Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 1 из 2.
ПРИЛОЖЕНИЕ к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 20 г. № И З М Е Н Е Н И Я, вносимые в Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза 1. В разделе «Введение»: а) в абзаце четвертом: в предложении первом цифру «3» заменить цифрой «4»; дополнить предложением следующего содержания: «Часть IV содержит требования к производству высокотехнологичных лекарственных препаратов.»; б) после абзаца восьмого дополнить абзацем следующего содержания: «Цель части IV – разъяснить требования уполномоченных органов государств-членов, связанные с правилами надлежащего производства высокотехнологичных лекарственных препаратов.». 2. В абзаце втором подпункта «i» пункта 4.20 главы 4 части I слова «об отклонениях (отступлениях) от» заменить словами «о результатах, выходящих за пределы». 3. В главе 6 части I: а) в подпункте «iv» пункта 6.7 слова «имеющих отклонения от спецификаций и выходящих за пределы тенденций (трендов)» заменить словами «выходящих за пределы спецификаций и (или) тенденций (трендов)»; 2 б) в предложении втором пункта 6.9 слова «данные с отклонениями от требований спецификации, выходящие за пределы» заменить словами «результаты, выходящие за пределы спецификации и (или)». 4. В дополнении № 2 к указанным Правилам: а) в абзаце девятом пункта II.1 слова «не соответствующих» заменить словами «выходящих за пределы»; б) в абзаце втором пункта II.7 слова «не соответствующих спецификациям» заменить словами «выходящих за пределы спецификаций,». 5. В приложении № 2 к указанным Правилам: а) абзац седьмой изложить в следующей редакции: «b) вид продукции: настоящее приложение является руководящим документом для всего спектра биологических лекарственных препаратов и не распространяется на высокотехнологичные лекарственные препараты, требования к производству которых установлены частью IV Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.»; б) в предложении первом абзаца четвертого пункта 70 слово «границы» заменить словом «пределы». 6. В приложении № 5 к указанным Правилам после абзаца первого дополнить абзацем следующего содержания: «Настоящее приложение является руководящим документом для всего спектра иммунобиологических ветеринарных лекарственных средств и не распространяется на высокотехнологичные лекарственные препараты, требования к производству которых установлены частью IV Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза.». 3 7. В пункте 4.5 приложения № 16 к указанным Правилам слово «рамки» заменить словом «пределы». 8. Дополнить частью IV следующего содержания: «Часть IV. Требования к производству высокотехнологичных лекарственных препаратов 1. Общие положения 1.1. Сфера применения 1.10. Соответствие требованиям надлежащей производственной практики (GMP) обязательно для всех высокотехнологичных лекарственных препаратов, зарегистрированных в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее – Правила регистрации и экспертизы) и Правилами регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 21 января 2022 г. № 1. Производство исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов также должно соответствовать требованиям настоящих Правил.
Высокотехнологичные лекарственные препараты (ВТЛП), применение которых допускается в соответствии с пунктом 5.1 Правил регистрации и экспертизы и Правилами регулирования обращения ветеринарных лекарственных средств на таможенной территории Евразийского экономического союза, должны производиться в соответствии со стандартами качества, эквивалентными производству зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов. 4 1.11. Регулирование производства и обращения высокотехнологичных лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с настоящими Правилами и актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств. 1.12. Настоящая часть определяет требования по надлежащей производственной практике к производству зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов и высокотехнологичных лекарственных препаратов, используемых для клинического исследования. Положения настоящей части не применяются к лекарственным препаратам, не относящимся к высокотехнологичным лекарственным препаратам. Положения частей I и II и приложений к настоящим Правилам не применяются к высокотехнологичным лекарственным препаратам, если эти части и приложения специально не упоминаются в настоящей части Правил. 1.13. В настоящей части под понятием «высокотехнологичные лекарственные препараты» понимают как зарегистрированные высокотехнологичные лекарственные препараты, так и высокотехнологичные лекарственные препараты, испытываемые или используемые в качестве референтных лекарственных препаратов в клиническом исследовании (исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты). Если определенные положения настоящей части применяются только для зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов, используется понятие «зарегистрированные высокотехнологичные лекарственные препараты». Если определенные положения настоящей части применяются только для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов, 5 используется понятие «исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты». 1.14. Ни одно из положений настоящей части (включая риск- ориентированный подход) не допускается рассматривать в качестве основания для несоблюдения требований к подготовке регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Возможны несущественные поправки в процедуры и сведения, указанные в досье исследуемого лекарственного препарата, без предварительного согласования уполномоченных органов государств-членов. В настоящей части понятие «досье на клиническое исследование» включает в себя также несущественные поправки, внесенные в досье исследуемого лекарственного препарата. 1.15. Положения настоящей части не направлены на введение какого-либо ограничения на разработку новых концепций или новых технологий. Хотя настоящий документ описывает стандартные требования, производители высокотехнологичных лекарственных препаратов (далее – производитель) вправе использовать альтернативные подходы, если доказано, что альтернативный подход способен достигнуть той же цели. Любое вводимое усовершенствование должно быть совместимо с необходимостью обеспечения качества, безопасности, эффективности лекарственного препарата и обеспечения его прослеживаемости. Дополнительно следует подчеркнуть, что необходимо соблюдать требования к подготовке регистрационного досье или досье на клиническое исследование. 6 Роль держателя регистрационного удостоверения или спонсора клинического исследования 1.16.
Для соблюдения производителем требований правил надлежащей производственной практики необходимо взаимодействие между производителем и держателем регистрационного удостоверения (или в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов – между производителем и спонсором клинического исследования (далее – спонсор)). 1.17. Производитель должен соблюдать спецификации и инструкции, предоставленные держателем регистрационного удостоверения или спонсором. Обязанностью держателя регистрационного удостоверения или спонсора является обеспечение соответствия спецификациям и инструкций, переданных производителю, требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Об изменениях в них необходимо уведомлять производителя незамедлительно. 1.18. Важно, чтобы держатели регистрационных удостоверений или спонсоры оперативно сообщали производителю любую информацию, относящуюся к процессу производства, а также любую информацию, которая может оказать влияние на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата (например, историю клеточной линии). Передаваемая держателем регистрационного удостоверения или спонсором информация должна быть исчерпывающей. 1.19. В свою очередь производители должны информировать держателя регистрационного удостоверения или спонсора о любой информации, которая имеет отношение к производственной 7 деятельности и которая значима для качества, безопасности или эффективности лекарственного препарата. 1.20. Обязанности держателя регистрационного удостоверения (спонсора) и производителя, а также их взаимоотношения должны быть оформлены письменно. В отношении исследуемых лекарственных препаратов соглашение между спонсором и производителем должно отдельно предусматривать обмен отчетами об инспекциях и информацией по вопросам качества. 1.2. Общие принципы 1.21. Качество играет существенную роль в профиле безопасности и эффективности высокотехнологичных лекарственных препаратов. Производитель несет ответственность за принятие соответствующих мер для обеспечения качества лекарственного препарата (фармацевтическая система качества). Фармацевтическая система качества 1.22. Фармацевтическая система качества – совокупность мер, принимаемых с целью обеспечения того, чтобы лекарственные препараты обладали качеством, необходимым для их целевого назначения. 1.23. При разработке фармацевтической системы качества необходимо принимать во внимание размер компании и сложность деятельности. Высшее руководство должно активно участвовать в обеспечении эффективности фармацевтической системы качества. Хотя некоторые аспекты могут охватывать всю компанию, эффективность фармацевтической системы качества, как правило, подтверждается на уровне производственной площадки. 8 1.24. Соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики является неотъемлемой частью фармацевтической системы качества.
В частности, с помощью фармацевтической системы качества необходимо обеспечить следующее: (i) персонал в достаточной степени подготовлен и его обязанности четко распределены; (ii) помещения и оборудование соответствуют целевому назначению и осуществляется их надлежащее техническое обслуживание; (iii) имеется полноценная система документации, обеспечивающая установление соответствующих спецификаций на материалы, промежуточные продукты, нефасованные продукты и готовый лекарственный препарат, четкое понимание процесса производства и ведение соответствующих записей; (iv) производственный процесс соответствует требованиям для обеспечения стабильного производства (соответствующей стадии разработки), качества лекарственного препарата и его соответствия применимым спецификациям; (v) имеется система контроля качества, функционально независимая от производства; (vi) предусмотрены меры для предварительной оценки планируемых изменений и их одобрения перед внедрением, с учетом регуляторных требований (процедуры внесения изменений в регистрационное досье зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов или процедуры одобрения существенной модификации клинического исследования в отношении исследуемых 9 высокотехнологичных лекарственных препаратов), и для оценки внедренных изменений; (vii) дефекты качества и отклонения от технологического процесса выявляются максимально быстро, причины расследуются и принимаются соответствующие корректирующие и (или) предупреждающие действия; (viii) внедрены системы для обеспечения прослеживаемости высокотехнологичных лекарственных препаратов, а также их исходных материалов и критического исходного сырья. 1.25. Необходимо проводить непрерывную оценку эффективности системы обеспечения качества. Для значений параметров, которые определены как показатель качества или являются критичными, необходимо проводить сравнительный анализ и проверку тенденций изменения значений параметров, чтобы убедиться, что они согласуются друг с другом. Производитель обязан проводить самоинспекции в рамках фармацевтической системы качества, чтобы вести мониторинг ее внедрения и соблюдения надлежащей производственной практики и предлагать любые необходимые корректирующие мероприятия и (или) предупреждающие действия. Необходимо вести записи о таких самоинспекциях и любых принятых впоследствии корректирующих действиях. 1.26. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов обзоры качества необходимо проводить ежегодно для проверки достаточности и устойчивости существующих процессов, а также для выявления любых тенденций и определения возможностей для улучшения лекарственного препарата и (или) процесса. Объем обзоров качества необходимо определять с учетом объема производимых лекарственных препаратов и наличия изменений, 10 внесенных в производственный процесс (то есть обзор качества должен быть более детальным, если произведено большое количество серий или большое количество лекарственного препарата, чем в случае небольшого количества серий или небольшого количества лекарственного препарата, также обзор качества должен также быть более детальным, если в течение рассматриваемого года вносились изменения в производственный процесс, чем в случае если такие изменения не вносились). Обзоры качества допускается группировать по виду лекарственного препарата, если это научно обосновано. 1.27. Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если это другое юридическое лицо) должны оценивать результаты обзора и определять необходимость корректирующих и (или) предупреждающих действий. 2.
Риск-ориентированный подход 2.1. Введение 2.10. Высокотехнологичные лекарственные препараты – это сложные лекарственные препараты и риски могут отличаться в зависимости от вида лекарственного препарата, природы или характеристик исходных материалов и уровня сложности производственного процесса. Готовый лекарственный препарат также может обладать некоторой степенью вариабельности в связи с использованием биологических материалов и (или) стадий сложных манипуляций (например, культивирования клеток, манипуляций, изменяющих функцию клеток, и др.). Кроме того, производство и испытания аутологичных высокотехнологичных лекарственных препаратов (и аллогенных препаратов в случае сценария совместимого 11 донора) представляют специфические сложности и стратегии, используемые для обеспечения высокого уровня качества, необходимо совершенствовать с учетом ограничений производственного процесса, небольших размеров серий и характерной вариабельности исходного материала. 2.11. Высокотехнологичные лекарственные препараты занимают передовые позиции в области научной инновации, а сама область претерпевает быстрые технологические изменения, которые также влияют на производственные процессы. Например, появляются новые производственные модели для решения специфических проблем, присущих высокотехнологичным лекарственным препаратам (например, децентрализованное производство в отношении аутологичных препаратов). Дополнительно высокотехнологичные лекарственные препараты также могут разрабатываться в условиях научно- исследовательского учреждения или в условиях стационара, системы качества которых отличаются от условий, которые обычно требуются для производства лекарственных препаратов в стандартном режиме. 2.12. При установлении требований надлежащей производственной практики, применимых к высокотехнологичным лекарственным препаратам, необходимо признавать определенную степень гибкости, чтобы производитель мог предпринять меры, которые были бы наиболее подходящими с учетом специфических характеристик производственного процесса и лекарственного препарата. Это особенно важно для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов, в особенности на ранних фазах клинических исследований (фаза I и фаза I/II) вследствие неполных знаний о лекарственном препарате (например, активности), а также эволюции рутинных операций 12 (в целях внесения поправок (корректировок) в производственный процесс с учетом увеличения знаний о лекарственном препарате). 2.2. Применение производителями риск-ориентированного подхода 2.13. Риск-ориентированный подход применим ко всем видам высокотехнологичных лекарственных препаратов. Он применяется в равной мере ко всем видам параметров этих лекарственных препаратов. Показатели качества, безопасности и эффективности высокотехнологичных лекарственных препаратов и соблюдение требований надлежащей производственной практики необходимо обеспечивать для всех высокотехнологичных лекарственных препаратов независимо от того, разрабатываются ли они в лечебно- профилактических учреждениях, в научных целях или производятся в виде промышленных серий. 2.14. Производитель отвечает за качество производимых им высокотехнологичных лекарственных препаратов. Риск- ориентированный подход позволяет производителю разрабатывать организационные, технические и структурные меры, принимаемые для обеспечения соответствия требованиям надлежащей производственной практики и тем самым для обеспечения качества, в соответствии со специфическими рисками лекарственного препарата и производственного процесса.
Хотя риск-ориентированный подход обеспечивает гибкость, он также предусматривает ответственность производителя за принятие мер контроля и снижения рисков, необходимых для устранения специфических рисков лекарственного препарата и производственного процесса. 2.15. Риски для качества, связанные с высокотехнологичными лекарственными препаратами, в значительной степени зависят от 13 биологических характеристик и происхождения клеток и тканей, биологических характеристик векторов (например, способности к репликации или обратной транскрипции) и трансгенов, количества и характеристик экспрессируемого белка (в отношении генотерапевтических препаратов), свойств других неклеточных компонентов (исходного сырья, матриц) и производственного процесса. 2.16. При определении мер контроля и снижения рисков, наиболее применимых в каждом случае, производитель обязан учитывать все потенциальные риски, связанные с высокотехнологичным лекарственным препаратом или производственным процессом на основании всех доступных сведений, включая оценку потенциальных последствий для качества, безопасности и эффективности лекарственного препарата, а также другие связанные с этим риски для здоровья человека или производственной среды. При появлении новых сведений, способных повлиять на риски, необходимо провести оценку, является ли стратегия контроля (то есть, совокупность применяемых мер контроля и минимизации последствий) достаточной. 2.17. Оценка рисков и эффективность мер контроля и снижения рисков должны основываться на актуальных научных знаниях и накопленном опыте. Такая оценка связана с защитой пациентов. 2.18. Масштаб работ и степень документального оформления должны соотноситься с уровнем риска. Использовать формальный процесс управления рисками (с использованием признанных инструментов и (или) внутренних процедур, например, стандартных операционных процедур) не всегда целесообразно, также, как и не всегда необходимо. Также допускается использование неформальных процессов управления рисками (с использованием эмпирических инструментов и (или) внутренних процедур). 14 2.19. Применение риск-ориентированного подхода способствует соответствию производства требованиям правил производственной практики, но не освобождает производителя от обязанности соблюдения соответствующих регуляторных требований и подтверждения его способности в необходимой степени управлять рисками лекарственного препарата и производственного процесса. Это не заменяет соответствующее взаимодействие с уполномоченными органами. Исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты 2.20. Применение требований правил надлежащей производственной практики к исследуемым высокотехнологичным лекарственным препаратам направлено на защиту субъектов клинических исследований и необходимо для обеспечения надежности результатов клинического исследования, в том числе за счет обеспечения постоянства характеристик лекарственного препарата, чтобы на результаты клинического исследования не влияло ненадлежащее производство, а изменения на протяжении разработки лекарственного препарата документировались надлежащим образом. 2.21. Необходимо обеспечить возможность использования данных, полученных на ранних фазах клинических исследований, в последующих фазах разработки. В связи с этим должна быть внедрена функциональная система качества в отношении производства исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов. 2.22. Качество и безопасность исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата необходимо обеспечивать с первых стадий разработки.
Следует признать, что происходит постепенное увеличение объема знаний о лекарственном препарате и что масштаб работ при составлении и реализации стратегии 15 для обеспечения качества будет постепенно увеличиваться. Из этого следует, что производственные процедуры и методы контроля должны становиться все более детализированными и проработанными на более поздних фазах клинических исследований. 2.23. Ответственность за применение риск-ориентированного подхода несет производитель, однако производитель вправе обратиться за консультацией в уполномоченные органы (экспертные организации) при реализации риск-ориентированного подхода в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов, и в особенности в отношении клинических исследований ранних фаз. Применение риск-ориентированного подхода должно соответствовать досье на клиническое исследование. Описание производственного процесса и контролей процесса в досье на клиническое исследование должно объяснять стратегию обеспечения качества производителя при применении риск-ориентированного подхода. 2.24. В отношении аспектов, отдельно не включенных в досье на клиническое исследование, производитель обязан документально обосновать причины принятого подхода и подтвердить, что совокупность принимаемых мер является достаточной для обеспечения качества исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата. В этом отношении альтернативные подходы к требованиям, изложенным в настоящей части, приемлемы, только если они способны достигать той же цели. Зарегистрированные высокотехнологичные лекарственные препараты 2.25. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов применение риск-ориентированного подхода 16 должно соответствовать условиям регистрационного удостоверения. При предоставлении описания производственного процесса и контролей процесса в регистрационном досье (или, при необходимости, при внесении изменений в регистрационное досье) для обоснования усовершенствования или отклонения от стандартных подходов необходимо учитывать специфические характеристики лекарственного препарата или производственного процесса. Таким образом, при выдаче регистрационного удостоверения должна быть согласована содержащаяся в регистрационном досье стратегия устранения конкретных ограничений, которые могут быть обусловлены производственным процессом, включая контроли исходного сырья и материалов, производственных объектов и оборудования, испытаний и критериев приемлемости, валидации процесса, спецификаций на выпуск или данных о стабильности. 2.26. В отношении аспектов, которые детально не описаны в регистрационном досье, производитель обязан документально обосновать причины принятого риск-ориентированного подхода и подтвердить, что совокупность применяемых мер является достаточной для обеспечения качества высокотехнологичного лекарственного препарата. Альтернативные подходы к требованиям, изложенным в настоящей части, допустимы, только если они способны достигать той же цели. 2.3. Примеры применения риск-ориентированного подхода 2.27. Настоящий раздел содержит неполный перечень примеров, поясняющих некоторые возможности и ограничения риск- ориентированного подхода. 17 2.3.1. Риск-ориентированный подход в отношении исходного сырья 2.28. Применение риск-ориентированного подхода при определении стратегии для обеспечения качества исходного сырья объясняется в разделе 7.2 настоящей части. 2.29.
Применение риск-ориентированного подхода требует, чтобы производитель хорошо понимал роль исходного сырья в процессе производства и, в частности, свойства исходного сырья, являющиеся ключевыми для процесса производства и итогового качества лекарственного препарата. 2.30. Необходимо принимать во внимание уровень риска исходного сырья в связи с его внутренними свойствами (например, факторы роста в сравнении с базовой питательной средой; питательная среда, содержащая цитокины, в сравнении с базальной средой без цитокинов; исходное сырье животного происхождения в сравнении с аутологичной плазмой и др.) или его использования в производственном процессе (повышенный риск, если исходное сырье соприкасается с исходными материалами). 2.31. Необходимо оценить, достаточна ли стратегия контроля (например, квалификация поставщиков, выполнение соответствующих функциональных испытаний и др.) для устранения рисков или их снижения до приемлемого уровня. 2.3.2. Риск-ориентированный подход в связи со стратегией испытаний 2.32. В некоторых случаях невозможно выполнить выпускающие испытания на действующем веществе или готовом лекарственном препарате, например, по техническим причинам (например, невозможно выполнить выпускающие испытания на комбинированных компонентах 18 определенных комбинированных лекарственных препаратов), из-за временных ограничений (то есть лекарственный препарат необходимо ввести сразу после завершения производства) или если количество доступного лекарственного препарата ограничено клинической дозой. 2.33. В этих случаях необходимо разработать соответствующую стратегию контроля. Например, рассмотреть следующие варианты: 2.34. испытания ключевых промежуточных продуктов (вместо готового лекарственного препарата) или внутрипроизводственные контроли (вместо выпускающих испытаний серий), если можно продемонстрировать соответствие результатов таких испытаний для критических показателей качества готового лекарственного препарата; 2.35. испытания в реальном времени материалов или лекарственных препаратов с коротким сроком годности (сроком хранения); 2.36. повышенная зависимость от валидации процесса. Если нехватка материалов или очень короткий срок годности (срок хранения) ограничивают возможности для выпускающего контроля, ограничения необходимо перекрывать применением расширенной валидации процесса (например, дополнительные анализы, такие как испытания на подлинность или на пролиферацию, необходимо выполнять после выпуска серий в качестве обосновывающих данных для валидации процесса). Это также допускается применять для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов. Хотя валидация процесса не требуется для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов (в соответствии с разделом 10.3 настоящей части), она может оказаться необходимой, если рутинные внутрипроизводственные контроли или выпускающие испытания ограничены или невозможны. 19 2.37. Стратегию проведения выпускающих испытаний необходимо применять в соответствии с регистрационным досье или досье на клиническое исследование. 2.38. Следует рассмотреть следующие примеры: 2.39. Проведение испытания на стерильность готового лекарственного препарата в соответствии с общей фармакопейной статьей 2.1.6.1. «Стерильность» Фармакопеи Евразийского экономического союза, утвержденной Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11 августа 2020 г.
№ 100 (далее – Фармакопея Союза), или с фармакопеей государства-члена не всегда возможно вследствие дефицита доступных материалов или невозможности получить окончательный результат испытания в связи с коротким сроком годности (сроком хранения) лекарственного препарата или по медицинским основаниям, прежде чем лекарственный препарат будет выпущен. В таких случаях необходимо применять стратегию обеспечения стерильности. Например, рассмотреть возможность использования альтернативных методов для получения предварительных результатов в комбинации с испытанием на стерильность среды или промежуточного продукта в последующие (соответствующие) временные точки. 2.40. Также необходимо рассмотреть использование валидированных альтернативных «быстрых» микробиологических методов. Например, использование исключительно альтернативных микробиологических методов в соответствии с Фармакопей Союза, а при отсутствии в ней таких методов – фармакопеей государства-члена допускается, если это обосновано с учетом специфических характеристик высокотехнологичных лекарственных препаратов и связанных с ним рисков, и при условии, что была продемонстрирована 20 пригодность метода для конкретного высокотехнологичного лекарственного препарата. 2.41. Если результаты испытания на стерильность высокотехнологичного лекарственного препарата недоступны на момент выпуска, необходимо принять соответствующие меры по снижению риска, включая информирование лечащего врача (согласно разделу 11.3.2 настоящей части). 2.42. Поскольку суспензии клеток не являются прозрачными растворами, допускается заменить испытание на механические включения испытанием на внешний вид (например, цветность) при условии внедрения альтернативных мер, таких как контроль содержания частиц из материалов (например, фильтрация растворов исходного сырья) и оборудования, используемого в процессе производства, или верификации способности производственного процесса производить лекарственные препараты с низким содержанием частиц с помощью модельных образцов (без клеток). 2.43. Отказ от программы по продолжению исследований стабильности для лекарственных препаратов с более коротким сроком годности (сроком хранения) необходимо обосновать. 2.3.3. Дополнительные аспекты, относящиеся к высокотехнологичным лекарственным препаратам, не подвергающимся существенной манипуляции 2.44. Процессы производства высокотехнологичных лекарственных препаратов, не включающие существенную манипуляцию с клетками или тканями, обычно связаны с меньшими рисками, чем производство высокотехнологичных лекарственных препаратов, включающее сложные существенные манипуляции. Нельзя 21 сделать вывод, что процессы, которые не классифицированы как «существенная манипуляция», не имеют риска, в том числе если работа с клетками влечет за собой длительное воздействие на клетки или ткани со стороны производственной среды. Соответственно для установления мер, необходимых для обеспечения качества лекарственного препарата, необходимо проводить анализ рисков конкретного производственного процесса. 2.45. В целях снижения административной нагрузки при применении требований надлежащей производственной практики к высокотехнологичным лекарственным препаратам, процесс производства которых не предусматривает существенной манипуляции, допускается учитывать аналогичные требования, применяемые к производителям высокотехнологичных лекарственных препаратов в соответствии с законодательством государства-члена в сфере донорства органов и тканей.
Например, для помещений и оборудования допускается должным образом проведенная валидация по трансплантологическим требованиям, предназначенным для работы с клетками или тканями, если они сопоставимы с требованиями, установленными настоящей частью, и в этом случае не требуется повторная валидация (при условии использования того же типа производственной операции). Однако валидация помещений и оборудования, выполненная по требованиям для производства клеток или тканей в рамках одной и той же хирургической процедуры аутотрансплантации или в исследовательских целях, не считается сопоставимой с валидацией, выполненной по требованиям, установленным настоящей частью. Следовательно, до начала производства высокотехнологичных лекарственных препаратов в таких помещениях, требуется, чтобы такие помещения и оборудование были заново валидированы в соответствии с настоящей частью. 22 2.46. Если элементы надлежащей производственной практики, направленные на обеспечение качества, безопасности и эффективности высокотехнологичных лекарственных препаратов отдельно не урегулированы иными актами органов Союза в сфере обращения лекарственных средств, они должны соответствовать требованиям настоящей части даже тогда, когда производственный процесс не предусматривает существенной манипуляции. Необходимо соблюдать требования, предъявляемые к установлению характеристик лекарственного препарата (посредством установления соответствующих спецификаций), валидации процесса (для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов требования к валидации процесса описаны в разделе 10.3 настоящей части), контролям качества (в соответствии с регистрационным досье или досье на клиническое исследование) и сертификации уполномоченным лицом. 2.47. В отношении клеточного (тканевого) продукта, произведенного и применяемого во время одной и той же хирургической процедуры, который относится к высокотехнологичным лекарственным препаратам, применяются положения настоящей части. 2.3.4. Дополнительные аспекты, относящиеся к исследуемым высокотехнологичным лекарственным препаратам 2.48. Дополнительные усовершенствования при применении требований надлежащей производственной практики могут быть обоснованы в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов в случае, если необходимо обеспечить качество, безопасность и прослеживаемость лекарственного препарата также и в условиях клинического исследования. 23 2.49. Ниже приводятся примеры дополнительных возможных модификаций, которые допускаются в отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов: 2.50. несмотря на то, что исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты должны производиться на площадке с классом чистоты воздуха, соответствующим требованиям, установленным в разделах 4.3.2 и 9.5 настоящей части, для исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов на очень ранней фазе фармацевтической разработки или стадии исследования проверки правильности концепции в исключительных случаях допускается производство лекарственного препарата в открытой системе с критичной чистой зоной класса A с фоновой чистой зоной класса C при выполнении следующих (в совокупности) условий: (i) проведена оценка риска, которая показывает, что внедренные меры контроля достаточны для обеспечения производства лекарственного препарата соответствующего качества.
Кроме того, в досье исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата необходимо описать стратегию контроля; (ii) лекарственный препарат предназначен для лечения жизнеугрожающего состояния при отсутствии терапевтических альтернатив; (iii) имеется разрешение соответствующих уполномоченных органов (согласие как экспертов, проводящих экспертизу документов на клиническое исследование, так и фармацевтических инспекторов, осуществляющих инспекцию площадки). 2.51. На ранних фазах клинических исследований (клинические исследования фаз I и I/II), когда производственная активность очень низкая, калибровку, обслуживание, инспектирование или проверку 24 помещений и оборудования необходимо осуществлять через соответствующие интервалы, которые устанавливаются на основе анализа риска. Необходимо убедиться в пригодности для использования всего оборудования перед его использованием. 2.52. Степень формализации и детализации документации следует совершенствовать с учетом стадии разработки. Однако требования к прослеживаемости должны выполняться в полном объеме. 2.53. Во время ранних фаз клинической разработки (клинические исследования фаз I и I/II) спецификации могут быть основаны на более расширенных критериях приемлемости (которые устанавливаются с учетом текущих знаний о рисках) и должны быть одобрены уполномоченным органом, выдавшим разрешение на проведение клинического исследования. 2.54. Дополнительные усовершенствования в части квалификации помещений и оборудования, валидации очистки, валидации процесса и валидации аналитических методик описаны в разделе 10 настоящей части. 3. Персонал 3.1. Общие принципы 3.10. Производитель должен иметь достаточное количество персонала с соответствующей квалификацией и достаточным практическим опытом, соответствующим планируемым операциям. 3.11. Весь персонал, участвующий в производстве и испытаниях высокотехнологичного лекарственного препарата, должен иметь четкое понимание своих задач и обязанностей, включая знания о лекарственном препарате, соответствующее поставленным задачам. 25 3.2. Обучение 3.12. Весь персонал должен пройти обучение принципам надлежащей производственной практики, влияющим на их деятельность, и получать начальное и периодическое обучение, соответствующее выполняемым им задачам. 3.13. Необходимо также проводить соответствующее (и периодическое) обучение требованиям, специфичным для производства, испытаний и прослеживаемости лекарственного препарата. 3.14. Персонал, работающий в чистых зонах, должен пройти специальное обучение по асептическому производству, включая основы микробиологии. 3.15. Перед участием в рутинных производственных асептических операциях персонал должен поучаствовать в успешном испытании моделирования процесса (согласно разделу 9.5.2 настоящей части). Также требуется обучение правилам переодевания спецодежды, приведенным в разделе 3.3 настоящей части. Компетентность персонала, работающего в зонах класса A/B (зонах класса А, расположенных в окружении зоны В), на предмет соблюдения требований к переодеванию необходимо повторно оценивать не реже 1 раза в год. 3.16. Необходимо выполнять микробиологический мониторинг персонала, работающего в зонах класса A/B, после критических операций и при выходе из зоны A/B. Необходимо создать систему дисквалификации персонала на основании результатов программы мониторинга, а также других релевантных параметров. После дисквалификации требуется повторная подготовка или повторная квалификация (подтверждение способности выполнять работу), прежде 26 чем оператор сможет участвовать в асептических операциях.
Повторная подготовка или повторная квалификация (подтверждение способности выполнять работу) должны включать в себя участие оператора в успешном моделировании технологического процесса. 3.17. Кроме того, необходима соответствующая подготовка для предотвращения передачи контагиозных заболеваний от исходного сырья и материалов биологического происхождения операторам и наоборот. Персоналу, работающему с генетически модифицированными организмами (ГМО), необходимо пройти дополнительную подготовку для предотвращения рисков перекрестной контаминации и потенциального воздействия на производственную среду. 3.18. Персонал, отвечающий за очистку и обслуживание, должен проходить обучение, соответствующее выполняемым задачам, в том числе мерам по предотвращению рисков для лекарственного препарата, производственной среды и здоровья персонала. 3.19. Обучение допускается проводить собственными силами производителя. Необходимо регулярно оценивать эффективность обучения. Записи об обучении подлежат хранению. 3.3. Гигиена 3.20. Высокие стандарты личной гигиены и чистоты являются обязательными. Должны быть внедрены программы гигиены. 3.21. В производственных и складских зонах должны быть запрещены прием пищи, распитие напитков, жевание или курение, а также хранение пищи или личных лекарственных препаратов. 3.22. Необходимо избегать непосредственного контакта рук оператора с продуктом, контактирующим с производственной средой, 27 а также с любой частью оборудования, соприкасающегося с высокотехнологичными лекарственными препаратами. 3.23. Каждый сотрудник, входящий в производственные зоны, должен носить чистую одежду, подходящую для производственной деятельности, которой он занимается, и эту одежду необходимо менять при необходимости. При необходимости следует надевать дополнительную защитную одежду, соответствующую выполняемым операциям (например, головные уборы, маски для лица, перчатки и покрытия для кистей и предплечий, иную закрывающую голову, лицо, кисти и (или) руки одежду). 3.24. Одежда и ее качество должны соответствовать процессу и классу рабочей зоны. Ее следует носить так, чтобы защитить оператора и лекарственный препарат от риска контаминации. 3.25. Ниже представлено описание одежды, требуемой для чистых зон. Класс D: должны быть закрыты волосы и, если применимо, борода и усы. Необходимо носить общий защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Необходимо принимать соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне. Класс C: должны быть закрыты волосы и, если применимо, борода и усы. Необходимо носить одно- или двухкомпонентный брючный костюм с облегающими манжетами и высоким воротом и соответствующую обувь или бахилы. Костюм и обувь практически не должны выделять какие-либо волокна или частицы. Класс A/B: стерильный головной убор должен полностью закрывать волосы и, если применимо, бороду и усы. Он должен быть заправлен в ворот костюма. Необходимо носить стерильную маску и стерильные очки для предотвращения выделения капель и частиц 28 (например, валидация помещений и оборудования, используемых для производства клеток или тканей в рамках исключения в рамках одной и той же хирургической процедуры или в исследовательских целях, не считается сопоставимой стандартам, предусмотренным настоящей частью. В связи с этим прежде чем производить высокотехнологичные лекарственные препараты в таких помещениях, требуется, чтобы помещения и оборудование подверглись валидации в соответствии с настоящей частью).
Необходимо носить соответствующие стерилизованные неопудренные каучуковые, латексные или полимерные перчатки и стерильную или прошедшую дезинфекцию обувь. Штанины должны быть заправлены в обувь, а рукава одежды – в перчатки. Защитная одежда не должна выделять какие-либо волокна или механические частицы и должна удерживать частицы, выделяемые телом. 3.26. Повседневную одежду не допускается приносить в раздевалки, ведущие в помещения классов B и C. Каждый раз при входе в чистую зону класса A/B каждый работник должен быть обеспечен чистой (стерильной) защитной одеждой (включая маски для лица и очки). Очки не требуются, если их использование ухудшает способность персонала выполнять поставленную задачу (например, проводить визуальную оценку через микроскоп). Необходимость выхода и повторного входа в чистую зону, обусловленная другой производственной стадией или другой серией должна определяться риском, связанным с выполняемой деятельностью. Во время работы необходимо регулярно дезинфицировать перчатки. При выходе из чистой зоны необходимо провести визуальную проверку целостности технологической одежды. 29 3.27. Одежду для чистой зоны необходимо очищать и обращаться с ней так, чтобы она не собирала дополнительные контаминанты, которые могут выделиться впоследствии. При работе в зоне сдерживания защитную одежду необходимо снимать перед выходом из изолированной зоны. 3.28. В чистых зонах запрещается носить наручные часы и украшения, использовать косметику. 3.29. Там, где требуется минимизировать риск перекрестной контаминации, необходимо ввести ограничения на передвижение всего персонала. В целом персонал (или любое другое лицо) не должен переходить напрямую из зон, в которых ведется работа с живыми микроорганизмами, генетически модифицированными организмами, токсинами или животными, в зоны, в которых ведется работа с другими продуктами, инактивированными лекарственными препаратами или другими организмами. Если такой переход неизбежен, необходимо применять соответствующие контрольные меры (с учетом рисков). Если персонал переходит из одного чистого помещения в другое чистое помещение (из более высокого в более низкий класс чистоты или из более низкого в более высокий класс чистоты), необходимо применять соответствующие меры дезинфекции. Необходимо соблюдать требования к одежде, соответствующие классу чистоты помещения, в котором она будет использоваться. 3.30. Деятельность в чистых зонах, особенно во время выполнения асептических операций, необходимо свести к минимуму. Необходимо избегать избыточного выделения частиц и организмов вследствие чрезмерно активной деятельности. 30 3.31. В чистых зонах должно находиться только минимальное количество персонала. Проверки и контроли необходимо выполнять за пределами чистых зон, насколько это возможно. 3.32. Необходимо принимать меры для того, чтобы подтвердить состояние здоровья персонала, которое может оказать влияние на качество высокотехнологичных лекарственных препаратов, и не допустить участие в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов сотрудников с инфекционными заболеваниями, способными негативно сказаться на качестве лекарственного препарата, или сотрудников, имеющих открытые поражения на открытых участках тела. 3.33. Мониторинг состояния здоровья персонала должен быть пропорционален рискам. Если необходимо (с учетом конкретных рисков, связанных с высокотехнологичным лекарственным препаратом), следует вакцинировать персонал, занятый в производстве, обслуживании, испытаниях и внутренних контролях, а также содержании животных.
Следует применять другие меры для защиты персонала в соответствии с известными рисками лекарственного препарата или материалами, используемыми в его производстве. 3.4. Ключевой персонал 3.34. В связи с важной ролью в системе качества лицо, отвечающее за производство, лицо, отвечающее за контроль качества, и уполномоченное лицо должны назначаться высшим руководством. В отношении высокотехнологичных лекарственных препаратов, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, высшее руководство также обязано назначить лицо, отвечающее за биобезопасность. 31 3.35. Обязанности и полномочия ключевого персонала должны быть четко определены и доведены до сведения в пределах организации. 3.36. Ответственность за обеспечение соответствия производства применимым спецификациям или инструкциям, за квалификацию и обслуживание помещений и оборудования, используемых в производственных операциях, а также за обеспечение проведения соответствующих валидаций должно нести как минимум лицо, отвечающее за производство. Обязанности лица, отвечающего за контроль качества, указаны в разделе 12.1 настоящей части, а обязанности уполномоченного лица указаны в разделе 11.2 настоящей части. 3.37. В зависимости от размера и организационной структуры компании допускается создание отдельного подразделения, отвечающего за обеспечение качества. В этом случае обязанности лица, ответственного за производство, и лица, ответственного за контроль качества, распределяются совместно с обязанностями лица, ответственного за обеспечение качества. 3.38. Лицо, ответственное за производство, лицо, ответственное за контроль качества, и, если применимо, лицо, ответственное за обеспечение качества, разделяют некоторые обязанности, связанные с разработкой и внедрением фармацевтической системы качества, включая обучение персонала, обязанности по документообороту, валидации процесса производства, валидации условий транспортирования и процесса восстановления (если применимо), по контролю производственной среды, контролю переданной на аутсорсинг деятельности и расследованиям в области качества. 3.39. Несмотря на то, что функции ключевого персонала могут быть делегированы лицам с соответствующей квалификацией, не должно быть 32 пробелов или необоснованного дублирования обязанностей ключевого персонала. 3.40. Один и тот же сотрудник может выполнять роль лица, ответственного за контроль качества, и уполномоченного лица. Допускается также, чтобы уполномоченное лицо отвечало за производство. Вместе с тем ответственность за производство и контроль качества не может лежать на одном и том же лице. В небольших организациях, где команды обладают разносторонней квалификацией и обучены как контролю качества, так и производству, допускается, чтобы одно и то же лицо выполняло обе роли (производство и контроль качества) в отношении разных серий. Для каждой конкретной серии ответственность за производство и контроль качества серии должна быть возложена на 2 разных лиц. Важно, чтобы независимость мероприятий по контролю качества от производственных мероприятий для одной и той же серии была четко установлена с помощью соответствующих письменных процедур. 4. Помещения 4.1. Общие принципы 4.10. Помещения должны быть пригодны для проводимых в них операций. Помещения должны быть спроектированы таким образом, чтобы свести к минимуму возможность поступающей извне контаминации, перекрестной контаминации, возникновения ошибок и в целом любого неблагоприятного воздействия на качество лекарственных препаратов. 4.11.
Необходимо внедрить следующие общие принципы: 33 (i) помещения должны находиться в чистом состоянии (с проведением дезинфекции по мере необходимости); (ii) помещения должны обслуживаться надлежащим образом, чтобы работы по ремонту и обслуживанию не представляли никакой опасности для качества продукции; (iii) Параметры освещения, температуры, влажности и вентиляции должны быть подобраны с учетом специфики выполняемых работ и не должны оказывать негативного влияния на высокотехнологичные лекарственные препараты или функционирование оборудования; (iv) необходимо применять соответствующие меры для мониторинга ключевых параметров производственной среды; (v) помещения должны быть спроектированы и оборудованы таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых или других животных; (vi) необходимо принять меры для предотвращения входа посторонних лиц. Зоны производства, хранения и контроля качества не должны использоваться в качестве транзитной зоны для персонала, который в них не работает. Если такой проход неизбежен, необходимо применять соответствующие меры контроля; (vii) в помещениях, используемых для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов, не допускается производство таких технических ядов, как пестициды и гербициды. 4.12. Для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов помещения должны быть квалифицированы (согласно разделу 10.1 настоящей части). 34 4.2. Мультипродуктовые производственные мощности 4.13. Производство высокотехнологичных лекарственных препаратов на мультипродуктовых производственных мощностях допускается, если для предотвращения перепутывания и перекрестной контаминации принимаются соответствующие меры по снижению рисков, соизмеримые с этими рисками. 4.14. Если на производственной площадке производятся лекарственные препараты, отличные от высокотехнологичных лекарственных препаратов, то на основании оценки риска для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов необходимо наличие выделенной зоны на площадке. 4.15. Необходимо использовать сегрегированные производственные зоны для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов, представляющих риск, который невозможно контролировать надлежащим образом с помощью операционных и (или) технических мер. В случае отсутствия отдельных производственных модулей прежде чем выполнять какое-либо последующее производство в той же зоне, необходимо выполнить процедуру очистки и деконтаминации, эффективность которой валидирована (обеспечив разделение во времени). 4.16. Необходимо принимать особые меры предосторожности в случае производственной деятельности, включающей в себя использование инфекционных вирусных векторов (например, онколитических вирусов). Такую деятельность следует осуществлять в изолированной зоне. 35 Сопутствующее производство разных серий или лекарственных препаратов 4.17. Производственная деятельность, связанная с использованием разных исходных материалов и (или) готовых лекарственных препаратов, должна быть разделена по месту либо во времени. 4.2.1. Разделение по месту 4.18. Сопутствующее производство двух разных высокотехнологичных лекарственных препаратов или серий в одной и той же зоне не допускается. Вместе с тем для разделения деятельности допускается использовать закрытые системы или системы сдерживания следующим образом: 4.19.
(a) использование более одного закрытого изолятора (или других закрытых систем) в одном и том же помещении в одно и то же время допускается при условии, что принимаются соответствующие меры для предотвращения перекрестной контаминации или перепутывания материалов, включая раздельное удаление отработанного воздуха из изоляторов и регулярные проверки целостности (герметичности) изолятора. 4.20. Если используются 2 изолятора для работы с разными вирусными векторами в одном и том же помещении, требуется 100 % удаление воздуха из помещения и здания (то есть отсутствие рециркуляции). В иных случаях допускается фильтрация воздуха. Кроме того, в случае сопутствующего производства вирусных векторов необходимо предусмотреть закрытое, раздельное и однонаправленное обращение с отходами; 4.21. (b) использование более одного шкафа биологической безопасности в одном и том же помещении допускается только в том 36 случае, если приняты эффективные технические и организационные меры для разделения видов деятельности (например, четко определены маршруты движения материалов и персонала, отсутствуют пересекающиеся маршруты при использовании оборудования в одном и том же помещении и др.). Одновременное использование более одного шкафа биологической безопасности влечет за собой дополнительные риски, поэтому необходимо продемонстрировать, что меры, принятые для недопущения рисков для качества лекарственного препарата и перепутывания, эффективны; 4.22. (c) допускается осуществлять производственную деятельность в чистом помещении, в котором находится инкубатор, используемый для иной серии или продукта, если предусмотрено раздельное удаление отработанного воздуха из инкубатора. Особое внимание следует уделить предотвращению перепутывания; 4.23. (d) одновременная инкубация или хранение разных серий в одном и том же инкубаторе допускается, только если они физически разделены (например, разные культуры клеток в закрытых сосудах). При одновременной инкубации или хранении разных серий в соответствии с настоящим подразделом производитель должен оценить возможные риски и принять соответствующие меры для предотвращения перепутывания материалов. 4.24. Одновременная инкубация или хранение способных к репликации векторов (или препаратов на их основе) или инфицированного материала (или препаратов на его основе) с другими материалами (или препаратами) не допускается; 4.25. (e) Учитывая более низкий профиль риска невирусных векторов, их сопутствующее производство в отдельных боксах с однонаправленным потоком воздуха (ламинарные боксы), 37 расположенных в одном и том же помещении, допускается в случае, если приняты соответствующие меры для предотвращения перепутывания. 4.2.2. Разделение во времени 4.26. Весь производственный объект или автономная производственная зона могут быть выделены для производства определенного продукта по принципу кампаний с последующей очисткой с валидированной эффективностью (согласно разделу 10.2 настоящей части). 4.3. Производственные зоны 4.3.1. Дизайн и конструкция 4.27. Дизайн помещений должен позволять осуществлять производство в зонах, соединенных в логическом порядке, соответствующем последовательности операций и требуемому уровню чистоты. Организация рабочей производственной среды, а также размещение оборудования и материалов должны быть достаточными для минимизации риска перепутывания другими продуктами или их компонентами, чтобы избежать перекрестной контаминации и минимизировать риск пропуска или неправильного выполнения любой из производственных или контрольных стадий. 4.28.
Планировка помещений должна позволять разделить потоки нестерильных и использованных материалов и оборудования от потоков стерильных. Если это невозможно, работу с нестерильными и использованными материалами или оборудованием необходимо разделить во времени и принимать соответствующие меры очистки. 38 4.29. Производственные зоны должны эффективно вентилироваться с помощью систем контроля воздуха (включая температуру и, при необходимости, влажность и фильтрацию воздуха), соответствующих как продукции и операциям, выполняемым в них, так и производственной среде. 4.30. Вентиляционные модули должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы предотвратить риск перекрестной контаминации между разными зонами на производственной площадке, и должны быть специфичными для зоны. В зависимости от конкретных рисков продукции необходимо рассмотреть возможность использования систем с однократным проходом воздуха. 4.31. В чистых зонах все подвергающиеся воздействию производственной среды поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы минимизировать выделение или накопление частиц либо микроорганизмов, и чтобы была возможность многократного применения чистящих и дезинфицирующих средств в случае их использования. 4.32. Для минимизации скопления пыли и для облегчения очистки в помещениях не должно быть неочищаемых углублений и должно быть минимальное количество выступов, выступающих полок, шкафов для посуды и оборудования. Двери должны быть спроектированы так, чтобы исключить наличие не очищаемых углублений. По этой причине следует избегать использования раздвижных дверей. 4.33. Подвесные потолки должны быть герметизированы, так чтобы предотвратить контаминацию из пространства над ними. 4.34. Трубы, воздуховоды и другие инженерные коммуникации должны быть установлены таким образом, чтобы они не создавали 39 углублений, незагерметизированных пустот и поверхностей, трудно поддающихся очистке. 4.35. Доступ в чистые зоны и зоны сдерживания должен осуществляться через воздушный шлюз со взаимно блокирующимися дверями или с помощью соответствующих процедурных средств контроля для обеспечения того, чтобы обе двери не открывались одновременно. Зона перед выходом из воздушного шлюза в оснащенном состоянии должна быть того же класса, что и зона, в которую он ведет. 4.36. Помещения для переодевания должны быть спроектированы в виде воздушных шлюзов и использоваться для обеспечения физического разделения разных стадий переодевания и сведения к минимуму микробной контаминации и контаминации частицами защитной одежды. Они должны эффективно обдуваться фильтрованным воздухом. В некоторых случаях допускается использование отдельных раздевалок для входа и выхода из чистых зон. Помещения для мытья рук должны быть расположены только на первом этапе в помещениях для переодевания. 4.3.2. Асептическая производственная среда 4.37. Помещения должны быть пригодны для проводимых операций и достаточно контролироваться для обеспечения асептической производственной среды. Меры, принимаемые для обеспечения асептической производственной среды, должны быть достаточными (с учетом всех идентифицированных рисков лекарственного препарата и производственного процесса). Особое внимание необходимо уделять случаям, когда отсутствует финишная стерилизация продукта. 40 Чистые зоны 4.38. Критическая чистая зона – зона, в которой лекарственный препарат подвергается воздействию условий производственной среды, поэтому ее проектирование должно предусматривать обеспечение асептических условий.
Воздух в непосредственной близости к критической чистой зоне также должен надлежащим образом контролироваться (фоновая чистая зона). Чистые зоны должны снабжаться воздухом, который прошел через фильтры, обладающие соответствующей эффективностью. Соответствующий уровень классификации воздуха должен быть определен с учетом всех идентифицированных рисков, природы лекарственного препарата и особенностей производственного процесса (в частности, осуществляется ли производство в открытой или закрытой системе (согласно разделу 9.5.1 настоящей части). 4.39. Классификацию чистых помещений и устройств для очистки воздуха необходимо осуществлять в соответствии с ISO 14644-1. В целях квалификации необходимо измерить в воздухе содержание аэрозольных частиц с размером, равным или превышающим 0,5 мкм. Такие измерения необходимо проводить в эксплуатируемом и оснащенном состояниях. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса составляет: Класс Максимально допустимая концентрация взвешенных в воздухе частиц, равных или превышающих 0,5 мкм в оснащенном состоянии (на м3) в эксплуатируемом состоянии (на м3) классификация ISO (в оснащенном/ эксплуатируемом состоянии) A 3 520 3 520 5/5 B 3 520 352 000 5/7 C 352 000 3 520 000 7/8 41 Класс Максимально допустимая концентрация взвешенных в воздухе частиц, равных или превышающих 0,5 мкм в оснащенном состоянии (на м3) в эксплуатируемом состоянии (на м3) классификация ISO (в оснащенном/ эксплуатируемом состоянии) D 3 520 000 не установлено 8 4.40. В рамках квалификации чистых помещений необходимо измерять микробную нагрузку чистого помещения в эксплуатируемом состоянии. Пределы контаминации микроорганизмами (рекомендуемые значения) для каждого класса составляют: Класс Образец воздуха, КОЕ/м3 Седиментационные чашки (диаметр 90 мм), КОЕ/4 ч* Контактные пластины (диаметр 55 мм), КОЕ/пластина A** < 1 < 1 < 1 B 10 5 5 C 100 50 25 D 200 100 50 * Отдельные седиментационные чашки могут подвергаться воздействию в течение менее 4 ч. Если седиментационные чашки подвергаются воздействию в течение менее 4 ч, используются предельные значения, указанные в таблице. Седиментационные чашки должны подвергаться воздействию в течение всей продолжительности критических операций и меняться не реже, чем каждые 4 ч. ** Для класса A ожидаемый результат должен равняться 0 обнаруженных КОЕ. При любом обнаружении 1 КОЕ или более необходимо провести расследование. 4.41. Наличие в чистых зонах контейнеров и (или) материалов, способных генерировать частицы, должно быть сведено к минимуму. 4.42. Обязательна соответствующая очистка или санитарная обработка чистых зон, включая удаление остатков чистящих и дезинфицирующих средств. Для снижения микробной контаминации в недоступных местах применяется фумигация. При использовании дезинфицирующих средств необходимо проверить их эффективность. Также допускается использовать более одной разновидности 42 дезинфицирующих средств во избежание появления резистентных штаммов и для достижения более широкого спектра биодеконтаминирующего действия. Дезинфицирующие моющие и чистящие средства, используемые в чистых зонах классов A и B, должны быть стерильными. 4.3.3. Мониторинг производственной среды 4.43. Программы мониторинга производственной среды являются важным инструментом, с помощью которого проводится оценка эффективности мер контроля контаминации и выявляются конкретные угрозы для чистоты лекарственных препаратов.
Программа мониторинга производственной среды должна включать следующие параметры: контаминация нежизнеспособными и жизнеспособными микроорганизмами, перепад давления воздуха и, если требуется, соответствующий контроль процесса, температура и относительная влажность с построением трендов на основании полученных результатов. 4.44. Места мониторинга необходимо определять с учетом рисков (например, в местах, представляющих наивысший риск контаминации) и результатов, полученных во время квалификации помещений. 4.45. Количество образцов, объем, частота мониторинга, уровни тревоги и действия должны быть надлежащим образом установлены с учетом рисков и общей стратегии контроля на площадке. Методы отбора проб не должны создавать риск контаминации для производственных операций. 43 Мониторинг нежизнеспособных частиц 4.46. Необходимо установить системы мониторинга аэрозольных частиц в воздухе для получения данных для оценки рисков потенциальной контаминации и обеспечения асептической производственной среды в чистом помещении. Мониторинг производственной среды также проводится для изоляторов и шкафов биологической безопасности. 4.47. Степень контроля производственной среды на наличие нежизнеспособных частиц и выбор системы мониторинга должны адаптироваться к конкретным рискам, связанным с лекарственным препаратом и производственным процессом (например, с живыми организмами). Частота, объем или продолжительность отбора проб, уровни тревоги и корректирующие действия необходимо устанавливать в индивидуальном порядке с учетом рисков. Объем пробы не обязательно должен совпадать с объемом, который использовался при квалификации чистого помещения. 4.48. Необходимо определить соответствующие уровни тревоги и действия. В целях идентификации потенциально неблагоприятных изменений для процесса уровни тревоги для классов B – D должны быть ниже значений, установленных в качестве уровней действия, и основываться на видах деятельности, выполняемой в помещении (зоне). 4.49. Система мониторинга должна обеспечивать быструю идентификацию события в случае превышения уровней тревоги (например, настройки сигнализации). Если превышены уровни действия, необходимо принимать соответствующие корректирующие действия. Эти действия необходимо оформить документально. 4.50. Рекомендованные пределы действий составляют: 44 Класс Рекомендованные максимальные пределы для частиц ≥ 0,5 мкм/м3 Рекомендованные максимальные пределы для частиц ≥ 5 мкм/м3 в эксплуатируемом состоянии в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии в оснащенном состоянии A 3 520 3 520 20* 20* B 352 000 3 520 2 900 29 C 3 520 000 352 000 29 000 2 900 D установить предел на основе оценки риска 3 520 000 установить предел на основе оценки риска 29 000 * Ввиду ограничений на чистоту, которые накладываются самим фактом размещения оборудования для мониторинга установлено значение 20, которое сохраняется в эксплуатируемом и оснащенном состояниях. В случае частого устойчивого получения значений ниже указанного предела необходимо провести расследование 4.51. В зонах класса A мониторинг частиц необходимо проводить на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования, за исключением обоснованных случаев (например, контаминанты в процессе, которые могут повредить счетчик частиц или случаи, которые будут представлять опасность для лиц, выполняющих мониторинг (например, наличие живых патогенных организмов)). В подобных случаях мониторинг необходимо проводить во время операций по настройке оборудования (до воздействия на продукт опасного фактора).
Мониторинг необходимо также проводить во время имитационных операций. 4.52. В зонах класса B необходимо проводить мониторинг во время критических операций, хотя мониторинг необязательно должен охватывать всю продолжительность критической обработки. Мониторинг зоны класса B необходимо проводить с соответствующей частотой и подходящим размером пробы, позволяющими выявить изменения уровней контаминации. 45 4.53. Стратегия мониторинга в отношении классов C и D должна определяться с учетом рисков и, в частности, природы выполняемых операций. 4.54. В случае если не выполняются текущие критические операции (то есть в оснащенном состоянии), отбор проб необходимо проводить через соответствующие интервалы времени. При нахождении в оснащенном состоянии не допускается прерывать работу системы отопления, вентиляции и кондиционирования воздуха (далее – HVAC), поскольку это может привести к необходимости повторной квалификации. В случае прерывания работы HVAC необходимо выполнить оценку риска для определения любых действий, которые могут потребоваться, принимая во внимание деятельность, осуществляемую в затронутых зонах (например, дополнительный мониторинг). 4.55. Хотя мониторинг концентрации частиц размером ≥ 5,0 мкм в зонах классов А и B не является обязательным условием квалификации, его проведение необходимо для рутинного мониторинга, поскольку оно представляет собой важный диагностический инструмент раннего выявления неисправностей. В то время как единичные случаи обнаружения низкого количества частиц размером ≥ 5,0 мкм могут оказаться ложноположительными результатами, последовательное или регулярное обнаружение низкого количества таких частиц является показателем возможной контаминации и подлежит расследованию. Такие события не исключают, например, признак ранней неисправности системы HVAC, неисправности оборудования для наполнения или являются диагностическим признаком использования ненадлежащих подходов во время настройки оборудования или рутинной работы. 46 Мониторинг жизнеспособных частиц 4.56. При необходимости выполняются проверки в целях обнаружения присутствия специфичных микроорганизмов в чистом помещении (например, дрожжей, плесени и др.). Мониторинг жизнеспособных частиц также проводится в изоляторах и шкафах биологической безопасности. 4.57. При проведении асептических операций мониторинг проводится с высокой периодичностью с использованием таких методов, как седиментационные чашки, волюметрический отбор проб воздуха и отбор проб с поверхностей (например, смывы и (или) контактные пластины). Необходимо предусмотреть методы быстрого микробиологического мониторинга, применяемые после валидации помещений. 4.58. Требуется проведение непрерывного мониторинга во время критических операций, если продукция подвергается воздействию производственной среды. Поверхности и персонал должны находиться под наблюдением после завершения критических операций. В зависимости от рисков также может проводиться дополнительный микробиологический мониторинг чистых зон вне производственных операций. 4.59.
В целях проведения микробиологического мониторинга чистых зон применяются следующие рекомендованные максимальные пределы: Класс Образец воздуха, КОЕ/м3 Седиментационные чашки (диаметр 90 мм), КОЕ/4 ч* Контактные пластины (диаметр 55 мм), КОЕ/пластина Отпечаток 5 пальцев перчатки, КОЕ/перчатка A** < 1 < 1 < 1 < 1 47 Класс Образец воздуха, КОЕ/м3 Седиментационные чашки (диаметр 90 мм), КОЕ/4 ч* Контактные пластины (диаметр 55 мм), КОЕ/пластина Отпечаток 5 пальцев перчатки, КОЕ/перчатка B 10 5 5 5 C 100 50 25 – D 200 100 50 – * Отдельные седиментационные чашки могут подвергаться воздействию в течение менее 4 ч. Если седиментационные чашки подвергаются воздействию в течение менее 4 ч, используются предельные значения, указанные в таблице. Седиментационные чашки должны подвергаться воздействию в течение всех критических операций и меняться не реже, чем каждые 4 ч. ** Для класса A ожидаемый результат должен равняться 0 обнаруженных КОЕ. В случае любого обнаружения 1 КОЕ или больше необходимо провести расследование. 4.60. Необходимо установить соответствующие уровни тревоги и действия. В целях выявления потенциальных изменений, способных негативно повлиять на процесс, уровни тревоги для классов B – D должны быть ниже, чем уровни тревоги, установленные в качестве уровня действия, и должны основываться на операциях, осуществляемых в зоне. Если превышены уровни действий, необходимо принимать соответствующие корректирующие действия. Эти действия необходимо оформить документально. 4.61. Если в зоне класса A обнаружены микроорганизмы, их необходимо идентифицировать на видовом уровне и оценить их влияние на качество лекарственного препарата и пригодность помещений для запланированных операций. Давление воздуха 4.62. Обязательной частью предотвращения контаминации является надлежащее разделение рабочих зон. Для поддержания качества воздуха необходимо обеспечить надлежащий поток воздуха из зон с более высокой чистотой в смежные менее чистые зоны. Для помещений 48 с более высокой чистотой воздуха необходимо иметь значительный положительный перепад давления относительно смежных помещений с более низкой чистотой воздуха. Такие каскады давления должны быть четко заданы и непрерывно мониторироваться с применением соответствующих методов (например, настроек сигнализации (аварийных сигналов)). Смежные помещения с другим классом чистоты должны иметь перепад давлений, равный 10 – 15 Па (рекомендуемые значения). 4.63. Для целей локализации (удерживания) в специфических зонах может потребоваться наличие отрицательного давления (например, если используются способные к репликации векторы или патогенные бактерии). В таких случаях зоны с отрицательным давлением должны быть окружены чистой зоной соответствующего класса с положительным давлением. 4.3.4. Дренажи 4.64. Дренажи должны быть достаточного размера и иметь устройства для предотвращения обратного потока. Дренажные системы должны быть спроектированы таким образом, чтобы сточные воды можно было эффективно нейтрализовать или деконтаминировать для минимизации риска перекрестной контаминации. По возможности следует избегать открытых каналов, но, если требуется, они должны быть неглубокими для облегчения очистки и дезинфекции. Необходимо выполнять требования законодательства государств- членов в сфере охраны окружающей среды в целях минимизации рисков контаминации окружающей среды в соответствии с рисками, связанными с биологической опасностью отходов производства. 49 4.65. Чистые зоны классов A и B не должны иметь установленных раковин или дренажей. 4.4. Зоны хранения 4.66.
Зоны хранения должны иметь достаточное пространство, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и лекарственных препаратов: исходного сырья и материалов, упаковочных материалов, промежуточных продуктов, нефасованных и готовых препаратов, препаратов, находящихся в статусе карантин, выпущены, отклонены, возвращены или отозваны. 4.67. Зоны хранения должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), их необходимо указать и проводить их мониторинг. 4.68. Если статус карантина обеспечивается путем хранения в отдельных зонах, такие зоны необходимо четко маркировать, а доступ в них должен быть разрешен только персоналу, имеющему соответствующие полномочия. Любая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность. 4.69. Необходимо предусмотреть раздельные зоны для хранения возвращенных или отозванных материалов и препаратов, за исключением случаев, когда контроль за движением и местонахождением этих материалов и препаратов не обеспечивается с помощью электронных средств. Отклоненные материалы или препараты необходимо хранить в зонах с ограниченным доступом (например, запертых помещениях). 4.70. Высокореактивные материалы и препараты необходимо хранить в безопасных и защищенных зонах. 50 4.5. Зоны контроля качества 4.71. Лаборатории контроля качества необходимо проектировать таким образом, чтобы они соответствовали выполняемым в них операциям. Необходимо предусмотреть достаточную площадь для недопущения перепутывания и перекрестной контаминации во время проведения испытаний. Необходимо предусмотреть достаточное подходящее место для хранения образцов и записей. 4.72. Лаборатории контроля качества, как правило, должны быть отделены от производственных зон. Внутрипроизводственные контроли допускается выполнять в пределах производственной зоны при условии отсутствия какого-либо риска для высокотехнологичных лекарственных препаратов. Более подробные сведения приведены в разделе 12.1 настоящей части. 4.6. Вспомогательные зоны 4.73. Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от зон производства, хранения и контроля качества. Туалеты и душевые не должны напрямую сообщаться с зонами производства, хранения и контроля качества. 4.74. Помещения, в которых содержатся лабораторные животные, должны быть изолированы от зон производства, хранения и контроля качества и иметь отдельные входы и установки обработки воздуха. Необходимо ввести соответствующие ограничения на передвижение персонала и материалов. 51 5. Оборудование 5.1. Общие принципы 5.10. Оборудование, используемое для осуществления производственных и контрольных операций, должно быть пригодным для своего целевого назначения и не должно представлять какой-либо опасности для препарата. Части производственного оборудования, контактирующие с продуктом, не должны иметь нежелательных реакционноспособных, аддитивных, адсорбционных или абсорбтивных свойств, способных повлиять на качество препарата. Кроме того, части оборудования, контактирующие с клетками или тканями, должны быть стерильными. 5.11. Основное оборудование (например, реакторы, контейнеры для хранения) и стационарные линии для обработки должны быть соответствующим образом маркированы в целях предотвращения перепутывания. 5.12.
Необходимо проверять целостность компонентов оборудования соответствующим образом, принимая во внимание специфический риск, связанный с препаратом и предполагаемым производственным процессом (например, проверка структурной целостности во время замораживания и размораживания). 5.13. Оборудование должно быть расположено таким образом, чтобы минимизировать риски возникновения ошибок или контаминации. Соединения, которые должны быть выполнены в асептических условиях, необходимо выполнять в критической чистой зоне класса A с фоновой чистой зоной класса B, за исключением случаев, когда для соединения проводится последующая стерилизация паром на месте или соединение выполняется с помощью валидированной стерильной системы 52 (например, оборудование для стерильного запаивания труб, асептическое соединение со стерильной мембраной). 5.14. Весы и измерительное оборудование должны иметь соответствующие диапазон и точность, чтобы обеспечивать правильность операций взвешивания. 5.15. Квалификацию оборудования необходимо выполнять в соответствии с положениями раздела 10.1 настоящей части. 5.16. Неисправное оборудование по возможности должно быть удалено из производственных зон и зон контроля качества или по меньшей мере иметь четкую маркировку как неисправное. 5.2. Обслуживание, очистка и ремонт 5.17. Оборудование необходимо надлежащим образом обслуживать с учетом следующих требований: (i) оборудование необходимо калибровать, осматривать или проверять через заданные интервалы времени для обеспечения надлежащего функционирования. Проверка компьютеризированных систем должна включать в себя оценку способности системы обеспечивать целостность данных. Необходимо вести соответствующие записи о таких проверках. (ii) вентиляционные фильтры должны быть надлежащим образом квалифицированы и обслуживаться, а также подлежать замене через соответствующие интервалы времени (устанавливаемые в соответствии с критичностью фильтра). Квалификация может выполняться самим производителем, или поставщиком, или производителем фильтра. В случае замены фильтр должен подвергаться испытанию на целостность. 53 5.18. Надлежащие очистка и хранение оборудования необходимы для предотвращения риска контаминации продуктов. По возможности необходимо использовать одноразовые чистящие средства. Процедуры очистки или деконтаминации, используемые в отношении многоразового оборудования, контактирующего с препаратом, должны быть валидированы, как описано в разделе 10.2 настоящей части. 5.19. Операции по ремонту и обслуживанию оборудования не должны представлять какой-либо опасности для качества продукции. Насколько возможно, операции по обслуживанию и ремонту необходимо выполнять за пределами чистой зоны. Если операции по ремонту или очистке проводятся в чистой зоне, производство нельзя возобновлять, пока не будет подтверждено, что зона была надлежащим образом очищена и восстановлено требуемое состояние производственной среды. 5.20. В случае если требуется свести к минимуму риск перекрестной контаминации, необходимо ввести ограничения на перемещение оборудования. Как правило, оборудование не должно перемещаться из зоны высокого риска в другие зоны или между зонами высокого риска (например, оборудование, используемое для работы с клетками от инфицированных доноров или работы с онколитическими вирусами). В случае если оборудование было перемещено, необходимо принять соответствующие меры для исключения риска перекрестной контаминации. Необходимо также пересмотреть статус квалификации перемещенного оборудования. 54 6. Документация 6.1. Общие принципы 6.10.
Надлежащая документация является неотъемлемой частью системы качества и ключевым элементом требований правил надлежащей производственной практики. Основная цель используемой системы документации должна заключаться в установлении, контроле, мониторинге и регистрации всей деятельности, способной прямо или косвенно повлиять на качество лекарственных средств. Также должны храниться записи, необходимые для обеспечения прослеживаемости. 6.11. Существуют два основных типа документации, относящейся к системе обеспечения качества: спецификации и (или) инструкции (включая технические требования, стандартные операционные процедуры (СОП) и контракты) и записи и (или) отчеты. 6.12. Документация может существовать в разных формах, в том числе на бумажных, электронных и фотографических носителях или в виде видеозаписи. 6.13. Независимо от формы хранения данных должны быть внедрены соответствующие средства контроля для обеспечения целостности данных, включая: (i) принятие мер по защите данных от случайной утраты или повреждения, путем применения таких методов, как дублирование или резервное копирование и перенос данных в другую систему хранения; (ii) принятие мер по защите данных от несанкционированного вмешательства или манипуляций. Должны быть предусмотрены физические и (или) логические средства контроля, обеспечивающие доступ к компьютеризированной системе только лицам, имеющим соответствующие полномочия. Подходящие методы предотвращения 55 несанкционированного входа в систему могут включать в себя в том числе, использование ключей, пропусков, личных кодов с паролями, биометрических данных или ограниченный доступ к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. Степень мер контроля в области безопасности зависит от критичности компьютеризированной системы; (iii) принятие мер по обеспечению точности, полноты, доступности и разборчивости документов на протяжении всего периода их хранения. 6.14. Содержание документов не должно допускать двусмысленного толкования. 6.15. В случае, если различные производственные этапы выполняются в разных местах и за них отвечают разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные производственные досье, ограничиваясь в них информацией, относящейся к деятельности в этих местах. 6.2. Спецификации и инструкции 6.16. Спецификации на материалы и готовый препарат, а также производственные инструкции предназначены для обеспечения соответствия требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование, постоянства характеристик лекарственного препарата (соответствующей стадии разработки) и требуемого уровня качества. Спецификации и инструкции необходимо оформить документально, они должны быть понятными и подробными. 6.17. Документы, содержащие спецификации и инструкции (включая изменения к ним), должны быть утверждены, подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Должна быть 56 определена дата вступления в силу. Необходимо исключить использование устаревших версий. 6.18. Спецификации и инструкции необходимо периодически пересматривать во время разработки лекарственного препарата и в пострегистрационный период и обновлять по мере необходимости. Каждая новая версия должна учитывать последние данные, текущую используемую технологию, а также одобренные уполномоченным органом требования регистрационного досье или досье на клиническое исследование. Также необходимо предусмотреть обеспечение прослеживаемости по отношению к предыдущей версии документа. 6.19.
Основания для изменений должны фиксироваться, а последствия изменений для качества, безопасности или эффективности препарата и, если применимо, для любого продолжающегося доклинического исследования или любых клинических исследований должны расследоваться и оформляться документально. Изменения требований к производству согласованных в регистрационном досье, необходимо представлять в уполномоченные органы государства-члена (в соответствии с процедурой внесения изменений в регистрационное досье). Существенные изменения производственного процесса, исследуемого высокотехнологичного лекарственного препарата также требуют одобрения с уполномоченными органами в соответствии с актами органов Союза в сфере проведения клинических исследований. 6.20. По меньшей мере необходимо документировать следующее: (i) спецификации на исходное сырье, в том числе: описание исходного сырья, включая указание присвоенного наименования, и любую другую информацию, необходимую для предотвращения рисков ошибок (например, использование внутренних кодов). Кроме того, в отношении исходного сырья биологического 57 происхождения необходимо также описать (привести) идентификацию видов или видовой принадлежности и анатомического окружения (например, анатомическая структура, микроокружение ткани и (или) органа), из которых происходят материалы; в отношении критического исходного сырья (например, сывороток, факторов роста, ферментов (например, трипсина), цитокинов) требования к качеству в целях обеспечения его пригодности для целевого использования, а также критерии приемлемости (согласно разделу 7.2 настоящей части). Необходимо хранить требования к качеству, согласованные с поставщиками (требования к качеству исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов приведены в разделе 7.2 настоящей части); инструкции по отбору проб и испытаниям (согласно разделам 7.2, 12.2 и 12.3 настоящей части); условия хранения и максимальный период хранения; условия транспортирования и меры предосторожности; (ii) спецификации на исходные материалы, в том числе: описание исходных материалов, включая любую соответствующую информацию, требуемую для предотвращения рисков ошибок (например, использование внутренних кодов). В отношении исходных материалов человеческого происхождения необходимо также описать (привести) идентификацию источника биологического материала (донора) и анатомическое окружение, в котором получены клетки, ткани или вирус (или идентификацию клеточной линии, главного банка клеток или посевной культуры); требования к качеству в целях обеспечения пригодности для целевого использования (согласно разделу 7.3 настоящей части).
58 Необходимо хранить контракты и требования к качеству, согласованные с поставщиками; инструкции по отбору проб и проведению испытаний (согласно разделам 7.3, 12.2 и 12.3 настоящей части); условия хранения и максимальный срок хранения; условия транспортирования и меры предосторожности; (iii) если применимо, спецификации на промежуточные и нефасованные продукты (обеспечив доступность этих спецификаций), включая критерии выпуска и максимальный срок хранения; (iv) спецификации на первичные упаковочные материалы, включая критерии выпуска; (v) если применимо, спецификации на другие материалы, которые используются в процессе производства и могут оказывать критичное влияние на качество (например, медицинские изделия, используемые в составе комбинированного высокотехнологичного лекарственного препарата, материалы и расходные материалы, имеющие собственную биологическую активность, посредством которой они могут оказывать влияние на клетки (такие как планшеты или гранулы, покрытые моноклональными антителами)); (vi) определение серии (продукты, полученные из разных исходных материалов, следует рассматривать как отдельные серии); (vii) производственные инструкции (включая описание основного используемого оборудования) и внутрипроизводственные контроли; (viii) спецификации на готовые препараты, в том числе: наименование лекарственного препарата или идентификация продукта (код); описание лекарственной формы; 59 инструкции по отбору проб и проведению испытаний (согласно разделам 12.2 и 12.3 настоящей части); качественные и количественные показатели с указанием критериев приемлемости; условия хранения и транспортирования и меры предосторожности. Особое внимание следует уделить требованиям спецификации на стадии криоконсервации, если применимо (например, скорости изменения температуры во время замораживания или размораживания готового лекарственного препарата) в целях обеспечения качества лекарственного препарата; срок годности (срок хранения); (ix) если применимо, стратегия контроля в случаях, когда результаты испытаний исходных материалов, промежуточных продуктов и (или) готового лекарственного препарата отсутствуют до выпуска лекарственного препарата (согласно разделу 11.3.2 настоящей части); (x) инструкции по упаковке каждого препарата. Особое внимание следует уделить обеспечению прослеживаемости препарата. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов идентификационный код донации, присвоенный в учреждениях по забору крови и тканей, необходимо указать на наружной упаковке или на первичной упаковке (при отсутствии наружной упаковки) в соответствии с Требованиями к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 76. 60 Исследуемые высокотехнологичные лекарственные препараты. Файл спецификаций и инструкций на лекарственный препарат (product specification file) 6.21. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов степень детализации спецификаций и инструкций должна быть усовершенствована с учетом вида препарата и стадии его разработки. С учетом процесса изменений, усовершенствование процесса производства и контролей качества, типичных для исследуемых препаратов, необходимо обеспечить достаточность полноты документирования в целях идентификации специфических характеристик каждой серии.
Недостаточное установление специфических характеристик может препятствовать приемлемости результатов клинического исследования высокотехнологичных лекарственных препаратов в целях их последующей регистрации. 6.22. В случае если препараты ослепляются, файл спецификаций на высокотехнологичный лекарственный препарат (помимо спецификаций и инструкций) должен содержать соответствующую документацию о системе, используемой для обеспечения ослепления. Такая система должна обеспечивать достижение и поддержание ослепления, позволяя при этом идентифицировать высокотехнологичный лекарственный препарат в необходимых случаях. Необходимо подтверждать эффективность процедур ослепления. 6.23. Копия заказа на производство и копия утвержденной маркировки (этикетки) должна храниться в составе файла спецификаций на высокотехнологичный лекарственный препарат. Поскольку файл спецификаций на лекарственный препарат обычно подвергается изменениям, в заказе на производство особое внимание необходимо 61 уделить идентификации той версии файла спецификаций на лекарственный препарат, которой должен придерживаться производитель. 6.24. Информация, содержащаяся в файле спецификаций на лекарственный препарат, должна формировать основу для оценки пригодности сертификации и выпуска конкретной серии уполномоченным лицом и должна быть доступна ему. 6.3. Записи и отчеты 6.25. Записи служат доказательством соблюдения соответствующих спецификаций и инструкции соблюдались. На каждом этапе необходимо делать записи или дополнять их в момент совершения каждого действия. Любое изменение в записи должно быть одобрено, подписано и датировано авторизованными лицами. 6.26. Степень документирования будет варьировать в зависимости от препарата и стадии его разработки. Записи должны обеспечивать прослеживаемость всей истории серии. Дополнительно записи или отчеты должны служить основой для оценки пригодности для сертификации и выпуска конкретной серии. Как минимум должно быть задокументировано следующее: (i) записи о приемке каждой поставки исходного сырья, исходного материала, нефасованного продукта, промежуточного продукта, а также материалов первичной упаковки. Записи о приемке должны включать в себя: наименование материала в товарной накладной и на контейнерах, а также любое внутрипроизводственное наименование и (или) внутренний код; наименования поставщика и производителя; 62 номер серии производителя или кодовый номер; общее количество полученных материалов; дату приемки; уникальный номер серии, присвоенный после приемки; любой значимый комментарий; (ii) запись по производству серии необходимо хранить для каждой произведенной серии.
Такая запись должна содержать следующую информацию: наименование лекарственного препарата и номер серии продукции; даты и время начала и завершения критических стадий процесса производства, а также основных промежуточных стадий; количество и номер серии каждого исходного материала; количество и номер серии критического исходного сырья; если применимо, количество и номер серии других материалов, которые используются в производственном процессе и могут оказывать критическое влияние на качество (например, медицинские изделия, используемые в составе комбинированного высокотехнологичного лекарственного препарата, материалы и расходные материалы, имеющие собственную биологическую активность, посредством которой они могут оказывать влияние на клетки (такие как планшеты или гранулы, покрытые моноклональными антителами)); подтверждение того, что очистка линии выполнена до начала производственных операций; идентификационные данные оператора (операторов) (например, инициалы или другая система идентификации) каждой существенной стадии производства, а также при необходимости сведения о лице, проверившем выполнение каждой из этих операций; записи по внутрипроизводственному контролю; 63 идентификация чистого помещения и основного используемого оборудования; выход препарата, получаемый на соответствующих стадиях производства, и сведения об особых проблемах, включая их подробное описание, с подписанным разрешением на любое отклонение от производственных инструкций; (iii) результаты выпускающего контроля; (iv) записи по мониторингу производственной среды; (v) программа по продолжению исследований стабильности в соответствии с разделом 12.4 настоящей части (в отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов); (vi) необходимо записывать результаты самоинспекций. Отчеты должны содержать все наблюдения, сделанные во время инспекций, и, если применимо, предложения по определению корректирующих действий. Отчет о проведенных корректирующих действиях необходимо оформить документально. 6.27. Любые отклонения необходимо регистрировать, расследовать и проводить в отношении их устранения соответствующие корректирующие действия. 6.4. Другая документация 6.28. Необходимо документировать политики и процедуры, реализуемые производителем в целях обеспечения качества лекарственного препарата, включая: (i) квалификацию помещений и оборудования; (ii) валидацию процесса производства (валидация процесса производства исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов проводится в соответствии с разделом 10.3 настоящей части); 64 (iii) валидацию соответствующих аналитических методов; (iv) техническое обслуживание и калибровку оборудования; (v) процедуры очистки; (vi) мониторинг производственной среды; (vii) расследования отклонений и несоответствий; (viii) процедуры по работе с претензиями к качеству и отзывом лекарственных препаратов. 6.29. Необходимо хранить регистрационные журналы оборудования, используемого для критических стадий производства и испытаний. 6.30. Документацию об указанных в пункте 6.28 настоящего подраздела политиках и процедурах необходимо актуализировать в соответствии со стадией разработки лекарственного препарата. Если документация для клинических исследований фаз I и I/II содержит неполную информацию, необходимо дополнить документацию на более поздних фазах разработки. 6.31. Мастер-файл производственной площадки необходимо составлять для каждой площадки, которая участвует в производстве зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов.
Мастер-файл производственной площадки должен содержать высокоуровневое описание помещений, выполняемых на площадке действий и внедренной системы качества (производителям следует учитывать положения принципы, установленные в главе I части III настоящих Правил). 6.5. Архивирование документов 6.32. Документацию на серию (документы в виде записей по производству серии, результаты выпускающих испытаний, а также, если 65 применимо, любые данные об отклонениях, связанных с лекарственным препаратом) необходимо хранить в течение 1 года по истечении срока годности (срока хранения) серии, к которой она относится, или по меньшей мере 5 лет после сертификации серии уполномоченным лицом в зависимости от того, что дольше, если это не противоречит положениям раздела 6.6 настоящей части. В отношении исследуемых лекарственных препаратов документацию о серии необходимо хранить в течение по меньшей мере 5 лет после завершения или официального прекращения проведения последнего клинического исследования, в котором использовалась серия. 6.33. Некоторые данные, касающиеся документации о серии, допускается хранить в отдельном файле при условии, что они доступны и однозначно связаны с соответствующей серией. 6.34. Критическую документацию, включая исходные данные (например, касающиеся валидации или стабильности), подтверждающую информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения лекарственного препарата. Вместе с тем допускается удалять определенную документацию (например, исходные данные, обосновывающие валидационные отчеты или отчеты о стабильности), если данные были заменены полным комплектом новых данных. Обоснование этого необходимо оформить документально. При этом необходимо учитывать требования по архивированию документации о серии. 6.6. Данные о прослеживаемости 6.35. Должна быть создана система, обеспечивающая двустороннее прослеживание клеток и тканей, содержащихся в высокотехнологичном 66 лекарственном препарате, с момента донации до производства и доставки готового препарата реципиенту. Необходимо внедрить такую систему, в которую можно вносить данные вручную или электронно, с начала производства серий для клинического применения. 6.36. В данные о прослеживаемости необходимо включить информацию об исходных материалах и всех веществах, контактирующих с клетками или тканями. Настоящий подраздел описывает разновидность и объем данных, которые обязаны собирать и хранить производители высокотехнологичных лекарственных препаратов. 6.37. Производитель как минимум 30 лет после истечения срока годности (срока хранения) высокотехнологичного лекарственного препарата (если в соответствии с регистрационным удостоверением не требуется более длительный период) должен обеспечить сохранение следующих данных: (i) идентификационный код донации, полученный от учреждения по забору крови или тканей. В случае использования клеток и тканей, на которые не распространяются требования законодательства государств- членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов (например, клеточных линий или банков клеток, импортируемых из третьих стран), необходимо хранить сведения, позволяющие идентифицировать донора; (ii) внутренний код (или другая система идентификации), присвоенный производителем для однозначной идентификации тканей или клеток, используемых в качестве исходных материалов на протяжении всего производственного процесса. Внутренний код должен прослеживаться до момента выпуска серии. Производитель обязан обеспечить связь между внутренним кодом и идентификационным кодом 67 донации.
При использовании исходных материалов, на которые не распространяются требования законодательства государств-членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов, необходимо всегда обеспечивать связь между внутренним кодом и идентификационными данными донора; (iii) идентификационные данные (включая номер серии) критического исходного сырья и других веществ, соприкасающихся с клетками или тканями, используемыми в качестве исходных материалов, способных оказать существенное влияние на безопасность готового высокотехнологичного лекарственного препарата (например, реагенты биологического происхождения, каркасы, матрицы). В отношении биологических материалов дополнительно необходимо указать идентификационные данные поставщика, а также вид животного и анатомическую среду, из которых происходят материалы; (iv) если применимо, идентификационные данные (включая номер серии) всех других действующих веществ, содержащихся в высокотехнологичных лекарственных препаратах. 6.38. Если в качестве исходных материалов высокотехнологичных лекарственных препаратов используются ксеногенные клетки, сведения, позволяющие идентифицировать животное-донор, необходимо хранить в течение 30 лет с даты истечения срока годности (срока хранения) препарата. 6.39. Данные о прослеживаемости необходимо хранить в качестве документов, подлежащих аудиту. Данные о прослеживаемости допускается хранить отдельно от записи по производству серии при условии, что они доступны и однозначно связаны с соответствующим лекарственным продуктом. Система хранения должна обеспечивать 68 быстрый доступ к данным о прослеживаемости в случае возникновения нежелательной реакции у пациента. 6.40. По письменному соглашению ответственность за архивирование данных о прослеживаемости может быть передана держателю регистрационного удостоверения или спонсору. 7. Исходное сырье и исходные материалы 7.1. Общие принципы 7.10. Качество исходных сырья и материалов является ключевым фактором, который следует учитывать при производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов. Особое внимание необходимо уделить недопущению контаминации и свести к минимуму, насколько это возможно, изменчивость исходных сырья и материалов. Спецификации, относящиеся к препарату (например, частные фармакопейные статьи, спецификации в регистрационном досье или досье на клиническое исследование), устанавливают, могут ли исходные сырье и материалы иметь определенный уровень бионагрузки или должны быть стерильными перед введением в производственный процесс. Перед введением исходных сырья и материалов в производственный процесс необходимо проверить их соответствие применимым требованиям. 7.11. Для минимизации бионагрузки, связанной с заготовкой живых тканей и клеток, может требоваться использование противомикробных средств. Однако использование противомикробных средств не заменяет требование обеспечить асептическое производство. В случае использования противомикробных средств их необходимо удалить как можно скорее, если только их присутствие в готовом препарате 69 специально не предусмотрено в регистрационном досье или досье на клиническое исследование (например, антибиотики, являющиеся частью матрицы готового препарата). Необходимо обеспечить, чтобы антибиотики или противомикробные средства не искажали результатов испытания на стерильность и не присутствовали в готовом препарате (если только они специально не предусмотрены в регистрационном досье или досье на клиническое исследование) (общая фармакопейная статья 2.1.6.1.
«Стерильность» Фармакопеи Союза по испытаниям на стерильность описывает случаи, когда допускается использование нейтрализующих веществ в отношении препаратов, содержащих антибиотики). 7.2. Исходное сырье 7.12. Исходное сырье должно иметь соответствующее качество с учетом его целевого назначения. В частности, необходимо продемонстрировать пригодность ростовых свойств питательных сред для их целевого назначения. 7.13. Насколько возможно, исходное сырье, используемое в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов, должно соответствовать общей фармакопейной статье 2.3.19.5. «Исходное сырье биологического происхождения, используемое в производстве лекарственных средств клеточной и генной терапии» Фармакопеи Союза. Хотя исходное сырье должно быть фармацевтического качества, допустимо, что в некоторых случаях доступны только материалы исследовательского класса. Необходимо оценить риски использования материалов исследовательского класса (включая риски для непрерывности поставок при производстве бо́льшего количества препарата). Дополнительно необходимо обеспечить пригодность 70 подобного исходного сырья для целевого назначения, в том числе при помощи испытаний (например, функциональных испытаний, испытаний на безопасность). 7.14. Спецификации на исходное сырье необходимо устанавливать в соответствии с разделом 6.2 настоящей части. В отношении критического исходного сырья спецификации должны включать в себя требования к качеству для обеспечения пригодности для целевого назначения, а также критерии приемлемости. В отношении зарегистрированных высокотехнологичных лекарственных препаратов указанные требования к качеству должны быть согласованы с поставщиком (поставщиками) («согласованные спецификации»). В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов технические спецификации на критичное исходное сырье должны быть согласованы с поставщиками во всех возможных случаях. Оценку того, является ли некоторое исходное сырье критическим, должен выполнять производитель (спонсор или держатель регистрационного удостоверения) с учетом специфических рисков. Принимаемые решения необходимо оформить документально. Согласованные спецификации должны учитывать аспекты производства, испытаний и контроля, а также другие аспекты обращения и реализации. Установленные спецификации должны соответствовать требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование. 7.15. Производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов обязан проверять соответствие материалов поставщика согласованным спецификациям. Уровень контроля и дальнейшие испытания производителем должны быть соразмерны рискам, которые несут отдельные материалы. Допускается использование сертификата анализа поставщика в случае должного понимания всех рисков и 71 принятия мер для их устранения или снижения до приемлемого уровня (например, квалификация поставщиков). В отношении исходного сырья, разрешенного в качестве лекарственных препаратов в Союзе (например, цитокины, сывороточный альбумин человека, рекомбинантные белки), сертификат анализа поставщика не требуется. Во всех возможных случаях необходимо использовать зарегистрированные лекарственные препараты. 7.16. Необходимо оценить риск контаминации исходного сырья биологического происхождения во время его продвижения по цепи поставок, уделяя особое внимание вирусной и микробной безопасности и губчатой энцефалопатии (ГЭ). Необходимо соблюдать требования общей фармакопейной статьи 2.3.19.2. «Продукты с риском передачи губчатой энцефалопатии животных» Фармакопеи Союза.
Если существует потенциальный риск контаминации микоплазмой, связанный с исходным сырьем, производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов обязан отфильтровать материал перед его использованием (фильтр 0,1 мкм), если только поставщик исходного сырья не представил подтверждения, что исходное сырье испытано и не содержит микоплазму. 7.17. Необходимо также учитывать риск загрязнения другими материалами, вступающими в непосредственный контакт с производственным оборудованием или препаратом (например, среды, используемые для испытаний по моделированию процесса, и лубриканты, которые могут контактировать с препаратом). 7.18. Исходное сырье в зоне хранения должно быть соответствующим образом маркировано. Маркировка (этикетки) критического исходного сырья должна содержать как минимум следующие сведения: 72 (i) внутрипроизводственное наименование и внутренний (справочный) код (если применимо); (ii) номер серии, присвоенный при приемке; (iii) условия хранения; (iv) статус содержимого (например, в карантине, на испытании, выпущен, отклонен); (v) дата истечения срока годности (срока хранения) или дата, после которой необходимо проведение повторных испытаний. 7.19. Если используются полностью компьютеризированные системы, допускается использование сведений, указанных в подпунктах «i» – «v» пункта 7.18 настоящей части, в нечитаемой форме на маркировке (этикетке). Разрешается использовать автоматизированные системы (например, штрих-коды). 7.20. Необходимо использовать исключительно исходное сырье, утвержденное к выпуску лицом, ответственным за контроль качества. 7.21. Производитель обязан внедрить соответствующие меры для обеспечения прослеживаемости критического исходного сырья для облегчения отзыва препаратов при необходимости. 7.3. Исходные материалы 7.22. Донация, заготовка и испытания тканей и клеток человека, используемых в качестве исходных материалов, должны соответствовать законодательству государства-члена или третьих стран в сфере донорства органов и тканей, в которых выполняются эти действия. В отношении клеток, получаемых из крови, необходимо соблюдать требования законодательства государства-члена или третьих стран в сфере донорства крови и ее компонентов. Необходимо проверить 73 разрешение или лицензию поставщика исходных материалов на осуществление указанной деятельности. 7.23. Если клетки или ткани используются вне сферы применения законодательства государств-членов или третьих стран в сфере донорства клеток, тканей или крови (например, клеточные линии или банки клеток, созданные в третьих странах, или клетки, заготовленные до вступления законодательства в силу), производитель (или, в соответствующих случаях, спонсор, или держатель регистрационного удостоверения) обязан принять соответствующие меры, чтобы обеспечить их качество, безопасность и прослеживаемость в соответствии с требованиями регистрационного досье или досье на клиническое исследование. 7.24. Производитель высокотехнологичных лекарственных препаратов (или, в соответствующих случаях, спонсор, или держатель регистрационного удостоверения) обязан установить требования к качеству исходных материалов (спецификации), которые необходимо согласовать с поставщиком (поставщиками). Такие согласованные спецификации должны охватывать аспекты производства, испытаний и контроля, хранения, а также, при необходимости, другие аспекты обращения и реализации. В зависимости от характеристик препарата могут требоваться дополнительные испытания, не предусмотренные законодательством государств-членов или третьих стран в сфере донорства клеток, тканей или крови.
Согласованные спецификации должны соответствовать требованиям регистрационного досье или досье на клиническое исследование. 7.25. Производитель обязан проверять соответствие материалов поставщика согласованным спецификациям. Уровень контроля и дальнейшие испытания производителем высокотехнологичных 74 лекарственных препаратов должны быть соразмерны рискам, связанным с отдельными материалами. 7.26. Учреждения по забору крови и тканей, имеющие разрешение уполномоченного органа государства-члена и контролируемые в соответствии с законодательством государства-члена в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов, не требуют проведения производителем высокотехнологичных лекарственных препаратов дополнительных аудитов соответствия требованиям законодательства в указанной сфере государства-члена или третьей страны, на территориях которых расположены учреждения по забору крови и тканей. Несмотря на это, необходимо, чтобы соглашение между производителем и учреждением по забору крови и тканей предусматривало возможность проведения производителем аудита учреждения по забору крови и тканей. В случае если согласованные спецификации предусматривают требования, которые предполагают, что учреждение по забору и крови и тканей обязано осуществлять дополнительную деятельность, помимо разрешенной или контролируемой уполномоченным органом в соответствии с законодательством в сфере донорства клеток, крови и тканей (например, дополнительные испытания), необходимо осуществлять полноценный надзор в отношении дополнительных требований. 7.27. Помимо спецификаций на исходные материалы соглашение между производителем высокотехнологичных лекарственных препаратов (или, в соответствующих случаях, спонсором, или держателем регистрационного удостоверения) и поставщиком (включая учреждения по забору крови и тканей) должно содержать четкие положения о передаче сведений об исходных материалах, в том числе результатов испытаний, выполненных поставщиком, данных о 75 прослеживаемости и сведений о здоровье донора, которые могут поступить после поставки исходных материалов и которые способны оказать влияние на качество или безопасность высокотехнологичных лекарственных препаратов, производимых из них. 7.28. Необходимо оценить риск контаминации исходных материалов при их продвижении по цепи поставок, уделяя особое внимание вирусной и микробной безопасности и губчатой энцефалопатии (ГЭ). Необходимо соблюдать требования общей фармакопейной статьи 2.3.19.3. «Минимизация риска контаминации лекарственных средств инфекционными агентами прионных заболеваний» Фармакопеи Союза или соответствующей фармакопейной статьи фармакопеи государства-члена. 7.29. Необходимо использовать исключительно исходные материалы, утвержденные к выпуску лицом, ответственным за контроль качества. 7.30. Если получение результатов испытаний, требуемых для выпуска исходных материалов, занимает длительное время (например, испытание на стерильность), допускается начать обработку исходных материалов до получения результатов таких испытаний. Необходимо учесть влияние и оценить риск (согласно принципам управления рисками для качества) использования таких не прошедших испытания исходных материалов на иные серии продукции в случае возможного выявления несоответствия в последующем. В подобных случаях готовый препарат допускается выпускать только при условии, что результаты таких испытаний удовлетворительны, если только не приняты соответствующие меры по снижению риска (в том числе в соответствии с разделом 11.3.2 настоящей части). 76 7.31.
Исходные материалы в зоне хранения должны быть должным образом маркированы. На маркировке (этикетках) необходимо указать следующие сведения: (i) внутрипроизводственное наименование и внутренний (справочный) код (если применимо); (ii) номер серии, присвоенный при приемке; (iii) условия хранения; (iv) статус содержимого (например, в карантине, на испытании, выпущен, отклонен); (v) дата истечения срока годности (срок хранения) или дата, после которой необходимо проведение повторных испытаний. 7.32. Если используются полностью компьютеризированные системы, указанные в подпунктах «i» – «v» пункта 7.31 настоящей части сведения необязательно должны быть в читаемой форме на маркировке (этикетке). Разрешается использовать автоматизированные системы (например, штрих-коды). Обработка исходных материалов 7.33. Качество высокотехнологичных лекарственных препаратов зависит от качества исходных материалов. Клетки и ткани человеческого происхождения должны соответствовать требованиям законодательства государств-членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов. Дальнейшие их обработка и производство должны происходить в условиях надлежащей производственной практики. 7.34. Вместе с тем, если необходимы такие стадии, как промывка или консервация, чтобы сделать клетки или ткани доступными, они также должны выполняться в учреждении по забору крови и тканей в 77 соответствии с законодательством государств-членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов. 7.35. В исключительных случаях допускается, чтобы производство высокотехнологичных лекарственных препаратов начиналось с доступных клеток или тканей, когда некоторые первоначальные стадии обработки и производства выполнены в условиях, не соответствующих требованиям надлежащей производственной практики, при условии, что невозможно заменить такой материал материалом, производство которого соответствует требованиям надлежащей производственной практики. Использование клеток, которые были разделены или изолированы и законсервированы в условиях, не соответствующих требованиям надлежащей производственной практики для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов, должно оставаться исключением и допускается, только если был проведен анализ рисков для идентификации требований к испытаниям, необходимым для обеспечения качества исходного материала. Ответственность за качество, а также его влияние на профиль безопасности и эффективности препарата несет производитель высокотехнологичного лекарственного препарата (и (или), в соответствующих случаях, спонсор, или держатель регистрационного удостоверения), даже если действия осуществлялись подрядчиком. Разрешение на выпуск подобных клеток и тканей для использования в производственном процессе должно быть выдано лицом, ответственным за контроль качества, после проверки их качества и безопасности. Уполномоченный орган государства-члена должен согласовать стратегию контроля в рамках экспертизы лекарственных препаратов при регистрации или экспертизы лекарственных препаратов при выдаче разрешения на проведение клинического исследования. 78 7.36. В отношении векторов и голых плазмид, используемых в качестве исходных материалов для производства генотерапевтических лекарственных препаратов, принципы надлежащей производственной практики применяются, начиная с системы банков, используемой для производства вектора, или плазмиды, используемой для переноса генов. Дополнительные требования к использованию ксеногенных клеток и тканей 7.37.
Использование ксеногенных клеток и тканей в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов несет дополнительные риски передачи известных и неизвестных патогенов человеку, включая потенциальный риск возникновения новых инфекционных заболеваний. Отбор животных-доноров должен строго контролироваться. Животные- доноры (животные-источники) должны быть здоровыми, свободными от специфической патогенной микрофлоры (SPF) и выращенными в SPF- условиях, включающих мониторинг состояния здоровья. Животное- донор (животное-источник) должно быть выведено в закрытом объекте (в неволе), специально предназначенном для этой цели. В производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов не допускается использование ксеногенных клеток и тканей, полученных от диких животных или животных со скотобоен. Не допускается использование клеток и тканей, полученных от животных-основателей (животных организмов, несущих чужеродный ген). 7.38. Необходимо внедрить соответствующие меры для идентификации и предотвращения инцидентов, негативно сказывающихся на здоровье животных-доноров (животных-источников) или способных негативно повлиять на барьерный объект либо SPF-статус животных-доноров (животных-источников). Помимо соответствия 79 требованиям в отношении губчатой энцефалопатии необходимо мониторировать и регистрировать другие посторонние агенты, вызывающие опасение (зоонозные заболевания, заболевания животных- источников). При разработке программы мониторинга необходимо получить консультацию специалиста. 7.39. Случаи возникновения заболеваний в стаде необходимо расследовать с позиции пригодности контактных животных для их дальнейшего использования (в производстве, в качестве источников исходных сырья и материалов, в контроле качества и в испытаниях на безопасность). Принятые решения необходимо документировать.Должна быть принята процедура ретроспективного анализа, позволяющая принимать решение относительно пригодности биологически активного вещества или лекарственного средства, в состав которого входит или при производстве которого использовался такой животный материал в качестве исходного сырья или материала. Такой процесс принятия решений может предусматривать повторные испытания архивных проб от предыдущих заборов от того же животного-донора (где применимо) для установления последней отрицательной донации. 7.40. Период отмены терапевтических средств, использовавшихся для лечения животных-доноров (животных-источников), необходимо оформить документально и использовать для определения периода изъятия животных из программы. 8. Система посевных культур и банков клеток 8.10. Допускается использовать систему главных и рабочих посевных культур или банков клеток в отношении аллогенных препаратов, которые не требуют совместимости между донором и 80 пациентом. Вместе с тем создание посевных культур или банков клеток необязательно. 8.11. Если используются посевные культуры и банки клеток, включая главные и рабочие генерации, их необходимо создавать в соответствующих условиях, включая соответствие требованиям надлежащей производственной практики, которые предусмотрены настоящей частью. Это должно включать в себя должным образом контролируемую производственную среду для защиты посевной культуры и банка клеток, а также персонала, работающего с ними. Во время создания посевной культуры или банка клеток не допускается одновременная работа в той же зоне ни с каким другим живым или инфекционным материалом (например, вирусом, клеточными линиями или клеточными штаммами). 8.12.
Количество генераций (удвоений, пассажей) должно соответствовать спецификациям в регистрационном досье или досье на клиническое исследование. 8.13. В отношении стадий, предшествующих генерации главных посевной культуры или банка клеток, необходимо располагать документацией, подтверждающей прослеживаемость и включающей вопросы, связанные с компонентами, использованными во время разработки с потенциальным влиянием на безопасность препарата (например, реагенты биологического происхождения), начиная с первоначального источника и генетической разработки, если применимо. 8.14. Вместе с тем необходимо признать, что могут отсутствовать исчерпывающие сведения о посевных культурах и банках клеток, созданных до вступления в силу Правил регистрации и экспертизы (6 мая 2017 г.). Использование исходных материалов, происходящих из таких посевных серий или банков клеток, допускается только в исключительных случаях и при условии, что установлено 81 достаточное количество характеристик для компенсации недостающей информации. Уполномоченные органы государств-членов должны согласовать соответствующие подходы к компенсации недостающей информации при проведении экспертизы регистрационного досье или рассмотрении заявления на проведение клинического исследования. 8.15. Испытание на безопасность и установление характеристик банков клеток являются важными для обеспечения однородности показателей от серии к серии и для предотвращения контаминации посторонними агентами. Посевные культуры и банки клеток необходимо хранить и использовать таким образом, чтобы свести к минимуму риски контаминации (например, хранить в паровой фазе жидкого азота в герметично закрытых контейнерах) или их изменения. Меры контроля для хранения разных посевов или клеток в одной и той же зоне или с использованием одного и того же оборудования должны предотвращать перепутывание и учитывать инфекционную природу материалов для предотвращения перекрестной контаминации. 8.16. Контейнеры для хранения должны быть герметично закрыты, четко промаркированы и храниться при соответствующей температуре. Необходимо вести журнал инвентарных запасов. Необходимо непрерывно контролировать температуру хранения, а записи сохранять. В зависимости от критичности необходимо предусмотреть использование систем тревоги. При использовании жидкого азота необходимо также контролировать его уровень. Необходимо оформить документально любые отклонения параметров хранения от установленных пределов и любые предпринятые корректирующие и предупреждающие действия. 8.17. После создания банков клеток и главной и вирусной посевных культур необходимо соблюдать процедуры карантина и выпуска. 82 Доказательство стабильности и восстановления посевов и банков необходимо документировать, а записи вести так, чтобы можно было оценить тенденции. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов допускается применять последовательный подход, при котором начало исследований стабильности предшествует началу клинических исследований. Таким образом, необходимо располагать предварительными данными о стабильности (например, полученными с более ранних фаз разработки или из подходящих клеточных моделей), прежде чем препарат будет использован в клиническом исследовании. Данные о стабильности подлежат дополнению данными в реальном времени по мере проведения клинического исследования. 8.18. Контейнеры, извлекаемые из криохранилища, допускается возвращать на хранение только в том случае, если документально подтверждено, что поддерживались соответствующие условия. 8.19.
Доступ к банкам клеток должен быть только у лиц, имеющих соответствующие полномочия. Запас клеток 8.20. Препараты на основе клеток часто создаются из запаса клеток, полученного после ограниченного количества пассажей. В отличие от двухуровневой системы, состоящей из главного и рабочего банков клеток, количество производственных циклов из запаса клеток ограничено количеством аликвот, полученных после наращивания, и не охватывает весь жизненный цикл продукта. Изменения запаса клеток (включая внесение клеток от новых доноров) необходимо указать в регистрационном досье или досье на клиническое исследование, а также соблюдать условия, содержащиеся в нем. 83 8.21. Допускается разделять запасы и хранить разделенные запасы в разных местах, чтобы свести к минимуму риск полной потери. Контроль в таких местах должен обеспечивать выполнение требований, указанных в разделе 8 настоящей части. 8.22. При использовании запасов клеток работу с ними, их хранение и выпуск необходимо выполнять в соответствии с принципами, изложенными в пунктах 8.10 – 8.19 настоящей части. Запасы или банки клеток и вирусных посевных материалов, созданные вне условий надлежащей производственной практики до вступления в силу Правил регистрации и экспертизы (6 мая 2017 г.) 8.23. Создание новых запасов или банков клеток и запасов вирусных посевных материалов необходимо выполнять в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики. В исключительных и обоснованных случаях допускается использование запасов клеток или банков клеток и вирусных посевных материалов, которые были созданы до вступления в силу Правил регистрации и экспертизы (6 мая 2017 г.) без полного соответствия требованиям надлежащей производственной практики. В таких случаях должен быть проведен анализ рисков для установления требований к испытаниям, необходимым для обеспечения качества исходного материала. Во всех случаях общую ответственность за качество, а также за его влияние на профиль безопасности и эффективности препарата несет производитель высокотехнологичного лекарственного препарата и (или) спонсор либо держатель регистрационного удостоверения. 8.24. Использование исходных материалов из запасов клеток или банков клеток и вирусных посевных материалов, созданных до вступления в силу Правил регистрации и экспертизы (6 мая 2017 г.) вне 84 условий надлежащей производственной практики, должно быть одобрено уполномоченным органом государств-члена в рамках экспертизы заявления о регистрации или заявления на проведение клинического исследования. 9. Производство 9.1. Общие принципы 9.10. Производственные операции, включая наполнение, упаковку и, если применимо, криоконсервирование, должны осуществляться в соответствии с четко определенными процедурами, разработанными для обеспечения качества продукта, постоянства производства (соответствующей стадии разработки), и согласно требованиям, установленным в соответствующем разрешении (лицензии) на производство лекарственных средств и регистрационном досье или досье на клиническое исследование. 9.11. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов знание и понимание продукта могут быть ограничены, особенно на ранних фазах клинических исследований (I и I/II фазы). Производственный процесс (включая контроли качества) нуждается в усовершенствовании по мере накопления знаний об этом процессе. На ранних стадиях разработки критически важно тщательно контролировать и оформлять документально производственный процесс. Производственный процесс и контроли качества должны совершенствоваться по мере разработки. 9.12.
Производственные процессы и стратегии их контроля необходимо регулярно пересматривать и при необходимости совершенствовать. Во время ранних фаз клинических исследований 85 также важно учитывать стадии, необходимые для снижения изменчивости процесса и повышения воспроизводимости на разных стадиях жизненного цикла. 9.13. При утверждении любой новой производственной рецептуры или нового производственного процесса необходимо принимать меры для подтверждения их пригодности. Перед внедрением изменений в производство необходимо оценить их влияние на качество готового препарата и постоянство процесса производства (с учетом соответствующей стадии разработки). Любое изменение производственной рецептуры или метода производства необходимо осуществлять в соответствии с разделом 6.2 настоящей части. 9.14. Необходимо максимально избегать любых отклонений от инструкций или процедур (насколько это возможно). Если отклонение произошло, оно подлежит письменному одобрению ответственным лицом (после оценки его влияния на качество, безопасность и эффективность) с привлечением уполномоченного лица. Отклонения должны быть расследованы с целью установления первопричины и принятия корректирующих и предупреждающих действий в случае необходимости. 9.2. Операции с поступающими материалами и продуктами 9.15. Все операции с материалами и продуктами (такие как приемка и карантин, отбор проб, хранение, маркировка и упаковка) необходимо выполнять в соответствии с письменными процедурами или инструкциями и записывать. Стратегия контроля должна быть достаточной с учетом рисков. 9.16. Все поступающие материалы и продукты подлежат проверке, чтобы убедиться в соответствии заказу. Специальные требования к 86 исходному сырью и исходным материалам описаны в разделе 7 настоящей части. Для других материалов допускается использовать документацию, предоставленную третьей стороной (например, поставщиком), при условии, что все риски хорошо понимаются и приняты соответствующие меры для их устранения или снижения до приемлемого уровня (например, квалификация поставщиков). При необходимости проводятся проверка подлинности и (или) испытания. 9.17. Поступающие материалы и готовые препараты должны подвергаться физическому или административному карантину сразу после приемки или производства до их выпуска для применения или реализации. 9.18. Промежуточные и нефасованные продукты, закупаемые в качестве таковых, подлежат выпуску лицом, ответственным за контроль качества, прежде чем их можно будет использовать в производстве, после проверки соответствия актуальным спецификациям. 9.19. Все материалы и продукты должны храниться в соответствующих условиях для обеспечения их качества и в упорядоченном виде, чтобы обеспечить сегрегацию серий и ротацию запасов. Особое внимание следует уделять внедрению соответствующих мер для предотвращения перепутывания аутологичных препаратов и других выделенных препаратов (то есть препаратов, предназначенных для конкретных пациентов). 9.20. На протяжении всего времени производства все используемые материалы, контейнеры для нерасфасованной продукции, основные элементы оборудования и (при необходимости) используемые помещения должны быть маркированы или иным образом идентифицированы с указанием обрабатываемого продукта или 87 материала, его дозировки (где применимо) и номера серии. Где применимо, необходимо также указать стадию производства. 9.21. Информация на маркировке (этикетках), наносимых на контейнеры, оборудование или стены, двери, окна помещений, должна быть понятной и не допускать двусмысленного толкования.
Допускается дополнительно использовать цветовую маркировку для обозначения статуса (например, «на карантине», «одобрено», «отклонено», «чистый»). Необходимо проверять совместимость этикеток с условиями хранения или производства (например, при ультранизких температурах хранения, в водяной бане). 9.22. Контейнеры следует очищать при необходимости. Повреждение контейнеров и любая другая проблема, которая может негативно сказаться на качестве материала, должны быть расследованы, зарегистрированы и доведены до сведения лица, ответственного за контроль качества. 9.3. Инженерные системы 9.3.1. Вода 9.23. Вода, используемая в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов, должна быть соответствующего качества, поэтому необходимо проводить регулярные проверки, чтобы убедиться в отсутствии контаминации (химической и биологической, а также, если обосновано, эндотоксинами). 9.24. Необходимо тщательно соблюдать осторожность при обслуживании систем водоснабжения, чтобы не допустить риска роста микроорганизмов. В отношении воды для инъекций, производимой на площадке, особое внимание необходимо уделять предотвращению 88 микробного роста (например, за счет постоянной циркуляции при температуре выше 70 C). 9.25. Трубы для воды для инъекций, трубопровод для очищенной воды и, если обосновано, другие водопроводы должны подвергаться санитарной обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны пределы микробной контаминации и меры, которые необходимо принять в случае их превышения. После любой химической санитарной обработки систем водоснабжения необходимо выполнить валидированную процедуру промывки для обеспечения эффективного удаления средства, используемого для санитарной обработки. 9.26. Использование фасованной воды для инъекций, соответствующей требованиям Фармакопеи Союза, а при отсутствии в ней – требованиям фармакопей государств-членов, устраняет необходимость доказательства соответствия качества воды для инъекций в соответствии с пунктами 9.23 – 9.25 настоящего раздела. 9.3.2. Медицинские газы 9.27. Газы, используемые в производстве высокотехнологичных лекарственных препаратов, должны быть соответствующего качества. 9.28. Если возможно, газы, вступающие в непосредственный контакт с препаратом во время производства, должны соответствовать Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – фармакопеям государств- членов. Использование газов технических классов необходимо подтверждать анализом рисков, а их качество описать в досье на клиническое исследование или в регистрационном досье. 9.29. Газы, поступающие на рабочее место в асептических условиях или контактирующие с препаратом, должны проходить через стерилизующие фильтры. Целостность критичных газовых фильтров 89 должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени, которые должны быть научно обоснованы. В отношении серий, предназначенных для более чем одного пациента, критичные газовые фильтры должны испытываться перед выпуском серий. Жидкий азот, используемый для хранения клеток в закрытых контейнерах, не требует фильтрации. 9.3.3. Чистый пар 9.30. Вода, используемая при производстве чистого пара, должна быть соответствующего качества. Пар, используемый для стерилизации, должен быть надлежащего качества и не содержать добавок в количестве, которое могло бы вызвать контаминацию препарата или оборудования. 9.4. Предотвращение перекрестной контаминации во время производства 9.31.
Перед началом любой производственной операции необходимо принять меры для обеспечения чистоты рабочей зоны и оборудования и отсутствия там любых исходных материалов, продуктов, остаточного количества продуктов или документов, не требующихся для текущей операции. Необходимо предотвращать перепутывание исходных материалов. Особые меры предосторожности необходимо принимать для недопущения перепутывания аутологичных материалов или других специализированных материалов. 9.32. На каждой стадии производства препараты и материалы необходимо защищать от микробной и другой контаминации (например, пирогенами и эндотоксинами, а также механическими включениями (стеклом и другими видимыми и невидимыми частицами)). Соответствующие меры необходимо также предусмотреть для защиты 90 приготовления растворов, буферов и других добавок от риска контаминации (или в пределах приемлемого уровня бионагрузки, предусмотренного в регистрационном досье или досье на клиническое исследование). 9.33. Риски перекрестной контаминации необходимо оценивать, учитывая характеристики препарата (например, биологические характеристики исходных материалов, способность выдержать методы очистки) и производственного процесса (например, использование процессов, располагающих к росту посторонних микробных контаминантов). Если стерилизация готового препарата невозможна, особое внимание необходимо уделить производственным стадиям, на которых существует возможность воздействия производственной среды (например, наполнение). 9.34. На всех стадиях производства, которые могут привести к нежелательному образованию аэрозолей (например, центрифугирование, работа под вакуумом, гомогенизация, обработка ультразвуком), необходимо предпринимать соответствующие меры предотвращения перекрестной контаминации. Особые меры предосторожности необходимо принимать при работе с инфекционными материалами. 9.35. Необходимо предусмотреть меры для предотвращения перекрестной контаминации, соразмерные идентифицированным рискам. Меры, которые можно рассматривать для предотвращения перекрестной контаминации, включают в себя в числе прочих: (i) сегрегированные зоны (помещения); (ii) выделение всего производственного объекта или автономной производственной зоны на основе кампаний (разделение по времени) с последующим процессом очистки с валидированной результативностью; 91 (iii) использование закрытых систем для обработки и передачи материала или продукта между оборудованием; (iv) использование воздушных шлюзов и каскада давлений для ограничения распространения потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенной зоны; (v) использование одноразовых технологий; (vi) адекватные процедуры очистки. Процедура очистки (техника, количество стадий санитарной обработки и др.) должна быть усовершенствована с учетом конкретных характеристик продукта и производственного процесса. Необходимо использовать оценку риска для определения необходимых процедур очистки или деконтаминации, включая их частоту. Должна проводиться надлежащая очистка или деконтаминация как минимум между каждым выпуском серии.
Процедуры очистки и деконтаминации должны быть валидированы в соответствии с разделом 10.2 настоящей части; (vii) другие подходящие технические меры, такие как, выделение определенных частей оборудования (например, фильтров) к некоторому типу препаратов со специфичным профилем рисков; (viii) другие подходящие организационные меры, такие как хранение защитной одежды внутри зон, в которых производятся препараты с высоким риском контаминации, принятие надлежащих мер по обращению с отходами, контаминированной промывной водой и загрязненной одеждой или введение ограничений на передвижение персонала. 9.36. Стратегия контроля является многогранной и должна учитывать все потенциальные риски, включая меры на уровне производственного объекта, оборудования и персонала, контроли исходного сырья и материалов, выполнение эффективных процедур 92 стерилизации и санитарной обработки, а также надлежащие системы мониторинга. Совокупность применяемых мер должна гарантировать отсутствие контаминации продуктов, производимых на производственной площадке. Недопустимо полагаться только на какой- либо конечный процесс или испытание готового препарата. 9.37. Эффективность принимаемых мер должна регулярно пересматриваться в соответствии с установленными процедурами. Такая оценка должна приводить к корректирующим и предупреждающим действиям, предпринимаемым по мере необходимости. 9.38. Случайная утечка, особенно живых организмов в непосредственное рабочее пространство, должна быстро и безопасно устраняться. Должны быть предусмотрены квалифицированные меры деконтаминации с учетом вида живого организма, используемого в производстве, а также рисков, присущих соответствующим биологическим материалам. 9.5. Асептическое производство 9.5.1. Общие принципы 9.39. Большинство высокотехнологичных лекарственных препаратов нельзя подвергать финишной стерилизации. В таких случаях производственный процесс необходимо осуществлять в асептических условиях (то есть в условиях, которые предотвращают микробную контаминацию). В отношении любой производственной активности, которая может подвергать препарат риску контаминации, необходимо принимать следующие меры. 9.40. (a) Производство должно осуществляться в чистых зонах соответствующего уровня чистоты производственной среды, а именно: 93 9.41. Производство в закрытой системе, в изоляторе или изоляторах с избыточным давлением: приемлема фоновая чистая зона класса D. 9.42. Изоляторы необходимо начинать использовать только после соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи (в фоновой зоне) изолятора, режим дезинфекции изолятора, процесс переноса и целостность изолятора. 9.43. Необходимо в рутинном порядке проводить мониторинг, предусматривающий проведение частых испытаний на герметичность изолятора и узлов «перчатки – рукава». Перенос материалов в изолятор и из него является одним из наиболее вероятных потенциальных источников контаминации, поэтому необходимо предусмотреть соответствующие меры контроля. 9.44. Когда материалы помещают или извлекают из закрытой системы без асептического соединения (например, без использования стерильных коннекторов, использования фильтров), систему больше нельзя считать закрытой. 9.45.
В исключительных случаях и при условии, что это должным образом обосновано (например, производство высокотехнологичного лекарственного препарата осуществляется в операционной и невозможно перенести производство за пределы чистого помещения в связи с очень коротким временем между донацией и введением препарата пациенту, при этом пациент также находится в операционной в ожидании введения препарата), закрытые системы допускается располагать в контролируемых, но не классифицированных условиях производственной среды. Условия операционной, в которой осуществляется производственная деятельность, должны быть надлежащими и достаточными для обеспечения качества и безопасности 94 препарата. Это допускается только в исключительных случаях и, при условии, что препарат ни в какой момент не должен подвергаться воздействию внешней среды (например, подтверждающие данные испытаний на герметичность (целостность) и проверки давления в оборудовании). Кроме того, необходимо подтвердить, что ожидаемая клиническая польза для пациента превышает риски, связанные с отсутствием классифицированной фоновой зоны. 9.46. Производство в открытой системе. В случаях, когда препарат подвергается воздействию производственной среды (например, работа в однонаправленном потоке воздуха), для асептического приготовления и наполнения требуется критическая чистая зона класса A с фоновой чистой зоной класса B. 9.47. Также применяются следующие принципы: 1) приготовление растворов, подлежащих стерилизующей фильтрации во время процесса, допускается выполнять в чистой зоне класса C; 2) в процессе производства вирусных векторов применяются следующие принципы: а) фазу наращивания перед стерилизующей фильтрацией допускается выполнять в критичной чистой зоне класса A с фоновой чистой зоной класса C; б) стерилизующую фильтрацию и наполнение необходимо выполнять в критичной чистой зоне класса A с фоновой чистой зоной класса B, если только не используется закрытая система со стерильными коннекторами. 9.48. В отношении исследуемых высокотехнологичных лекарственных препаратов, используемых на очень ранней фазе клинического исследования или на стадии исследования проверки 95 правильности концепции (proof of concept), допускаются альтернативные подходы в условиях, указанных в разделе 2.3.4 настоящей части. 9.49. Использование таких технологий, как, например, обработка внутри стерильных утилизируемых наборов, инкубация в закрытых флаконах, мешках или ферментерах (если закрытые флаконы, мешки, ферментеры позволяют полностью изолировать препарат от производственной среды, они будут рассматриваться в качестве закрытых систем и будут применяться соответствующие принципы в отношении закрытых систем), в производственной среде класса C допускается в случае, если были внедрены надлежащие меры контроля для недопущения риска перекрестной контаминации (например, надлежащий контроль материалов, потоков персонала и классов чистоты). Особое внимание необходимо уделить тому, перемещаются ли впоследствии материалы в чистую зону более высокого класса. 9.50. (b) Материалы, оборудование и другие изделия, которые попадают в чистую зону, не должны привносить контаминацию. С этой целью необходимо использовать двусторонние стерилизаторы, вмонтированные в стену, или другие эффективные процедуры (например, H2O2-замки). 9.51.
Стерилизация изделий и материалов в другом месте приемлема при условии, что процесс стерилизации валидирован и предусмотрена многослойная упаковка (количество слоев которой равно либо превышает количество стадий перемещений в чистую зону), а перемещение через воздушный шлюз происходит с соблюдением соответствующих мер предосторожности по санитарной обработке поверхностей. Среду для культивирования необходимо стерилизовать на месте использования, за исключением случаев, когда такая среда 96 культивирования поставляется готовой для использования (ранее простерилизованной поставщиком). 9.52. Если стерилизация изделий, материалов или оборудования невозможна, необходимо внедрить строго контролируемый процесс, чтобы минимизировать риски (например, обработку биопсии антибиотиками, стерильную фильтрацию исходного сырья, соответствующую дезинфекцию материалов). Эффективность процесса необходимо проверять через соответствующие интервалы времени. 9.53. (c) Добавление материалов или культур в ферментеры и другие емкости и отбор проб необходимо выполнять в тщательно контролируемых условиях для предотвращения контаминации. Необходимо следить за тем, чтобы емкости были правильно соединены во время добавления материалов или культур либо отбора проб. По возможности необходимо использовать стерилизующие фильтры, встроенные в линию для рутинного добавления газов, среды, кислот или щелочей, пеногасителей и др. в биореакторы. 9.54. Условия для отбора проб, добавлений и переносов образцов с векторами, способными к репликации, или материалов от инфицированных доноров должны предотвращать высвобождение вирусного или инфицированного материала. 9.5.2. Валидация асептического производства 9.55. Валидация асептического производства должна включать в себя тест моделирования процесса. Тест моделирования процесса асептического производства представляет собой выполнение производственного процесса с использованием стерильной среды для микробиологического роста и (или) плацебо (например, среды культивирования клеток, с подтвержденной способностью поддерживать 97 рост бактерий) для испытания на достаточность производственных процедур с целью предотвращения контаминации во время производства. Результаты и выводы необходимо записывать. Тест моделирования процесса должен как можно полнее отражать плановый производственный процесс и проводиться в тех же местах, где осуществляется производство. Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать все операции, выполняемые операторами в рамках открытых стадий процесса. Необходимо рассмотреть все потенциальные вмешательства и затруднения, которые могут возникнуть во время производственного процесса (например, ночную рабочую смену). 9.56. Допускается применение соответствующей имитационной модели (например, использование инструментов, альтернативных производственному набору («имитационные материалы»)) при условии ее надлежащего обоснования. 9.57. Допускается также разработать альтернативные подходы к стадиям, занимающим длительное время. Моделирование сокращенной продолжительности выполнения определенных операций (например, центрифугирование, инкубация) необходимо обосновывать с учетом их рисков. В некоторых случаях допускается разделение процесса на ключевые стадии, которые моделируются отдельно, при условии, что переходы между каждой стадией также оцениваются. Если для производства высокотехнологичных лекарственных препаратов используется закрытая система, моделирование процесса должно включать в себя стадии, связанные с подключениями к закрытой системе. 9.58.