. Поверх- ностный мембранный белковый комплекс дол- жен выдерживать испытание на пирогенность (2.1.6.2): каждому кролику вводят по 0,25 мкг поверхностных мембранных белков на кило- грамм массы тела. Рекомбинантный белок D. Белок D – поверхностный белок нетипичной Haemophilus influenzae.
Его получают, используя генетиче- 145 ски модифицированный штамм E. coli, несущий плазмиду с последовательностью, кодирую- щей белок D. Для активации экспрессии белка D, модифицированный штамм культивируют в подходящей жидкой питательной среде. В конце культивирования выполняют ста- дию очистки. Чистота белка D должна быть не менее 95 %. 146 2.3.20. РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 203200001-2023 2.3.20.1. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕКУРСОРЫ ДЛЯ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Общая фармакопейная статья устанавливает общие требования к химическим прекурсорам, предназначенным для производства или изго- товления радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов. ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Химические прекурсоры для радиофарма- цевтических лекарственных препаратов (хи- мические прекурсоры) представляют собой нерадиоактивные вещества, полученные путем химического синтеза и предназначенные для хи- мического связывания с радионуклидом в про- цессе производства или изготовления радиофар- мацевтического лекарственного препарата. Если химический прекурсор, не описанный в частной фармакопейной статье, используют для радиофармацевтического лекарственного препарата, изготовленного для особых потреб- ностей отдельных пациентов, необходимость соответствия его требованиям данной общей фармакопейной статьи должна решаться, исходя из оценки риска. Такая оценка риска включает: – качество химического прекурсора и инфор- мацию, необходимую для оценки его качества; – любые процедуры последующей обработ- ки после введения радиоактивной метки (кото- рая может включать или не включать очистку перед применением); – количество, использованное для приготов- ления дозы (главным образом, для диагностиче- ского или терапевтического применения), и ча- стоту введения пациенту. Если химические прекурсоры производят с использованием веществ, полученных от чело- века или животных, должны применяться тре- бования общей фармакопейной статьи 2.3.1.3. Вирусная безопасность. Если химические прекурсоры получают от животных, восприимчивых к возбудителям губчатой энцефалопатии, за исключением экс- периментальных целей, они должны соответ- ствовать, если применимо, требованиям общей фармакопейной статьи 2.3.19.2. Продукты с ри- ском передачи возбудителей губчатой энцефа- лопатии животных. ПРОИЗВОДСТВО Химические прекурсоры получают с помо- щью разработанных процедур, обеспечивающих постоянство качества продукции и ее выпуск в соответствии с требованиями частной фарма- копейной статьи или утвержденных специфи- каций. Химические прекурсоры должны про- изводиться в рамках соответствующей системы качества. СВОЙСТВА Положения данного раздела частной фарма- копейной статьи (например, относящиеся к рас- творимости или температуре плавления) не мо- гут рассматриваться в качестве аналитических требований и носят информационный характер. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Для подтверждения подлинности химиче- ских прекурсоров применяют подходящие ана- литические методы, например, спектрометрию ядерного магнитного резонанса, инфракрас- ную спектрофотометрию, масс-спектрометрию и хроматографические методы. ИСПЫТАНИЯ Родственные примеси.
При отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье или обоснования и разрешения упол- номоченного органа органические примеси, присутствующие в химических прекурсорах, и неорганические примеси, присутствующие в неорганических химических прекурсорах, должны подлежать информированию, иденти- 147 фикации и контролю в соответствии с нижепри- веденными значениями: – порог информирования 0,2 %; – порог идентификации 2,0 %; – общее содержание неспецифицированных примесей не более 3,0 %. Для сильнодействующих примесей или примесей, способных вызывать токсическое или недопустимое фармакологическое действие, могут устанавливаться особые пороговые значе- ния. Если в частной фармакопейной статье не предусмотрен соответствующий контроль но- вой примеси, должно быть разработано и вклю- чено в спецификацию качества химического прекурсора подходящее испытание для ее кон- троля. Остаточные органические растворители. Содержание остаточных органических раство- рителей ограничивают в соответствии с ука- заниями общей фармакопейной статьи 2.3.2.0. Остаточные органические растворители с использованием метода, приведенного в об- щей фармакопейной статье 2.1.4.19. Идентифи- кация и контроль остаточных растворителей, или другого подходящего метода. Растворители класса 1 не должны приме- няться на последней стадии процесса произ- водства химических прекурсоров. Если их ис- пользования на более ранней стадии процесса производства избежать не удается, применяют пределы, указанные в таблице 2.3.2.0.-3 общей фармакопейной статьи 2.3.2.0. Остаточные органические растворители. Предельное содержание растворителей клас- сов 2 и 3, основанное на значениях допустимого суточного воздействия, не должно превышать 0,5 %. Для растворителей классов 2 и 3 допускается определение потери в массе при высушивании или определение отдельного растворителя. Если для растворителей указанных классов обосно- ванный и разрешенный уполномоченным орга- ном предел содержания составляет более 0,5 %, требуется определение каждого растворителя по отдельности. Примеси элементов. Если известно или предполагается, что при производстве хими- ческих прекурсоров применение металличе- ских катализаторов или металлсодержащих ре- активов приводит к присутствию остаточных металлов, содержание каждого из них (Pt, Pd, Ir, Rh, Ru, Os, Mo, Ni, Cr, V, Pb, Hg, Cd и Tl) в химических прекурсорах должно соответство- вать пределу 0,01 % при отсутствии более жест- ких пределов, установленных в частной фарма- копейной статье. По возможности применяют методологию, описанную в общей фармакопейной статье 2.1.4.23. Определение примесей элементов. Микробиологическая чистота. Общее чис- ло аэробных микроорганизмов должно быть не более 103 КОЕ на грамм нерасфасованной про- дукции или не более 102 КОЕ в расчете на одно- дозовую и (или) многодозовую упаковку хими- ческого прекурсора (2.1.6.6). Общее число дрожжей и грибов должно быть не более 102 КОЕ на грамм нерасфасован- ной продукции или не более 101 КОЕ в расчете на однодозовую и (или) многодозовую упаковку химического прекурсора (2.1.6.6). Бактериальные эндотоксины. При отсут- ствии другого обоснования и разрешения упол- номоченного органа предельное содержание бактериальных эндотоксинов не должно пре- вышать 100 МЕ на грамм нерасфасованной продукции или не более 10 МЕ в расчете на од- нодозовую и (или) многодозовую упаковку хи- мического прекурсора (2.1.6.8.
Бактериальные иэндотоксины) КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ При отсутствии другого обоснования и раз- решения уполномоченного органа содержание химических прекурсоров определяют с исполь- зованием подходящего метода. ХРАНЕНИЕ Химические прекурсоры хранят в воздухо- непроницаемой упаковке в условиях, обеспечи- вающих надлежащую стабильность. МАРКИРОВКА Маркировка химических прекурсоров долж- на соответствовать требованиям права Союза и содержать необходимую информацию. На эти- кетке указывают назначение в качестве химиче- ского прекурсора для радиофармацевтических лекарственных препаратов. В сопроводитель- ной информации может быть рекомендовано испытание промышленных серий химического 148 прекурсора перед использованием в производ- стве или изготовлении радиофармацевтических лекарственных препаратов, обеспечивающее получение из них в указанных условиях радио- фармацевтического лекарственного препарата в необходимом количестве и требуемого качества. 203200002-2023 2.3.20.2. РАДИОФАРМАЦЕВТИ- ЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЕ Радиофармацевтические лекарственные пре- параты представляют собой лекарственные пре- параты, содержащие в готовой для применения лекарственной форме один или несколько ради- онуклидов (радиоактивных изотопов) в качестве действующего вещества или в составе действу- ющего вещества. Общая фармакопейная статья включает также следующие понятия. Радионуклидный генератор – любая си- стема, включающая фиксированный первич- ный (материнский) радионуклид, из которого образуется вторичный (дочерний) радионуклид, извлекаемый путем элюирования или другим способом и используемый для получения ради- офармацевтического лекарственного препарата. Радиофармацевтический набор – лекар- ственный препарат, который подлежит вос- становлению или химическому связыванию с радионуклидами для получения радиофар- мацевтического лекарственного препарата, как правило, перед его применением. Радиофар- мацевтический набор содержит необходимые компоненты для приготовления радиофармацев- тического лекарственного препарата за исклю- чением радионуклида. Радионуклидный (радиофармацевтический) прекурсор – любой радионуклид, предназначен- ный для введения радиоактивной метки в другое вещество перед его применением. Радионуклид- ные прекурсоры могут выпускаться в виде рас- творов для радиоактивной метки. Нуклид является видом атома, характеризу- ющегося числом протонов и нейтронов в ядре (т.е. его атомным номером Z и массовым чис- лом А), а также в ряде случаев энергетическим состоянием ядра. Изотопы элемента представ- ляют собой нуклиды с одинаковым числом про- тонов, но различным количеством нейтронов, т.е. имеют одинаковый атомный номер, но раз- личные массовые числа. Нуклиды, содержащие нестабильные комбинации протонов и нейтро- нов, с постоянной статистической вероятностью самопроизвольно превращаются в стабильные или другие нестабильные комбинации прото- нов и нейтронов. Такие нуклиды являются ра- диоактивными и называются радионуклидами. Первичный нестабильный нуклид называют материнским радионуклидом, а образующийся нуклид (вторичный нуклид) – дочерним. Распад или превращение радионуклидов мо- жет вызывать испускание заряженных частиц, электронный захват или изомерный переход. Заряженные частицы, испускаемые ядром, могут представлять собой альфа-частицы (ядра 4Не) или бета-частицы (отрицательно заряженные, обычно называемые электронами, или положи- тельно заряженные, обычно называемые пози- тронами). Альфа-распаду обычно подвергаются тяжелые ядра (Z ˃ 82). Радионуклиды с дефици- том протонов обычно распадаются с испуска- нием электронов.
Радионуклиды с дефицитом нейтронов обычно распадаются путем электрон- ного захвата или с испусканием позитронов. В последнем случае радионуклиды называют позитрон-излучателями. Позитроны аннигили- руются при взаимодействии с электронами в окружающем материале. Аннигиляция приводит к испусканию двух гамма-квантов с энергией 0,511 МэВ каждый, обычно разлетающихся под углом 180º друг к другу (аннигиляционное излу- чение). Все пути распада могут сопровождать- ся гамма-излучением. Гамма-излучение может частично или полностью замещаться выходом электронов, известных как внутренние конвер- сионные электроны. Данное явление, подобное процессу электронного захвата, приводит к воз- никновению вторичного рентгеновского излуче- ния (вследствие перегруппировки электронов в атоме). Вторичное излучение может частично замещаться выходом электронов, называемых электронами Оже. Радиоактивность (активность) – термин, обычно использующийся для описания явле- ния радиоактивного распада и количественного выражения данного процесса. 149 Радиоактивность лекарственного препара- та определяют количеством ядерных распадов или превращений в единицу времени. В Международной системе единиц (СИ) радиоактивность выражают в единицах «бекке- рель» (Бк): 1 Бк равен одному ядерному распаду в секунду. Обнаружение и измерение радиоактивности проводят в соответствии с указаниями общей фармакопейной статьи 2.1.2.43. Обнаружение и измерение радиоактивности. Измерение абсолютной радиоактивности выполняют только в специализированных ла- бораториях, однако идентификация и количе- ственное измерение радиоактивности могут проводиться относительным способом путем сравнения со стандартизированными препара- тами, которые предоставляются лабораториями, признанными уполномоченным органом, или с использованием поверенного или калиброван- ного оборудования. Радиоактивный распад – изменение состава или внутреннего строения нестабильных атом- ных ядер путем испускания элементарных ча- стиц, гамма-квантов и (или) ядерных фрагмен- тов, протекающее по экспоненциальному закону. Кривая экспоненциального распада (кривая распада) описывается следующим выражением: At = A0e–λt где: At — радиоактивность при времени t; A0 — радиоактивность при времени t = 0; λ — постоянная радиоактивного распада, характерная для каждого радионуклида; e — основание натурального логарифма. Период полураспада (Т1/2 ) – промежуток времени, в течение которого радиоактивность радионуклида уменьшается вдвое от ее первона- чального значения. Период полураспада связан с постоянной радиоактивного распада (λ) следующим уравне- нием: T1/2 = ln2 λ Уравнение экспоненциального распада мо- жет также выражаться в следующем виде, при- годном для быстрой оценки радиоактивности, оставшейся после истечения времени t: At = A0 ( 1 ) t T1/2 2 Проникающая способность каждого вида излучения существенно зависит от его природы и энергии. Альфа-частицы полностью погло- щаются слоем материала от нескольких микро- метров до нескольких десятков микрометров. Бета-частицы полностью поглощаются слоем материала от нескольких миллиметров до не- скольких сантиметров. Гамма-излучение полно- стью не поглощается, а лишь ослабевает. Напри- мер, для ослабления интенсивности излучения в 10 раз может потребоваться пластина свинца толщиной несколько сантиметров. С увеличени- ем плотности материала уменьшается область проникновения альфа- и бета-частиц и больше ослабляется гамма-излучение. Каждый радионуклид характеризуется неизменным периодом полураспада, выражен- ным в единицах времени, природой и энерги- ей излучения (излучений).
Энергию выражают в электронвольтах (эВ), килоэлектронвольтах (кэВ) или мегаэлектронвольтах (МэВ). Радионуклидная чистота – отношение ра- диоактивности основного радионуклида к об- щей радиоактивности радиофармацевтического лекарственного препарата, выраженное в про- центах. Возможные радионуклидные примеси и их допустимые пределы содержания указыва- ются в частных фармакопейных статьях. Радиохимическая чистота – отношение ради- оактивности радионуклида, присутствующего в радиофармацевтическом лекарственном препа- рате в заявленной химической форме, к общей радиоактивности радионуклида в радиофарма- цевтическом лекарственном препарате, выражен- ное в процентах. Возможные радиохимические примеси и их допустимые пределы содержания указываются в частных фармакопейных статьях. Химическая чистота контролируется пу- тем установления допустимых пределов со- держания химических примесей, указанных в частных фармакопейных статьях, и (или) нормативных документах по качеству, и (или) спецификациях. Изотопный носитель – стабильный изотоп данного элемента, присутствующий или до- 150 бавленный в радиофармацевтический лекар- ственный препарат в той же химической форме, что и сам радионуклид. Лекарственный препарат без носителя – лекарственный препарат, не содержащий ста- бильных изотопов того же элемента, что и ра- дионуклид, присутствующий в лекарственном препарате в заявленной химической форме или положении в данной молекуле. Лекарственный препарат без добавления носителя – лекарственный препарат, в кото- рый преднамеренно не добавлены стабильные изотопы того же элемента, что и радионуклид в заявленной химической форме или положении в данной молекуле. Удельная радиоактивность – радиоактив- ность радионуклида, выраженная на единицу массы элемента или его химической формы. Удельную радиоактивность выражают в едини- цах «беккерель на грамм» (Бк/г). Молярная радиоактивность – радиоактив- ность радионуклида, выраженная на единицу количества вещества элемента или его химиче- ской формы. Молярную радиоактивность выра- жают в единицах «беккерель на моль» (Бк/моль). Радиоактивная концентрация – радиоактив- ность радионуклида, выраженная на единицу объема или массы радиофармацевтического ле- карственного препарата. Для радиофармацевти- ческих лекарственных препаратов в виде раство- ров радиоактивную концентрацию выражают величиной радиоактивности на единицу объема радиофармацевтического лекарственного препа- рата, т.е. в виде объемной радиоактивности. Общая радиоактивность – радиоактивность радионуклида, выраженная на единицу формы выпуска радиофармацевтического лекарствен- ного препарата (флакон, капсула, ампула, гене- ратор и др.). ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОНУКЛИДОВ Радиофармацевтический лекарственный препарат содержит радионуклид в виде: – элемента в атомной или молекулярной форме, например, 133Хе, [15О]О2; – иона, например, [131I]йодид, [99mTc]пертех- нетат; – структурной единицы, включенной в со- став вещества, адсорбированной на нем или связанной с органическими молекулами путем образования хелатного комплекса, например, [111In]индия оксина или ковалентного соедине- ния, например, 2-[18F]фтор-2-дезокси-D-глюко- зы. Радионуклиды могут быть получены следу- ющими основными способами: – в реакциях с нейтронами (облучение мишеней в ядерных реакторах); – в реакциях с заряженными частицами (об- лучение мишеней в ускорителях, в частности, циклотронах); – путем выделения из радионуклидных ге- нераторов. Вероятность возникновения ядерной реакции зависит от природы и энергии бомбардирующих частиц (протонов, нейтронов, дейтронов и др.) и от природы облучаемых ими ядер.
Скорость образования (выход) данного радионуклида в результате облучения зависит, кроме того, от изотопного состава материала-мишени и его химической чистоты, а в случае нейтронов − от их потока, в случае заряженных частиц – от тока пучка. Помимо описываемой ядерной реакции обычно могут происходить побочные превраще- ния. Вероятность их протекания определяется факторами, изложенными выше. Такие побоч- ные превращения могут приводить к увеличе- нию радионуклидных примесей. Ядерная реакция (превращение) может быть указана в следующей форме: «ядро-ми- шень (бомбардирующая частица, испускаемая частица или излучение) полученные ядра». Например: 58Fe(n, γ)59Fe, 18O(p, n)18F. ОБЛУЧЕНИЕ НЕЙТРОНАМИ Облучение стабильных радионуклидов в ядерных реакторах обычно приводит к воз- никновению ядер с дефицитом протонов, т.е. электрон-излучателей, которые образуются в (n, γ)-реакциях (реакциях радиационного за- хвата). Продукт реакции представляет собой изотоп элемента мишени и поэтому может содержать значительное количество носителя. Некоторые нуклиды с высоким атомным номером обладают свойством деления ядра под действием нейтронов. Ядерное деление, обозначаемое как (n, f)-реакция, приводит к об- разованию большого количества радионуклидов с разной массой и периодом полураспада. Наи- более часто используемой реакцией является реакция деления 235U. Путем облучения 235U 151 в ядерных реакторах и выделения из смеси более 200 образующихся в данном процессе радионуклидов могут быть получены йод-131, молибден-99 и ксенон-133. ОБЛУЧЕНИЕ ЗАРЯЖЕННЫМИ ЧАСТИЦАМИ Облучение стабильных радионуклидов заря- женными частицами обычно приводит к возник- новению ядер с дефицитом нейтронов, которые распадаются или путем электронного захвата, или за счет испускания позитронов. Они обра- зуются, в частности, в (p, xn)-реакциях, где х − число испускаемых нейтронов. Продукт не явля- ется изотопом элемента мишени, а его удельная радиоактивность может быть близкой удельной радиоактивности лекарственного препарата без носителя. РАДИОНУКЛИДНЫЕ ГЕНЕРАТОРЫ В системах радионуклидных генераторов ис- пользуют первичный (материнский) нестабиль- ный радионуклид, который распадается с обра- зованием вторичного (дочернего) радионуклида обычно с более коротким периодом полураспада. Отделяя вторичный радионуклид от пер- вичного нестабильного с помощью химических или физических процессов, можно использовать вторичный радионуклид на значительном рас- стоянии от места производства радионуклидно- го генератора, несмотря на его короткий период полураспада. МАТЕРИАЛЫ МИШЕНЕЙ Изотопный состав и чистота материала ми- шени в совокупности с другими факторами, например, природой и энергией бомбардиру- ющих частиц, определяют соотношение в про- центах основного радионуклида и радионуклид- ных примесей. Использование искусственно обогащенного изотопами материала мишени со значительным избытком необходимого ну- клида-мишени, позволяет повысить выход реак- ции и чистоту целевого радионуклида. Химическая форма, чистота, физическое состояние материала мишени и химические до- бавки, а также условия облучения, физическая и химическая среда определяют химическое состояние и химическую чистоту получаемых радионуклидов. При получении радионукли- дов и, в частности, радионуклидов с коротким периодом полураспада, перед дальнейшей их обработкой и производством радиофармацев- тических лекарственных препаратов не всегда возможно определить какой-либо из показате- лей качества.
Поэтому качество каждой серии материала мишени оценивают перед ее исполь- зованием в серийном процессе получения радио- нуклида и производстве радиофармацевтических лекарственных препаратов. Материал мишени помещают в держатель в газообразном, жидком или твердом состоянии для облучения пучком частиц. Для облучения нейтронами материал мишени обычно поме- щают в кварцевые ампулы или контейнеры из алюминия или титана высокой чистоты. Необ- ходимо установить, что взаимодействие между контейнером и его содержимым не происходит в условиях облучения. Для облучения заряженными частицами держатель материала мишени изготавливают из подходящего металла, по возможности, с входом и выходом, окруженным охлаждающей системой и, как правило, с окном-мишенью из тонкой металлической фольги. Для оценки влияния всех условий на эффек- тивность получения радионуклида по качеству и количеству в процессе получения должны быть точно описаны и учтены следующие фак- торы: – материал мишени; – конструкция держателя материала мишени; – метод облучения; – метод выделения требуемого радионуклида. СВОЙСТВА Наиболее общие физические характеристи- ки радионуклидов, входящих в состав радио- фармацевтических лекарственных препаратов и описываемых в частных фармакопейных ста- тьях, приводятся в Приложении 4.2. Физические характеристики радионуклидов, указанных в Фармакопее Евразийского экономического со- юза. Кроме того, в Приложении указываются физические характеристики основных радиону- клидных примесей, возможных в радионукли- дах, описываемых в частных фармакопейных статьях. Под вероятностью перехода (распростра- ненность) подразумевают вероятность превра- 152 щения ядра в данном энергетическом состоянии посредством соответствующего перехода. Под вероятностью излучения подразуме- вают вероятность испускания атомом радиону- клида соответствующих частиц или лучей. Независимо от значения используемых терми- нов вероятность обычно выражают в процентах. ИДЕНТИФИКАЦИЯ Радионуклид, как правило, идентифициру- ют по его периоду полураспада, или природе и энергии его излучения (излучений), или обои- ми способами в соответствии с указаниями част- ной фармакопейной статьи. Приблизительный период полураспада – период полураспада, определяемый в течение относительно короткого промежутка времени, предназначенный для подтверждения подлин- ности радиофармацевтического лекарственного препарата и позволяющий получить разрешение на его выпуск в обращение. Рассчитанное значение приблизительного периода полураспада должно находиться в диа- пазоне значений, указанном в частной фармако- пейной статье. Определение природы и энергии излуче- ния. Природу и энергию излучения определяют методом спектрометрии. Для позитрон-излуча- телей природу и энергию излучения обычно не определяют; их идентификацию проводят путем определения периода полураспада и по спектру гамма-излучения. ИСПЫТАНИЯ Для радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов, содержащих радионуклид с коротким периодом полураспада, проведе- ние некоторых из указанных ниже испытаний до выпуска лекарственных препаратов в обра- щение не представляется возможным. Испы- тания, выполнение которых не завершается до выпуска в обращение, приводятся в частной фармакопейной статье. Указанные испытания используют в последующем для контроля произ- водственного процесса. Нерадиоактивные вещества и род- ственные примеси. Данный раздел частной фармакопейной статьи регламентирует опре- деление нерадиоактивных веществ и родствен- ных примесей, которые могут присутствовать в радиофармацевтическом лекарственном пре- парате.
Остаточные органические растворители. Содержание остаточных органических раство- рителей ограничивают в соответствии с требо- ваниями общей фармакопейной статьи 2.3.2.0. Остаточные органические растворители с использованием методов, приведенных в об- щей фармакопейной статье 2.1.4.19. Идентифи- кация и контроль остаточных растворителей, или других подходящих методов. РАДИОНУКЛИДНАЯ ЧИСТОТА Радионуклидные примеси могут образовы- ваться в процессе получения и распада радио- нуклида. Возможные радионуклидные примеси могут указываться в частных фармакопейных статьях, а их характеристики приводятся в При- ложении 4.2. Физические характеристики ради- онуклидов, указанных в Фармакопее Евразийско- го экономического союза. В большинстве случаев для установления радионуклидной чистоты радиофармацевти- ческого лекарственного препарата необходимо определить подлинность каждого присутству- ющего радионуклида и его радиоактивность. Как правило, наиболее подходящим методом оценки радионуклидной чистоты гамма- и рент- геновских излучателей является гамма-спек- трометрия. Использование натрий-йодидных детекторов может вызывать проблемы: пики примесей гамма-излучателей могут быть скры- ты в спектре основного радионуклида или оста- ваться неразделенными от пиков других радио- нуклидных примесей в радиофармацевтическом лекарственном препарате. Примеси альфа- и бета-излучателей, которые не излучают гамма- и рентгеновские лучи, не могут обнаруживаться данным методом. Для альфа- и бета-излучателей должны применяться другие методы. Требования к радионуклидной чистоте и до- пустимое предельное содержание определенных радионуклидных примесей (например, молиб- ден-99 в технеции-99m) указываются в частных фармакопейных статьях. Хотя данные требования являются необходимыми, сами по себе они недостаточны для обеспечения того уровня радионуклидной чистоты, который соответствует медицинскому применению радиофармацевти- ческого лекарственного препарата. В связи с этим производитель должен проводить после 153 соответствующего периода распада тщательную оценку лекарственных препаратов, особенно включающих радионуклиды с коротким периодом полураспада, на содержание примесей с длительным периодом полураспада. Подобный подход позволяет получить информацию о пригод-ности производственных процессов и методик испытания. При необходимости идентифицировать и (или) дифференцировать 2 или несколько позитрон-излучающих радиону- клидов, например, примеси 18F в 13N-содержащих лекарственных препаратах, дополнительно к гамма-спектрометрии должно быть выполнено определение периода полураспада. Вследствие различий в периодах полурас- пада различных радионуклидов, присутствую- щих в радиофармацевтическом лекарственном препарате, радионуклидная чистота изменяется со временем. РАДИОХИМИЧЕСКАЯ ЧИСТОТА Радиохимические примеси могут образовы- ваться при следующих процессах: – получении радионуклида; – последующих химических процессах; – неполном препаративном разделении; – химических изменениях в процессе хранения. Установление радиохимической чистоты требует разделения различных химических ве- ществ, содержащих радионуклид, и определе- ния радиоактивности в процентах радионукли- да в заявленной химической форме. В данном разделе частной фармакопейной статьи могут указываться допустимые пределы содержания специфицированных радиохимических приме- сей, в том числе изомеров. В целом, для определения радиохимической чистоты допускается использование любого метода аналитического разделения.
Например, частные фармакопейные статьи на радиофар- мацевтические лекарственные препараты могут включать бумажную хроматографию (2.1.2.25), тонкослойную хроматографию (2.1.2.26), электрофорез (2.1.2.30), эксклюзионную хро- матографию (2.1.2.29), газовую хроматогра- фию (2.1.2.27) и жидкостную хроматографию (2.1.2.28). Соответствующие аналитические ме- тодики описываются в частных фармакопейных статьях. Кроме того, при работе с радиофарма- цевтическими лекарственными препаратами должны быть приняты особые меры предосто- рожности, например, радиационная защита, геометрия измерения, линейность детектора, использование носителей, разведение лекар- ственного препарата. Удельная, молярная и объемная радио- активность. Обычно рассчитывают с учетом радиоактивной концентрации и концентрации испытуемого химического вещества после под- тверждения принадлежности радиоактивности только радионуклиду (радионуклидная чистота) и соответствующим химическим веществам (ра- диохимическая чистота). Удельная, молярная и объемная радиоактив- ность изменяются со временем, в связи с чем их значения приводят на определенную дату, а при необходимости – на определенное время. Физиологическое (биологическое) рас- пределение. По возможности следует избегать проведения испытаний на животных. Если ис- пытания на подлинность и радиохимическую чистоту недостаточны для полного определения и контроля радиохимических примесей в ради- офармацевтическом лекарственном препарате, может потребоваться проведение испытания на физиологическое (биологическое) распределе- ние. Характер распределения радиоактивности, установленный в указанных органах, тканях или других частях тела соответствующего вида животных, может быть достоверным показа- телем пригодности радиофармацевтического лекарственного препарата для предполагаемой цели. Кроме того, испытание на физиологическое (биологическое) распределение может служить для установления биоэквивалентности испыту- емого лекарственного препарата аналогичным лекарственным препаратам с известной клини- ческой эффективностью. Подробное описание выполнения испыта- ния и требования к физиологическому (биоло- гическому) распределению, которым должен соответствовать радиофармацевтический лекар- ственный препарат, приводится в частных фар- макопейных статьях. Испытание, как правило, проводят следую- щим образом. Лекарственный препарат вводят внутривенно каждому из трех животных. В не- которых случаях может потребоваться разведе- ние лекарственного препарата непосредственно перед применением. Сразу после введения ле- карственного препарата каждое животное по- мещают в отдельную клетку, условия содержа- 154 ния в которой позволяют собирать экскременты и предупреждают загрязнение поверхности тела животного. По истечении указанного вре- мени после введения лекарственного препара- та животных умерщвляют соответствующим способом и проводят вскрытие. В выделенных органах и тканях определяют радиоактивность. Затем рассчитывают физиологическое (биоло- гическое) распределение, выражая его значени- ем радиоактивности, обнаруженной в каждом из выделенных органов или тканей, в процен- тах от введенной радиоактивности с учетом поправок на радиоактивный распад. Для неко- торых радиофармацевтических лекарственных препаратов необходимо определение отноше- ния радиоактивности во взвешенных образцах выделенных тканей, т.е. в виде «радиоактив- ность/масса». Радиофармацевтический лекарственный препа- рат выдерживает испытание, если распределение радиоактивности не менее чем у двух из трех жи- вотных соответствует установленным критериям.
Результаты испытаний на животных с при- знаками экстравазальной инъекции (наблюдае- мыми во время введения или обнаруживаемыми при последующем определении радиоактивно- сти тканей) не учитывают. В указанном случае допускается повторное проведение испытания. Стерильность. Радиофармацевтические ле- карственные препараты для парентерального применения должны выдерживать испытание на стерильность. Лекарственные препараты должны произ- водиться в условиях, предотвращающих ми- кробную контаминацию и обеспечивающих их стерильность. Испытание на стерильность вы- полняют в соответствии с требованиями общей фармакопейной статьи 2.1.6.1. Стерильность. Особые сложности возникают в случае радио- фармацевтических лекарственных препаратов в связи с коротким периодом полураспада содер- жащихся в них радионуклидов, малыми разме- рами серий и радиационной опасностью. Если в частной фармакопейной статье указано, что в связи с излучением допускается выпуск ра- диофармацевтического лекарственного препа- рата в обращение до завершения испытания на стерильность, испытание должно быть нача- то, по возможности, быстрее. Если испытание не начато сразу же, образцы хранят в услови- ях, которые считают подходящими для предот- вращения ложноотрицательных результатов. В таких случаях методом выбора является пара- метрический выпуск продукции, произведенной по полностью валидированному технологиче- скому процессу. В асептических условиях про- изводства испытание на стерильность должно выполняться в виде контроля производственно- го процесса. Если размер серии радиофармацевтическо- го лекарственного препарата ограничен одним или несколькими образцами, допускается не применять требования общей фармакопейной статьи 2.1.6.1. Стерильность к отбору серии на испытание стерильности. При периоде полураспада радионуклида ме- нее 5 мин введение радиофармацевтического лекарственного препарата пациенту, как прави- ло, осуществляют непосредственно на месте его получения в условиях валидированной системы изготовления. Из соображений безопасности (высокий уровень радиоактивности) использование ради- офармацевтических лекарственных препаратов в количестве, предусмотренном испытанием на стерильность (2.1.6.1), является невозможным. Для уменьшения облучения персонала предпоч- тительным представляется метод мембранной фильтрации. Для рутинного контроля процесса фильтра- ции при асептическом производстве стерильных радиофармацевтических лекарственных препа- ратов, а также в случаях, когда это обосновано и разрешено уполномоченным органом на осно- вании оценки риска, допускается не проводить испытание на целостность фильтра перед филь- трацией, выполнив это испытание только после фильтрации. Несмотря на требования по использованию антимикробных консервантов в общей фармако- пейной статье 2.5.3.4. Лекарственные препараты для парентерального применения их добавление в радиофармацевтические лекарственные пре- параты, выпускаемые в многодозовой упаковке, не является обязательным при отсутствии других указаний в частной фармакопейной статье. Бактериальные эндотоксины или Пиро- генность. Радиофармацевтические лекарствен- ные препараты для парентерального применения должны выдерживать испытание на бактериаль- ные эндотоксины (2.1.6.8) или испытание на пи- рогенность (2.1.6.2). В случае радионуклидов с периодом по- лураспада менее 90 мин и в случаях, когда это 155 обосновано и разрешено уполномоченным ор- ганом на основании оценки риска, допускается выпуск радиофармацевтического лекарствен- ного препарата в обращение до завершения испытания.
Элюаты радионуклидных генераторов, рас- творы для радиоактивных меток и радиофарма- цевтические наборы также должны выдержи- вать испытание на бактериальные эндотоксины, если они предназначены для получения радио- фармацевтических лекарственных препаратов для парентерального применения без последую- щих мер по их удалению. Радионуклидные (радиофармацевтические) прекурсоры должны выдерживать испытание на бактериальные эндотоксины, если они предна- значены для использования в производстве лекар- ственных препаратов для парентерального приме- нения без последующих мер по их удалению. Испытание на бактериальные эндотоксины выполняют в соответствии с указаниями общей фармакопейной статьи 2.1.6.8. Бактериальные эндотоксины, принимая необходимые меры предосторожности по радиационной безопас- ности персонала, выполняющего испытание. Допустимое предельное содержание бактери- альных эндотоксинов указывается в частной фармакопейной статье или рассчитывается в соответствии с требованиями общей фармако- пейной статьи 2.1.6.21. Применение испытания на бактериальные эндотоксины. Если природа радиофармацевтического ле- карственного препарата приводит к появлению мешающих факторов в испытании на бактери- альные эндотоксины в виде ингибирования или активации реакции, а устранение данных факто- ров не представляется возможным, может потре- боваться испытание на пирогенность (2.1.6.2). ХРАНЕНИЕ Лекарственные препараты, содержащие ра- диоактивные вещества, хранят в воздухонепро- ницаемом контейнере, обеспечивающем доста- точную защиту персонала от первичного или вторичного излучений в соответствии с требо- ваниями законодательства государств ‒ членов Союза по хранению радиоактивных веществ. В процессе хранения контейнеры могут тем- неть вследствие облучения, что необязательно означает ухудшение качества лекарственных пре- паратов. МАРКИРОВКА Маркировка произведенных радиофармацевти- ческих лекарственных препаратов должна отвечать требованиям права Союза, а радиофармацевтиче- ских лекарственных препаратов, изготовленных в медицинских организациях, – требованиям законодательства государств ‒ членов Союза. Помимо вышеуказанного, на этикетке контей- нера, вторичной упаковке, в общей характеристи- ке лекарственного препарата (листок-вкладыш) или сертификате анализа серии (партии) ради- офармацевтического лекарственного препарата дополнительно указывают, если применимо: − максимальную рекомендуемую дозу (объ- ем) в миллилитрах; − особые условия хранения. 203200003-2023 2.3.20.3. ИЗГОТОВЛЕНИЕ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В МЕДИЦИНСКИХ ОРГАНИЗАЦИЯХ 1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Многие радиофармацевтические лекар- ственные препараты изготавливают на посто- янной основе на месте их применения, обычно в дозах для небольшого числа пациентов в со- ответствии с индивидуальными клиническими потребностями. Фармацевтическую деятель- ность по получению радиофармацевтических лекарственных препаратов, осуществляемую в медицинских организациях для собственных нужд, называют изготовлением радиофармацев- тических лекарственных препаратов. В общей фармакопейной статье рассматри- ваются радиофармацевтические лекарственные препараты, изготовленные в медицинских орга- низациях. В отличие от радиофармацевтических лекарственных препаратов, производство кото- рых осуществляется в соответствии с правом Союза, изготовление радиофармацевтических лекарственных препаратов в медицинских орга- низациях должно отвечать требованиям законо- дательства государств – членов Союза.
К ради- офармацевтическим лекарственным препаратам 156 применяются положения и требования общей фармакопейной статьи 2.5.3.1. Лекарственные препараты. Радиофармацевтические лекарственные пре- параты изготавливают либо по утвержденным технологическим рецептурам (инструкциям) для отдельных пациентов, либо в соответствии с требованиями частной фармакопейной статьи и применяют для пациентов непосредственно в этой медицинской организации. Такие ради- офармацевтические лекарственные препараты применяются в течение установленного сро- ка годности и включают в себя лекарственные препараты, как изготовленные на основе ради- офармацевтических наборов, так и лекарствен- ные препараты, содержащие радионуклиды для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), однофотонной эмиссионной компьютерной то- мографии (ОФЭКТ) или терапевтических целей. Изготовление радиофармацевтических лекарственных препаратов рассматривается как процесс, включающий отдельные стадии или все стадии из следующих: – приобретение материалов и продуктов; – получение радионуклидов для мечения; – введение радиоактивной метки (радиоме- чение); – химическую модификацию и (или) очистку; – получение лекарственной формы; – дозирование лекарственного препарата (наполнение флаконов); – стерилизацию; – аналитический контроль; – упаковку; – маркировку; – отпуск. Отбор дозы (например, из многодозового флакона) и немедленное применение радиофар- мацевтического лекарственного препарата паци- ентом считают частью клинической практики, но не частью процесса изготовления радиофар- мацевтического лекарственного препарата. Для обеспечения требуемого качества ради- офармацевтических лекарственных препаратов их изготовление должно осуществляться в рам- ках соответствующей системы качества. Уро- вень системы качества определяется рисками для пациента, такими как микробная контами- нация, неоптимальное протекание химических реакций и его последствия, неисправность обо- рудования, используемого в процессе изготов- ления, и несоответствующие условия хранения исходных материалов и готовой продукции. Определение уровня риска и требуемого уровня обеспечения качества, необходимых для дости- жения надлежащего качества продукции и обе- спечения радиационной безопасности, должно проводиться на основе оценки рисков. Выбор систем качества для изготовления радиофар- мацевтических лекарственных препаратов осу- ществляют на основе установленных правил и рекомендаций. Особое внимание при этом следует уделять следующим вопросам: – наличие квалифицированного персонала, имеющего необходимую подготовку; – наличие соответствующих помещений; – квалификация подходящего оборудования для изготовления и анализа; – валидация всех критических стадий изго- товления и методик проведения испытаний; – мониторинг окружающей среды; – наличие и ведение соответствующей доку- ментации; – закупка материалов и услуг, используемых при изготовлении; – наличие аналитических методик и кон- троль качества. Все стадии изготовления радиофармацевти- ческих лекарственных препаратов разрабаты- вают в соответствии с требованиями радиаци- онной безопасности участвующего персонала и окружающей среды, установленными законо- дательством государств – членов Союза. 2.
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ В общей фармакопейной статье используют- ся следующие понятия: автоматизированный модуль для син- теза и (или) дозирования – электромеханическое устройство, управляемое программным обеспе- чением, для автоматического выполнения после- довательности операций, необходимых для ра- диомечения, очистки, получения лекарственной формы, дозирования и (или) стерилизации ради- офармацевтического лекарственного препарата; дозирование (наполнение) в закрытые фла- коны – процесс, при котором раствор, предназна- ченный для наполнения после стерилизующей фильтрации, не находится в непосредственном контакте с окружающей средой, а асептические 157 операции по соединению компонентов системы во время дозирования после стерилизующего фильтра не производятся; закрытый метод радиосинтеза – метод, при котором раствор содержится в системе синтеза и не подвергается непосредственному воздействию окружающей среды в процессе ра- диосинтеза (например, с использованием радио- фармацевтической кассеты); исходный материал – материал, используе- мый для изготовления радиофармацевтического лекарственного препарата. В качестве исходных материалов могут рассматриваться радионуклид- ные генераторы для радиофармацевтических лекарственных препаратов, радионуклидные и химические прекурсоры, вспомогательные веще- ства для синтеза, ионообменные смолы, компо- ненты упаковки и расходные материалы; набор исходных материалов – набор реактивов, растворителей и прекурсоров в виде, пригодном для изготовления радиофармацевти- ческих лекарственных препаратов. Как прави- ло, пригодными для изготовления исходными материалами являются образец твердого веще- ства точно установленного (путем взвешивания) количества или образец раствора определенно- го объема. Твердые и жидкие исходные матери- алы, как правило, расфасовывают во флаконы и укупоривают для хранения до использования. Наборы исходных материалов могут быть при- обретены в готовом виде или получены на ме- сте с использованием упаковочных материалов и химических веществ, приобретенных или син- тезированных на месте; открытый метод радиосинтеза или дози- рования (наполнения) в открытые флаконы – метод, при котором в определенной точке про- цесса раствор подвергается непосредственному воздействию окружающей среды (при дозирова- нии контакт с окружающей средой через стери- лизующий воздушный фильтр не считают непо- средственным воздействием); радиофармацевтическая кассета (кассе- та) – устройство одноразового использования, состоящее из предварительно собранной цепи контейнеров, клапанов и шприцев, в том чис- ле набора исходных материалов или без него, и предназначенное для установки на модуле синтеза в процессе изготовления радиофарма- цевтического лекарственного препарата. 3. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ Помещения и оборудование проектируются, строятся, обслуживаются, очищаются и дезин- фицируются таким образом, чтобы обеспечить надлежащее качество радиофармацевтического лекарственного препарата, низкий уровень со- держания частиц и микробной контаминации, а также защитить персонал и окружающую сре- ду от воздействия радиации. Обычно радиофармацевтические лекарствен- ные препараты изготавливают в широком раз- нообразии, часто в одно и то же время и в од- ном месте. Помещения, оборудование и рабо- чий процесс должны выстраиваться так, чтобы свести к минимуму риск перекрестной кон- таминации и перепутывания. Оборудование и вспомогательные средства проектируют и кон- тролируют с учетом особого риска для всех из- готавливаемых лекарственных препаратов и воз- можности их микробной контаминации.
При работе с биологическими материалами должны соблюдаться дополнительные требования. Подробное описание параметров и после- довательности процесса, условий окружаю- щей среды и микробиологических аспектов изготовления позволяет избежать возможного химического, радиохимического, радионуклид- ного и микробного загрязнения. В частном слу- чае радиомечения клеток крови перемещение операторов внутри лаборатории между зоной для радиомечения и зоной для изготовления других радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов предотвращают соответствую- щей конструкцией и планировкой помещений. Любой опасный биологический материал должен храниться и подвергаться обработке отдельно от других субстанций для фармацевти- ческого применения, лекарственных препаратов или исходных материалов. Измерение радиоактивности проводят, как описано в общей фармакопейной статье 2.1.2.43. Обнаружение и измерение радиоактивности. Измерительное оборудование должным обра- зом экранируют, особенно при работе с высо- кими уровнями радиоактивности в смежных зонах. Для обеспечения надлежащей работы оборудования должна быть внедрена система, предусматривающая его ежедневную провер- ку и периодическую поверку или калибровку. 158 Все отклонения, такие как изменения диапазона линейности, калибровка по энергии и эффектив- ности и непредвиденные изменения фоновых показаний, должны подлежать исследованию. 4. ПРОЦЕСС ИЗГОТОВЛЕНИЯ В случае зарегистрированного радиофар- мацевтического лекарственного препарата, ис- пользуемого в качестве компонента в процессе изготовления, ответственность за его соответ- ствие требованиям, заявленным в регистраци- онном досье, несет владелец регистрационного удостоверения. Специалисты, занятые изготов- лением радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов в соответствии с инструкциями по медицинскому применению, несут ответ- ственность за качество изготовления и обраще- ние этих радиофармацевтических лекарственных препаратов на своем участке. Подтверждение соответствия качества готового к применению радиофармацевтического лекарственного препа- рата предполагаемому назначению осуществля- ет ответственное лицо, назначенное руководите- лем медицинской организации. Если один или несколько компонентов, ис- пользуемых для изготовления, не зарегистри- рованы, должна проводиться оценка риска (включая обоснование и фармацевтическую эквивалентность, если применимо) и ее доку- ментальное оформление. Как правило, соответствие исходных мате- риалов требованиям биологических испытаний (бионагрузка) является важным фактором в до- стижении низкого содержания бактериальных эндотоксинов и обеспечении стерильности ра- диофармацевтических лекарственных препа- ратов при последующих операциях изготовле- ния. Вскрытые или частично использованные упаковки исходных материалов, предназначен- ные для последующего применения, следует должным образом маркировать и хранить в ус- ловиях ограниченного доступа. Для открытых, неоткрытых и растворенных исходных матери- алов должны быть определены сроки годности, особенно с точки зрения микробиологического фона в конкретных условиях работы. Рекомен- дуется использование одноразовой упаковки. Для наборов исходных материалов срок годно- сти устанавливают, исходя из возможности де- градации ингредиентов, микробной контамина- ции и стабильности упаковочных материалов с учетом проницаемости полимерной и эласто- мерной упаковок. Срок годности указывают и обосновывают исследованиями стабильности, отражающими способ применения.
Мониторинг окружающей производственной среды и персонала во время изготовления ра- диофармацевтического лекарственного препа- рата имеет важное значение для обеспечения качества лекарственного препарата независимо от происхождения исходного материала, исполь- зованного при изготовлении. Частота монито- ринга определяется на основании установленных правил и рекомендаций. Отклонения от рекомен- дованной частоты осуществляются на основе оценки риска и должны быть обоснованы. При необходимости получения стерильного лекар- ственного препарата и невозможности финиш- ной стерилизующей фильтрации должны исполь- зоваться стерильные исходные материалы. Ком- поненты оборудования, непосредственно кон- тактирующие с лекарственным препаратом в процессе изготовления, должны быть стериль- ными, одноразового использования или могут повторно использоваться только после выполне- ния валидированной процедуры очистки и сте- рилизации. 4.1. ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОНУКЛИДОВ Методика получения радионуклида должна описывать следующие основные параметры: – материал мишени; – ядерная реакция; – конструкция держателя для материала мишени; – техническое обслуживание держателя для материала мишени и линий передачи; – данные об облучении, например, энергия и интенсивность пучка излучения; – типичные радионуклидные загрязнители для принятых условий (функция возбуждения); – процесс разделения и очистки целевого радионуклида. Методика должна оценивать все воздействия на эффективность получения с точки зрения ка- чества и количества целевого радионуклида. Радионуклидные прекурсоры и молекулы с радиоактивной меткой должны отвечать тре- бованиям общей фармакопейной статьи 2.3.20.2. Радиофармацевтические лекарственные препа- раты и соответствующих частных фармакопей- ных статей (при наличии). 159 4.2. ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕКУРСОРЫ Химические прекурсоры обычно получают химическим синтезом. Они могут химически связываться с радионуклидом или смешиваться с другими веществами в виде наборов, предва- рительно изготовленных для процедур радиоме- чения, и (или) использоваться в качестве исход- ных материалов в кассетах или наборах. Химические прекурсоры как в изолиро- ванном виде, так и в виде наборов исходных материалов, должны иметь допустимо низкий уровень микробной контаминации независимо от того, подвергается ли продукт финишной стерилизации или стерилизующей фильтрации. Стерилизацию следует рассматривать с точки зрения существования риска того, что химиче- ские прекурсоры могут способствовать росту микроорганизмов. Требования к качеству химических прекур- соров приводятся в общей фармакопейной ста- тье 2.3.20.1. Химические прекурсоры для радио- фармацевтических лекарственных препаратов и соответствующих частных фармакопейных статьях. При отсутствии частных фармакопей- ных статей применяются требования и поло- жения общей фармакопейной статьи 2.3.18.0. Субстанции для фармацевтического примене- ния, а также осуществляется программа испыта- ний для проверки качества химических прекур- соров. Однако некоторые положения указанной общей фармакопейной статьи не применимы для радиофармацевтических лекарственных препаратов и химических прекурсоров. Такие положения приводятся в общей фармакопейной статье 2.3.20.2. Радиофармацевтические лекар- ственные препараты. 4.3. РАДИОМЕЧЕНИЕ Стадия радиомечения представляет собой реакцию радионуклида с химическим прекур- сором. Субстратами для прямого радиомечения также могут быть биологические материалы, та- кие как белки или клетки. Радиомечение включает смешивание исход- ных материалов в контролируемых условиях (например, температура или давление).
После радиомечения могут осуществляться последу- ющие стадии, предназначенные для удаления защитных групп или связывания меченого со- единения с другой молекулой, которая может представлять собой органический фрагмент или более сложную структуру, такую как белок или антитело. Риски для эффективности радиомечения, качества, безопасности и эффективности ради- офармацевтического лекарственного препарата, связанные с химическим и физическим соста- вом набора, компонентами или исходными мате- риалами, должны оцениваться и документально оформляться. Тщательному изучению подлежат химическая и физическая стабильность и риски микробной контаминации. При разработке метода синтеза учитывают источники получения и качество исходных мате- риалов (например, загрязнение металлами), их количественный и качественный состав (напри- мер, концентрация, рН, стерильность, осмоляр- ность, вязкость, растворимость, стабильность) и условия проведения синтеза (например, ис- пользование инертного газа, температура, дав- ление). Особое внимание также уделяют воз- можным побочным продуктам синтеза. Для повышения надежности процессов синтеза, снижения риска микробной контаминации и по- вышения радиационной безопасности предпоч- тительны автоматизация и (или) использование кассет. Перед внедрением в клиническую практику радиофармацевтического лекарственного пре- парата, полученного в соответствии с новым методом синтеза, процесс синтеза валидируют, используя подходящие виды контроля в про- цессе изготовления (промежуточный контроль) и выполняя полный контроль качества не менее трех серий готового к применению радиофарма- цевтического лекарственного препарата. После выполнения валидации процесса возможен ру- тинный контроль качества, который должен про- водиться до введения радиофармацевтического лекарственного препарата пациенту и должен быть основан на оценке риска с учетом химиче- ской сложности синтеза, факторов, влияющих на эффективность радиофармацевтического ле- карственного препарата, дозы облучения для па- циента, например, посредством контроля радио- химических и радионуклидных примесей. 4.3.1. Радиофармацевтические лекарственные препараты, не требующие очистки Данный тип синтеза характеризуется ком- бинированием радионуклида со смесью исход- ных материалов. Такое однократное добавление 160 исходных материалов сопровождается почти количественной реакцией радионуклида с хи- мическим прекурсором, так что процесс изго- товления не требует стадии очистки. Ввиду повышенного риска микробной контаминации следует избегать открытых методов радиосин- теза. Все компоненты радиофармацевтическо- го лекарственного препарата вводят совместно с полученным радиофармацевтическим актив- ным ингредиентом. Необходимая оценка риска должна быть сосредоточена на химическом, ра- диохимическом и микробиологическом качестве всех исходных материалов, включая радиону- клид. При многократном добавлении исходных материалов оценка риска также должна фокуси- роваться на условиях введения и реакции с уча- стием различных исходных материалов, особен- но реакционного контейнера (реактора). 4.3.2. Радиофармацевтические лекарственные препараты, требующие очистки Данный тип синтеза характеризуется одно- кратным добавлением раствора радионуклида к смеси исходных материалов или многократ- ным добавлением различных исходных мате- риалов, что требует последующей очистки (см. также раздел 4.5 данной общей фармакопейной статьи).
Эффективная очистка целевого радио- активного соединения от реакционной смеси не- обходима для обеспечения низкого содержания радионуклидных, химических и (или) радиохи- мических примесей. Физико-химическое и хими- ческое выделение промежуточных продуктов или готового продукта имеет существенное значение для получения радиофармацевтического лекар- ственного препарата, соответствующего требо- ваниям спецификации. По возможности процесс изготовления, включая критические стадии разделения, контролируют с помощью подхо- дящих детекторов, при этом контроль проводят в отношении радиационной безопасности. Не- обходимая оценка риска должна быть сосредо- точена на аспектах, указанных в разделе 4.3.1 данной общей фармакопейной статьи, а также на условиях очистки, особенно эффективности разделения и влиянии хроматографической сре- ды на последующее микробиологическое каче- ство (содержание бактериальных эндотоксинов продукта. 4.3.3. Радиомечение клеток К особым аспектам оценки риска при ра- диомечении клеток относятся перекрестная контаминация, перекрестное инфицирование, перепутывание образцов крови и ее компонен- тов, а также сохранение целостности и (или) жизнеспособности клеток после радиомечения. Указанный тип радиомечения более подробно рассматривается в разделе 4.14 данной общей фармакопейной статьи. 4.4. АВТОМАТИЗИРОВАННЫЕ СИСТЕМЫ Некоторые из описанных выше стадий могут быть автоматизированы. Автоматизированный модуль (синтезатор) обычно состоит из комби- нации источников питания, приводных механиз- мов, насосов, нагревателей и датчиков, которые используются в сочетании с взаимосвязанной сетью контейнеров, реакторов, трубок, шпри- цев, твердофазных картриджей и (или) препа- ративных систем жидкостной хроматографии. Автоматизированный модуль может быть гото- вой единицей оборудования, доступной в про- даже, или изготавливаться на заказ. Обычно для разных радиофармацевтических лекарственных препаратов применяют один и тот же автомати- зированный модуль. В процессе синтеза автоматизированный мо- дуль контролирует параметры процесса вплоть до получения раствора радиофармацевтиче- ского лекарственного препарата. Контейнеры и система очистки, используемые с автоматизи- рованным модулем, могут быть одноразовыми (радиофармацевтическая кассета) или исполь- зоваться в многочисленных циклах получения лекарственного препарата. При использовании последовательных ци- клов получения учитывают риск перекрестной контаминации. Для ее предотвращения при- нимают соответствующие меры с использова- нием предназначенных для этого компонентов или оборудования или путем оценки эффектив- ности процедуры очистки. Контейнеры и системы очистки (например, колонка системы препаративной жидкостной хроматографии) считают частью синтезатора. Электронные компоненты синтезатора долж- ны быть устойчивы к высоким уровням излучения. Компоненты автоматизированного модуля, непосредственно соприкасающиеся с исходны- ми материалами, растворителями и (или) радио- фармацевтическим лекарственным препаратом, должны быть химически инертными. Особое внимание следует уделять компонентам, нахо- дящимся в контакте с исходными материалами 161 и (или) радиофармацевтическим лекарственным препаратом, которые способны под воздействи- ем излучения подвергаться деградации и со вре- менем выделять примеси.
Автоматизированные модули могут так- же контролировать получение лекарственной формы и дозирование радиофармацевтиче- ского лекарственного препарата, как правило, с использованием устройств для измерения объ- ема или массы и детекторов радиоактивности для отмеривания точных количеств лекарствен- ного препарата. Для дозирования используют одноразовые системы трубок. Измерительная система должна быть откалибрована. Для автоматизированного модуля синтеза и (или) дозирования требуется два уровня квали- фикации (валидации). Сам автоматизированный модуль проходит квалификацию у поставщика и (или) пользователя. После такой квалифика- ции осуществляется валидация процесса изго- товления и дозирования. Процесс синтеза на синтезаторе обычно управляется программным обеспечением и ва- лидируется. Пользователь автоматизированной системы должен иметь перечень последователь- ных стадий синтеза и историю внесенных в них изменений. Программное обеспечение должно находиться под контролем доступа, и любые изменения в нем должны контролироваться и документально оформляться. Случаи «ручного» вмешательства или коррек- тировки параметров (например, «ручное» управ- ление клапанами) документально оформляют и исследуют как отклонение процесса, если оно выходит за пределы допустимых диапазонов. Версию программного обеспечения, используе- мую для получения серии радиофармацевтиче- ского лекарственного препарата, указывают как параметр серии. При внесении изменений в про- граммное обеспечение его прежнюю версию ар- хивируют на тот же период, что и документацию для серий, полученных с данной версией. Автоматизированные системы могут вклю- чать в себя применение радиофармацевтиче- ских кассет и других одноразовых устройств. Кассеты используются с набором исходных ма- териалов (таких как прекурсоры, растворители, катализаторы и др.), которые могут содержаться в кассете (предварительно заполненная кассета) или предоставляться отдельно (пустая кассета). Кассеты могут производиться в готовом виде или собираться собственными силами. В обоих случаях должны соблюдаться требования сопро- водительной документации, предназначенной для пользователей. Все материалы в системе, контактирующие с реактивами или радиофармацевтическим ле- карственным препаратом, должны обладать со- ответствующей стабильностью при хранении и использовании. Совместимость материалов (например, полимерных материалов) с химиче- ским процессом должна быть оценена, а резуль- таты оценки – документально оформлены. Стек- ло, используемое для изготовления компонентов системы, должно быть по крайней мере типа I (см. общую фармакопейную статью 2.4.2.2. Упаковка для фармацевтического применения из стекла). Перед применением радиофармацевти- ческого лекарственного препарата, получен- ного с помощью кассет, процесс валидируют для подтверждения того, что комбинация кас- сеты и автоматизированной системы позволяет постоянно получать радиофармацевтический лекарственный препарат требуемого качества. Качество используемых химических реак- тивов должно соответствовать требованиям, указанным в разделе 4.2 данной общей фарма- копейной статьи. Кассета должна быть способна синтезиро- вать радиофармацевтический лекарственный препарат в соответствии с утвержденной спец- ификацией в течение всего срока годности кас- сеты. Для поддержания низкого содержания бакте- риальных эндотоксинов и достижения стериль- ности радиофармацевтического лекарственного препарата, полученного с использованием кас- сеты, кассета должна иметь низкую исходную бионагрузку.
Пригодность процесса для получения ра- диофармацевтического лекарственного препа- рата должна быть обеспечена, а его качество подтверждено соответствующими аналитиче- скими испытаниями. Пользователь автоматизированной системы должен иметь необходимую информацию о хи- мических реактивах и реакционных процессах, применяемых в системе, чтобы оценить воз- можные отклонения, которые могут возникнуть в процессе получения радиофармацевтических лекарственных препаратов. Неоптимальное про- текание реакции или сбои в системе могут при- вести к снижению выхода готовой продукции 162 и (или) появлению дополнительных примесей. Предоставляемая информация о возможных сбоях в системе должна быть достаточна для установления соответствующих показателей качества получаемого радиофармацевтического лекарственного препарата. 4.5. ОЧИСТКА Часто, особенно при проведении органиче- ских химических реакций, требуется выделение продукта реакции. Поскольку стадия очистки обеспечивает качество радиофармацевтического лекарственного препарата, эффективность раз- деления должна быть оценена с точки зрения ра- диохимической, радионуклидной и химической чистоты. Особое внимание уделяют остаточным органическим растворителям (2.3.2.0). Все про- цедуры очистки должны быть валидированы. При использовании хроматографических сред существует риск микробной контаминации, особенно в случае многоразового использования колонок для жидкостной хроматографии. Оцен- ка риска должна быть сосредоточена на проце- дурах очистки и условиях хранения хроматогра- фических сред. Их бионагрузку и содержание бактериальных эндотоксинов поддерживают ниже допустимых пределов, чтобы обеспечить стерилизацию лекарственных препаратов для парентеральных применения. Процесс радиомечения биологических мате- риалов, например, клеток крови, разрабатывают таким образом, чтобы стадия очистки, обычно центрифугирование, обеспечивала воспроизво- димое качество продукта. 4.6. ПОЛУЧЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ После очистки получают лекарственную форму радиомеченного соединения, подходя- щую для введения пациентам. Источники получения и качество вспомога- тельных веществ и добавок должны быть доку- ментально описаны. При использовании набора исходных мате- риалов собственного изготовления рекомендует- ся использовать компоненты без микробной кон- таминации (или с допустимо низким уровнем) независимо от того, будет ли радиофармацев- тический лекарственный препарат подвергнут финишной стерилизации или стерилизующей фильтрации. В случае получения различных типов ради- офармацевтических лекарственных препаратов из наборов для предотвращения перекрест- ной контаминации одновременно используют отдельные флаконы с разбавителем. Большинство радиофармацевтических ле- карственных препаратов предназначено для парентерального введения. В связи с этим при разработке радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов и наборов исходных материалов собственного изготовления особое внимание уделяют определению рН, осмолярности, вязко- сти, ионной силы и растворимости. 4.7. ДОЗИРОВАНИЕ (НАПОЛНЕНИЕ) Дозирование представляет собой процесс розлива раствора радиофармацевтического ле- карственного препарата с получением его до- зированной формы, предназначенной для отпу- ска перед применением (см. раздел 4.12 данной общей фармакопейной статьи). Процесс сводит- ся к изготовлению серии, состоящей из одного или нескольких флаконов или шприцев с гото- вым к применению радиофармацевтическим лекарственным препаратом. Для сведения био- нагрузки до минимального уровня компоненты, необходимые в процессе дозирования, исполь- зуют стерильными.
Если это невозможно, ком- поненты стерилизуют по валидированной про- цедуре. Если компоненты используют повторно, отсутствие перекрестной контаминации при переходе от одного продукта к другому обеспе- чивают с помощью валидированной процедуры очистки. 4.8. СТЕРИЛИЗАЦИЯ Радиофармацевтические лекарственные пре- параты для парентерального применения должны быть стерильными. Наиболее высо- кий уровень обеспечения стерильности лекар- ственного препарата достигается с помощью фи- нишной стерилизации. В большинстве случаев могут выполняться только стадии стерилизую- щей фильтрации, но в некоторых других случаях стерилизация представляется невозможной (на- пример, при радиомечении аутологичных клеток). Такие радиофармацевтические лекарствен- ные препараты следует рассматривать как асептически изготавливаемые лекарственные препараты. Применяемые методы стерилиза- ции описаны в общей фармакопейной статье 163 2.3.1.5. Методы обеспечения стерильности продуктов. Асептические операции осуществля- ют в помещении (зоне) класса А. Класс окружающей производственной среды бу- дет зависеть от используемой системы герметизации, риска контаминации ра- диофармацевтического лекарственного пре- парата, его срока годности и количества еди- ниц продукции, полученного в течение одного цикла изготовления. В отношении чистоты воздуха обычно приемлемыми являются поме- щения класса С для открытых производствен- ных (рабочих) зон или помещения класса D для изоляторов. Сложность операций и срок годности ради- офармацевтического лекарственного препарата определяют меры, которые необходимо пред- принять для обеспечения стерильности продук- ции, например: – для простых операций в закрытой системе, требующей небольшого вмешательства (напри- мер, изготовление радиофармацевтических ле- карственных препаратов из наборов и генерато- ров), соответствующий контроль окружающей производственной среды, непосредственно при- легающей к производственной (рабочей) зоне может обеспечить соответствующий уровень чистоты воздуха, когда применяются дополни- тельные меры (например, контроль целостности костюма (перчаток) оператора); в этом отноше- нии решающее значение имеет оценка риска; – для сложных операций в открытой систе- ме (например, изготовление в открытом флаконе или наполнение флакона после стерилизующей фильтрации, асептическое изготовление, ради- омечение аутологичных клеток) могут потре- боваться дополнительные меры в окружающей производственной среде, непосредственно при- легающей к производственной (рабочей) зоне для обеспечения стерильности радиофармацев- тического лекарственного препарата. Процедуры закрытого наполнения приме- няются по возможности в качестве альтернати- вы заполнению открытого флакона, особенно для очень малых серий или в случае радио- фармацевтических лекарственных препаратов для отдельных пациентов. Дозирующий набор (стерилизующий фильтр, иглы, пробирки и фла- коны), применяемый в закрытых асептических операциях наполнения, должен быть стериль- ным, что может быть достигнуто стерилизацией дозирующего набора или использованием сте- рильных компонентов. Такие стерильные ком- поненты собирают и соединяют в зоне с подава- емым воздухом класса А, расположенной в зоне с чистотой воздуха, соответствующей классу С. Процесс закрытого асептического наполнения может выполняться в зоне, чистота воздуха ко- торой соответствует как минимум классу С. Мониторинг количества частиц и микроб- ной контаминации воздуха в критических зонах класса А и окружающей среды должен про- водиться на регулярной основе.
При исполь- зовании стерилизующей фильтрации перед введением радиофармацевтического лекарствен- ного препарата пациенту фильтр проверяют на целостность. Испытание целостности филь- тра для каждого типа лекарственного препарата, например, методом «точки пузырька», должно быть валидировано. Для радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 10 мин, испытание на целостность фильтра перед отпуском лекар- ственного препарата не проводится. Если введение пациенту радиофармацевти- ческого лекарственного препарата выполняется непосредственно от оборудования, использу- емый фильтр должен быть пригоден для непо- средственного применения у человека. Совместимость мембраны и корпуса филь- тра с раствором радиофармацевтического ле- карственного препарата проверяют экспери- ментально с использованием спецификаций поставщика фильтра. В некоторых случаях невозможно найти сертифицированные филь- тры, приемлемые для определенных радио- фармацевтических лекарственных препаратов (например, для гидрофобных радиофармацев- тических лекарственных препаратов). В этих случаях необходимо проводить испытания фильтров на содержание бактериальных эндо- токсинов, эффективность и выход продукта. 4.9. АНАЛИТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ Все аналитические системы должны быть квалифицированы, а методики валидированы. По возможности контроль качества не должен проводиться лицами, осуществляющими изго- товление радиофармацевтического лекарствен- ного препарата. 164 4.9.1. Исходные материалы Исходные материалы, используемые для из- готовления, должны соответствовать требовани- ям и положениям общей фармакопейной статьи 2.3.18.0. Субстанции для фармацевтического применения и частным фармакопейным статьям (при наличии). Для исходных материалов, не входящих в состав радиофармацевтических лекарствен- ных препаратов (например, реактивы, уда- ленные очисткой, катализаторы, растворите- ли, картриджи), соответствие спецификациям проверяют путем оценки сертификата анали- за, предоставленного их производителем, и до- полняют, при необходимости, специфически- ми испытаниями. Если испытание невозможно с технической точки зрения, например, при ис- пользовании доступных в продаже предваритель- но заполненных кассет, допускается не проводить испытание, если осуществляется оценка риска. Спецификации исходных материалов должны быть адаптированы к уровню химической и ми- кробиологической чистоты, который необходим для обеспечения качества целевого продукта радиосинтеза. Подлинность вспомогательных веществ, входящих в состав радиофармацевти- ческого лекарственного препарата, проверяют подходящим аналитическим методом. Спец- ификации вспомогательных веществ должны быть адаптированы к уровню чистоты, который требуется для обеспечения качества компонента лекарственного препарата для парентерального применения, особенно в отношении бионагрузки и содержания бактериальных эндотоксинов. В случае некоторых радионуклидов систе- матическая аналитическая оценка их качества невозможна перед использованием в процессе радиосинтеза. Их пригодность для предполага- емой цели должна устанавливаться каждый раз при использовании новой серии материала ми- шени или модификации процесса изготовления радионуклидов.
Для химических прекурсоров должны выполняться следующие требования: – подлинность подтверждают подходящим аналитическим методом; – пригодность для радиосинтеза проверяют путем проведения полного радиосинтеза с подтверждением соответствия готового к при- менению радиофармацевтического лекарствен- ного препарата требованиям всех его специфи- каций (испытательный синтез); – соответствие спецификациям проверяют путем оценки сертификата анализа, предостав- ленного производителем, и дополняют, при необходимости, специфическими испытаниями. 4.9.2. Радиофармацевтические лекарственные препараты Изготовленные радиофармацевтические ле- карственные препараты должны соответствовать требованиям и положениям общей фармакопей- ной статьи 2.3.20.2. Радиофармацевтические лекарственные препараты и частных фарма- копейных статей (при наличии). Кроме того, к ним также должны применяться другие общие фармакопейные статьи, особенно 2.5.3.1. Лекар- ственные препараты, 2.3.1.5. Методы обеспе- чения стерильности продуктов, 2.3.2.0. Оста- точные органические растворители. При отсутствии частной фармакопейной статьи или утвержденной общей характери- стики лекарственного препарата должны быть разработаны спецификации и соответствую- щие методы испытаний для каждого радио- фармацевтического лекарственного препарата. В таблице 2.3.20.3.-1 представлены примеры испытаний (или показателей качества) и соот- ветствующих методов их проведения. Подроб- ные сведения об измерении радиоактивности при проведении испытаний приводятся в общей фармакопейной статье 2.1.2.43. Обнаружение и измерение радиоактивности. Для каждого пла- нируемого испытания указывают, должен ли быть получен результат перед отпуском радиофарма- цевтического лекарственного препарата. Если испытание отложено на момент после отпуска, это должно быть обосновано, а максимальный период отсрочки испытания четко установлен. 4.10. УПАКОВКА Материал первичной упаковки должен быть совместим с радиофармацевтическим лекар- ственным препаратом. 4.11. МАРКИРОВКА Если радиофармацевтический лекарствен- ный препарат изготавливают и применяют на одном и том же участке, маркировка пер- вичной упаковки должна указывать на нали- чие радиофармацевтического лекарственного препарата и обеспечивать его прослеживаемость. Маркировку таких лекарственных препаратов осуществляют в соответствии с требованиями за- конодательства государств – членов Союза. 165 На этикетке радиофармацевтического лекар- ственного препарата обычно указывают: – наименование лекарственного препара- та (активной фармацевтической субстанции) и (или) его (ее) характеристики; – точные данные по изготовлению (номер серии или дата изготовления); – порядковый номер дозированной единицы лекарственного препарата при изготовлении не- скольких дозированных единиц, если применимо; – международный символ радиоактивности. Если применимо, маркировка защитного контейнера должна содержать данные пациен- та (идентификационный номер или фамилию и инициалы). Для радиофармацевтических лекарственных препаратов в жидких и газообразных лекар- ственных формах маркировка защитного контей- нера должна включать общую радиоактивность в расчете на контейнер или радиоактивную кон- центрацию на миллилитр, указанные на дату и время измерения, а также объем жидкого ле- карственного препарата в контейнере. Для радиофармацевтических лекарственных препаратов в твердых лекарственных формах (например, капсулы) указывают общую радио- активность на дату и, при необходимости, время измерения.
В определенных случаях допускается из- менение маркировки, если ввиду чрезвычайно короткого периода полураспада (менее 10 мин) радиофармацевтический лекарственный препа- рат применяется до получения всей информации по оценке его качества. Таблица 2.3.20.3.-1. – Примеры испытаний и методов их проведения для отпуска изготовленных радиофармацевтических лекарственных препаратов Испытание (показатель качества) Метод проведения испытания свойства описание визуальная оценка подлинность радионуклида определение периода полураспада, альфа-спектрометрия, бета-спектрометрия, гамма-спектрометрия радиохимическая подлинность жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография радиохимическая чистота жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография химическая чистота жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография радионуклидная чистота определение периода полураспада, гамма-спектрометрия, альфа-спектрометрия, бета-спектрометрия остаточные органические растворители газовая хроматография фармацевтические или физиологические показатели (рH, осмоляльность и др.) потенциометрия, осмометрия и др. стерильность бактериальные эндотоксины микробиологические методы радиоактивность или радиоактивная концентрация ионизационная камера удельная радиоактивность жидкостная хроматография, ионизационная камера энантиомерная чистота хиральная хроматография 166 Кроме того, на этикетке защитного контей- нера или наружной упаковке указывают: – наименование всех вспомогательных ве- ществ, входящих в состав радиофармацевтическо- го лекарственного препарата, если применимо; – путь введения; – дату истечения срока годности; – особые условия хранения, если применимо. 4.12. ОТПУСК Решение об отпуске готового к применению радиофармацевтического лекарственного препа- рата зависит от соответствия результатов анали- тических испытаний требованиям специфика- ций и от технологических данных, относящихся к изготовлению, особенно контролю в процессе изготовления и мониторингу (например, части- цы, микроорганизмы, параметры окружающей среды). Однако, учитывая короткоживущую природу радиофармацевтического лекарствен- ного препарата, результаты не всех испытаний могут быть получены на время его отпуска к применению. Перечень аналитических испы- таний, которые должны быть выполнены до от- пуска радиофармацевтического лекарственного препарата, составляют в соответствии с разде- лом 4.9.2 данной общей фармакопейной статьи. Отпуск радиофармацевтического лекарственно- го препарата осуществляют в соответствии с до- кументированной процедурой с указанием всех необходимых данных (изготовление, контроль качества, оценка отклонений и др.). Такая про- цедура основана на оценке риска. Ретроспектив- ное исследование результатов аналитических испытаний допускается в тех случаях, когда ввиду технических возможностей они не могут быть получены до применения радиофармацев- тического лекарственного препарата, и должно быть основано на оценке риска. Рассмотрение результатов и разрешение на отпуск радио- фармацевтического лекарственного препарата до применения осуществляет ответственное лицо в письменной форме в документации серии. Должна быть разработана документирован- ная процедура, описывающая действия, обяза- тельные для выполнения в случае получения неудовлетворительных результатов испыта- ний после отпуска радиофармацевтического лекарственного препарата (отзыв или предо- ставление информации пользователям лекар- ственного препарата в зависимости от времени обнаружения).
Заключительное рассмотрение результатов и разрешение на отпуск радиофармацевтиче- ского лекарственного препарата осуществляет ответственное лицо в письменной форме в доку- ментации серии. 4.13. АРХИВНЫЕ ОБРАЗЦЫ При изготовлении радиофармацевтического лекарственного препарата в медицинской орга- низации его архивные образцы хранят в течение 1 мес с момента завершения всех испытаний или 1 мес после изготовления в зависимости от того, какой срок больше. При изготовлении одного флакона радиофармацевтического лекарствен- ного препарата получение архивных образцов является невозможным, что требует учета при оценке риска. По возможности аналогичный подход применяют к химическим прекурсорам и исходным материалам. Архивные образцы не требуются для радиофармацевтических лекар- ственных препаратов, изготовленных из радио- меченных клеток крови. 4.14. ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОМЕЧЕННЫХ КЛЕТОК КРОВИ При операциях с клетками и радиомече- нии необходимо поддерживать как жизнеспо- собность, так и стерильность клеток. При этом защита оператора должна иметь первостепенное значение, биологического и радиационного воз- действия на оператора следует избегать. 4.14.1. Сбор клеток крови и клеточных компонентов для радиомечения и повторного введения донору или пациенту Сбор клеток крови и клеточных компонен- тов осуществляют таким образом, чтобы со- хранить их функцию, например, применяя иглу с широким отверстием, используя шприц, пред- варительно покрытый соответствующим анти- коагулянтом, избегая чрезмерного центрифуги- рования. Для предотвращения перепутывания контейнеров на их этикетках подходящим спо- собом приводят информацию о пациентах. Тре- бования к качеству для всех веществ, исполь- зуемых при выделении клеток, указываются в соответствующих частных фармакопейных статьях (при наличии). Независимо от наличия или отсутствия частной фармакопейной ста- тьи применяют общую фармакопейную статью 2.3.18.0. Субстанции для фармацевтического применения. При использовании гетерологич- ных клеток могут понадобиться дополнитель- 167 ные меры предосторожности, что должно быть предусмотрено соответствующими правилами. Для выделения клеточных компонентов крови необходимо применение центрифуги, конструкция которой должна обеспечивать ло- кализацию образцов в случае разливов и (или) поломок (например, с закрытыми емкостями). Оборудование, используемое для радиомечения клеток, применяют только для одной процедуры (одного пациента) за один раз, при этом пред- почтительным выбором является одноразовая посуда. Обработка образцов от разных пациен- тов должна разделяться соответствующими ин- тервалами времени и включать процесс очистки и дезинфекции посуды и оборудования, который обеспечивает уничтожение передаваемых через кровь патогенов и вирусов. 4.14.2. Радиомечение клеток Для предотвращения перекрестной контами- нации, перекрестного инфицирования или пере- путывания образцов крови и их микробной кон- таминации принимают соответствующие меры предосторожности. Условия радиомечения не должны нарушать целостность и (или) жизне- способность клеток. Вследствие невозможности проведения финишной стерилизации радиоме- чение клеток рассматривают как асептический процесс (см. раздел 4.8 данной общей фармако- пейной статьи). 4.14.3. Контроль качества Для проверки пригодности радиомеченных клеток до их отпуска и повторного введения про- водят идентификацию, расчет выхода процесса радиомечения и испытание на отсутствие агрега- ции или слипания клеток. Испытание жизнеспо- собности и целостности клеток должно выпол- няться через регулярные интервалы времени.
Валидация процесса получения радиомечен- ных клеток крови включает проверку жизнеспо- собности, морфологии или функции клеток в зависимости от типа клеток. Любые изменения в процедуре получения радиомеченных клеток должны быть валидированы. 168 4. ПРИЛОЖЕНИЕ 169 402000000-2023 4.2. ФИЗИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ РАДИОНУКЛИДОВ, УКАЗАННЫХ В ФАРМАКОПЕЕ ЕВРАЗИЙСКОГО ЭКОНОМИЧЕСКОГО СОЮЗА В приложении приводятся физические харак- теристики радионуклидов, указанных в Фарма- копее Союза. Приложение следует рассматривать в качестве дополнения к общей фармакопейной статье 2.3.20.2. Радиофармацевтические лекар- ственные препараты. В качестве физических характеристик ра- дионуклидов приводятся период полураспада радионуклидов, а также тип, энергия и веро- ятность излучения (в расчете на 100 распадов) для электронного и фотонного излучений. Фи- зические характеристики радионуклидов, ука- занных в Фармакопее Союза, представлены в таблице 4.2.-1. Их значения получены из базы данных Национального центра по ядерным дан- ным (NNDC) Брукхейвенской национальной лаборатории (США) (http://www.nndc.bnl.gov). При использовании более точных или обновлен- ных значений физических характеристик из дру- гого источника информации следует приводить ссылку на использованный источник. Значения периода полураспада указываются вместе с их неопределенностью, которая пред- ставляет собой стандартную неопределенность соответствующих последних цифр в значении периода полураспада. При этом неопределен- ность периода полураспада приводится в кру- глых скобках. В таблице используются следующие обозна- чения: eA − электроны Оже; ce − конверсионные электроны; β- − электроны; β+ − позитроны; γ − гамма-излучение; X − рентгеновское излучение. 170 Таблица 4.2.-1. – Физические характеристики радионуклидов, указанных в Фармакопее Союза Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Тритий (3Н) 12,33 (6) лет β- 0,006 (I) (макс. 0,19) 100 Углерод-11 (11С) 20,385 (20) мин β+ 0,386 (I) (макс. 0,960) 99,8 γ 0,511 199,5 (II) Азот-13 (13N) 9,965 (4) мин β+ 0,492 (I) (макс. 1,198) 99,8 γ 0511 199,6 (II) Кислород-15 (15О) 122,24 (16) с β+ 0,735 (I) (макс. 1,732) 99,9 γ 0,511 199,8 (II) Фтор-18 (18F) 109,77 (5) мин β+ 0,250 (I) (макс. 0,633) 96,7 γ 0,511 193,5 (II) Фосфор-32 (32Р) 14,26 (4) сут β- 0,695 (I) (макс. 1,71) 100 Фосфор-33 (33Р) 25,34 (12) сут β- 0,076 (I) (макс. 0,249) 100 Сера-35 (35S) 87,51 (12) сут β- 0,049 (I) (макс. 0,167) 100 Хром-51 (51Сr) 27,7025 (24) сут еА 0,004 67 Х 0,005 22,3 γ 0,320 9,9 171 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Кобальт-56 (56Со) 77,27 (3) сут еА 0,006 47 Х 0,006 – 0,007 25 β+ 0,179 (I) 0,9 γ 0,511 38,0 (II) 0,631 (I) 18,1 0,847 100,0 1,038 14,1 1,175 2,2 1,238 66,1 1,360 4,3 1,771 15,5 2,015 3,0 2,035 7,8 2,598 17,0 3,202 3,1 3,253 7,6 Кобальт-57 (57Со) 271,79 (9) сут еА+се 0,006-0,007 177,4 Х 0,006 – 0,007 57 се 0,014 7,4 γ 0,014 9,2 0,115 1,8 0,122 85,6 0,129 1,3 1,136 10,7 0,692 0,15 Таблица 4.2.-1.
– Продолжение 172 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Кобальт-58 (58Со) 70,86 (7) сут еА 0,006 49,4 Х 0,006-0,007 26,3 β+ 0,201 (I) 14,9 γ 0,511 29,9 (II) 0,811 99,4 0,864 0,7 1,675 0,5 Кобальт-60 (60Со) 5,2714 (5) лет β- 0,096 (I) (макс. 0,318) 99,9 1,173 100,0 1,333 100,0 Галлий-66 (66Ga) 9,49 (7) ч еА 0,008 21 Х 0,009 – 0,010 19,1 β+ 0,157 (I) 1 γ 0,511 112 (II) 0,331 (I) 0,7 0,834 5,9 0,397 (I) 3,8 1,039 37 0,782 (I) 0,3 1,333 1,2 1,90 (I) 50 1,919 2,1 2,190 5,6 2,423 1,9 2,752 23,4 3,229 1,5 3,381 1,5 3,792 1,1 4,086 1,3 4,295 4,1 4,807 1,8 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 173 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Галлий-67 (67Ga) 3,2612 (6) сут еА 0,008 62 Х 0,008-0,010 57 ce 0,082-0,084 30,4 γ 0,091-0,093 42,4 0,090-0,092 3,6 0,185 21,2 0,175 0,3 0,209 2,4 0,300 16,8 0,394 4,7 0,888 0,15 Германий-68 (67Gе) в равновесии с Галлием-68 (68Ga) 270,82 (27) сут (68Ga: 67,629 (24) мин) еА 0,008 42,4 Х 0,009 – 0,010 44,1 β+ 0,353 (I) 1,2 γ 0,511 178,3 0,836 (I) 88,0 1,077 3,0 Галлий-68 (68Ga) 67,29 (24) мин еА 0,008 5,1 Х 0,009 – 0,010 4,7 β+ 0,353 (I) 1,2 γ 0,511 178,3 0,836 (I) 88,0 1,077 3,0 Криптон-81m (81mKr) 13,10 (3) c се 0,176 26,4 Х 0,012 – 0,014 17,0 0,189 4,6 γ 0,190 67,6 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 174 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Рубидий-81 (81Rb) в равновесии с Криптоном-81m (81mKr) 4,576 (5) ч (81mKr: 13,10 (3) с) еА 0,011 31,3 Х 0,013 – 0,014 57,2 се 0,176 25,0 γ 0,190 64 0,188 4,3 0,446 23,2 0,457 3,0 β+ 0,253 (I) 1,8 0,510 5,3 0,447 (I) 25,0 0,511 54,2 0,538 2,2 Стронций-89 (89Sr) в равновесии с Иттрием-89m (89mY) 50,53 (7) сут (89mY: 16,06 (4) с) β- 0,583 (I) (макс. 1,492) 99,99 γ 0,909 0,01 Стронций-90 (90Sr) в равновесии с Иттрием-90 (90Y) 28,74 (4) лет (90Y: 64,10 (8) ч) β- 0,196 (I) (макс. 0,546) 100 Иттрий-90 (90Y) 64,10 (8) ч β- 0,934 (I) (макс. 2,280) 100 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 175 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Молибден-99 (99Мо) в равновесии с Технецием-99m (99mTc) 65,94 (1) ч (99mTc: 6,01 (1) ч) β- 0,133 (I) 16,4 Х 0,018-0,021 3,6 0,290 (I) 1,1 0,443 (I) 82,4 γ 0,041 1,1 0,141 4,5 0,181 6 0,366 1,2 0,740 12,1 0,778 4,3 Технеций-99m (99mTc) 6,01 (1) ч се 0,002 74 Х 0,018-0,021 7,3 еА 0,015 2,1 γ 0,141 89,1 се 0,120 9,4 0,137-0,140 1,3 Технеций-99 (99Tc) 2,11 × 105 лет β- 0,085 (I) (макс. 0,294) 100 Рутений-103 (103Ru) в равновесии с Родием-103m (103mRh) 39,26 (2) сут (103mRh: 56,114 (20) мин) еА+се 0,017 12 Х 0,020 – 0,023 9,0 се 0,030-0,039 88,3 γ 0,497 91 0,610 5,8β- 0,031 (I) 6,6 0,064 (I) 92,2 Таблица 4.2.-1.
– Продолжение 176 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Индий-110 (110In) 4,9 (1) ч еА 0,019 13,4 Х 0,023 – 0,026 70,5 γ 0,642 25,9 0,658 98,3 0,885 92,9 0,938 68,4 0,997 10,5 Индий-110m (110mIn) 69,1 (5) мин еА 0,019 5,3 Х 0,023 – 0,026 27,8 β+ 1,015 (I) 61 γ 0,511 123,4 (II) 0,658 97,8 2,129 2,1 Индий-111 (111In) 2,8047 (5) сут еА 0,019 15,6 Х 0,003 6,9 0,023 – 0,026 82,3 се 0,145 7,8 0,167 – 0,171 1,3 γ 0,171 90,2 0,219 4,9 0,245 94,0 0,241 – 0,245 1,0 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 177 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Индий-114m (114mIn) в равновесии с Индием-114 (114In) 49,51 (1) сут (114In: 71,9 (1) с) се 0,162 40 Х 0,023 – 0,027 36,3 0,186 – 0,190 40 γ 0,190 15,6 β- 0,777 (I) (макс. 1,985) 95 0,558 3,2 0,725 3,2 Теллур-121m (121mТе) в равновесии с Теллуром-121 (121Те) 154,0 (7) сут (121Те: 19,16 (5) сут) еА 0,003 88,0 Х 0,026-0,031 50,5 0,022 – 0,023 7,4 γ 0,212 81,4 се 0,050 33,2 1,102 2,50,077 40,0 0,180 6,1 Теллур-121 (121Те) 19,16 (5) сут еА 0,022 11,6 Х 0,026 – 0,030 75,6 γ 0,470 1,4 0,508 17,7 0,573 80,3 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 178 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Йод-123 (123I) 13,27 (8) ч еА 0,023 12,3 Х 0,004 9.3 0,027 – 0,031 86,6 се 0,127 13,6 0,154 1,8 γ 0,159 83,3 0,158 0,4 0,346 0,1 0,440 0,4 0,505 0,3 0,529 1,4 0,538 0,4 Йод-125 (125I) 59,402 (14) сут еА+се 0,004 80 Х 0,004 15,5 0,023-0,035 33 0,027 114 0,031 26 γ 0,035 6,7 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 179 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Йод-126 (126I) 13,11 (5) сут еА 0,023 6 Х 0,027-0,031 42,2 се 0,354 0,5 γ 0,388 34 0,634 0,1 0,491 2,9 0,511 2,3 (II) β- 0,109 (I) 3,6 0,666 33 0,290 (I) 32,1 0,754 4,2 0,459 (I) 8,0 0,880 0,8 1,420 0,3β+ 0,530 (I) 1 Йод-131 (131I) 8,02070 (11) сут се 0,46 3,5 Х 0,029 – 0,030 3,9 0,330 1,6 γ 0,080 2,6 β- 0,069 (I) 2,1 0,284 6,1 0,097 (I) 7,3 0,365 81,7 0,192 (I) 89,9 0,637 7,2 0,723 1,8 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 180 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Ксенон-131m (131mXe) 11,84 (7) cут еА 0,025 6,8 Х 0,004 8,3 0,030 44,0 се 0,129 61 0,034 10,2 0,159 28,5 0,163 8,3 γ 0,164 2,0 Йод-133 (133I) (распадается до радиоактивного Ксенона-133) 20,8 (1) ч β- 0,140 (I) 3,8 γ 0,530 87 0,162 (I) 3,2 0,875 4,5 0,299 (I) 4,2 1,298 2,4 0,441 (I) 83 Ксенон-133 (133Хе) 5,243 (1) сут еА 0,026 5,8 Х 0,004 6,3 0,031 40,3 се 0,045 55,1 0,035 9,4 0,075 – 0,080 9,9 γ 0,080 38,3 β- 0,101 (I) 99,0 Таблица 4.2.-1.
– Продолжение 181 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Ксенон-133m (133mХе) (распадается до радиоактивного Ксенона-133) 2,19 (1) сут еА 0,025 7 Х 0,004 7,8 0,030 45,9 се 0,199 64,0 0,034 10,6 0,228 20,7 0,232 4,6 γ 0,233 10,0 Йод-135 (135I) (распадается до радиоактивного Ксенона-135) 6,57 (2) ч β- 0,140 (I) 7,4 γ 0,527 13,8 0,237 (I) 8 0,547 7,2 0,307 (I) 8,8 0,837 6,7 0,352 (I) 21,9 1,039 8,0 0,399 (I) 8 1,132 22,7 0,444 (I) 7,5 1,260 28,9 0,529 (I) 23,8 1,458 8,7 1,678 9,6 1,791 7,8 Ксенон-135 (135Хе) 9,14 (2) ч се 0,214 5,5 Х 0,031 – 0,035 5,0 β- 0,171 3,1 γ 0,250 90,2 0,308 96,0 0,608 2,9 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 182 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Цезий-137 (137Cs) в равновесии с Барием-137m (137mBa) 30,04 (3) лет (137mBa: 2,552 (1) мин) еА 0,026 0,8 Х 0,005 1 0,032 – 0,036 7 се 0,624 8,0 0,656 1,4 γ 0,662 85,1 β- 0,174 (I) 94,4 0,416 (I) 5,6 Иттербий-175 (175Yb) 4,185 (1) сут еА 0,00602 6,34 Х 0,0530 – 0,541 5,90 се 0,05049 7,42 0,1029 1,76 γ 0,1138 3,87 β- 0,0190 20,4 0,2825 6,13 0,1024 6,7 0,3963 13,2 0,1399 72,9 Лютеций-177m (177mLu) 160,44 (6) сут еА 0,00618 129,8 Х 0,0079 45,6 се 0,04001 33,6 0,0546 – 0,0649 115,2 0,04760 18,2 γ 0,2285 37,1 0,06315 23,9 0,2818 14,2 0,08793 16,1 0,3277 18,1 0,1017 23,9 0,3785 29,9 β- 0,04082(I) 78,6 0,4137 17,5 0,4185 21,3 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 183 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Лютеций-177 (177Lu) 6,647 (4) сут еА 4,3 – 11,2 8,8 Х 0,007 – 0,011 3,2 0,054 – 0,056 4,4 β- 0,0477 11,6 γ 0,1129 6,2 0,1117 9,1 0,2084 10,4 0,1494 79,3 Таллий-200 (200Tl) 26,1 (1) ч се 0,285 3,4 Х 0,010 32,0 0,353 1,4 0,069 – 0,071 63,3 0,08 17,5 β- 0,495 (I) 0,3 γ 0,368 87,2 0,579 13,8 0,828 10,8 1,206 29,9 1,226 3,4 1,274 3,3 1,363 3,4 1,515 4,0 Таблица 4.2.-1. – Продолжение 184 Радионуклид Период полураспада Электронное излучение Фотонное излучение тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) тип энергия (МэВ) вероятность излучения (на 100 распадов) Свинец-201 (201Pb) (распадается до радиоактивного Таллия-201) 9,33 (3) ч еА 0,055 3 Х 0,070 – 0,073 69 0,083 19 се 0,246 8,5 0,276 2 γ 0,331 79 0,316 2,3 0,361 9,9 0,406 2,0 0,585 3,6 0,692 4,3 0,767 3,2 0,826 2,4 0,908 5,7 0,946 7,9 1,099 1,8 1,277 1,6 Таллий-201 (201Tl) 72,912 (17) ч се 0,016 – 0,017 17,7 Х 0,010 46,0 0,027 – 0,029 4,1 0,069 – 0,071 73,7 0,052 7,2 0,080 20,4 0,084 15,4 0,153 2,6 γ 0,135 2,6 0,167 10,0 Таблица 4.2.-1. – Продолжение