Текст очень длинный, поэтому разбит на части. Часть 5 из 11.
— Ïîëó÷åííîå ñîäåðæàíèå ãåìàãã- ëþòèíèíà â âàêöèíàõ (ìêã/äîçó) Íèæíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà Óñòàíîâ- ëåííîå çíà÷åíèå Âåðõíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà Îáðàçåö U 13,4 14,3 15,3 Îáðàçåö U¢ 8,9 9,7 10,6 ðàêòåðèçóþùåãî áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü èñ- ïûòóåìîãî îáðàçöà â öåëîì, ÷àùå âñåãî ïðèíè- ìàåòñÿ òà äîçà, êîòîðàÿ âûçûâàåò ýôôåêò ó 50 % òåñò-îáúåêòîâ; åå íàçûâàþò 50-ïðîöåíòíîé ýô- ôåêòèâíîé äîçîé è îáîçíà÷àþò ED50 (â ÷àñòíî- ñòè, äëÿ òîêñèíîâ óïîòðåáëÿåòñÿ 50-ïðîöåíòíàÿ (ñðåäíÿÿ) ñìåðòåëüíàÿ äîçà LD50, ËÄ50). Äëÿ íàõîæäåíèÿ ED50 ñëåäóåò ïðîâåñòè èñ- ïûòàíèÿ ñ íåñêîëüêèìè (íå ìåíåå 3) ãðóïïàìè òåñò-îáúåêòîâ (êàê ïðàâèëî, íå ìåíåå 6 â êàæäîé ãðóïïå) ïðè ðàçíûõ äîçàõ. Èíòåðâàë èñïîëüçóå- ìûõ äîç äîëæåí îáåñïå÷èâàòü äîñòàòî÷íî øè- ðîêèé äèàïàçîí íàëè÷èÿ îòâåòîâ (ïðèìåðíî îò 20 % äî 80 %). Ïîñëå ïîëó÷åíèÿ ïðîöåíòîâ ði, íàëè÷èÿ îòâåòîâ äëÿ êàæäîé èç äîç Di, îíè çàìå- íÿþòñÿ òàê íàçûâàåìûìè ïðîáèòàìè yi ñîãëàñíî òàáëèöå V ïðèëîæåíèé. Ñìûñë ýòîé çàìåíû ñî- ñòîèò â òîì, ÷òî çàâèñèìîñòü ìåæäó ïðîáèòàìè yi è ëîãàðèôìàìè äîç õi = lgDi èëè õi = lnDi îáû÷íî áëèçêà ê ëèíåéíîé. Ýòà áëèçîñòü ñîáëþ- äàåòñÿ òåì ëó÷øå, ÷åì áëèæå çíà÷åíèå ði ê 50 %, ïîýòîìó äëÿ êàæäîé èç ãðóïï ââîäèòñÿ âåñîâîé êîýôôèöèåíò Wi çàâèñÿùèé îò ði; çíà÷åíèÿ Wi ïðèâåäåíû â òàáëèöå VI ïðèëîæåíèé. Íèæå, â êà÷åñòâå ïðèìåðîâ, ïðèâåäåíû ðå- êîìåíäóåìûå àëãîðèòìû ñòàòèñòè÷åñêîé îáðà- áîòêè ðåçóëüòàòîâ áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé, îñíîâàííûõ íà êà÷åñòâåííîì îòâåòå (îïðåäåëå- íèå ËÄ50, ñðàâíåíèå åå çíà÷åíèé, à òàêæå òàáëè- öû 2 ´ 2). Âîçìîæíî ïðèìåíåíèå áèîìåòðè÷å- ñêîãî ïðîãðàììíîãî îáåñïå÷åíèå, â òîì ÷èñëå ñïåöèàëüíîãî (CombiStats, PLA èëè àíàëîãè÷- íûå). 4.2. Ïðèìåðû ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé ñ êà÷åñòâåííûì òèïîì îòâåòîâ 4.2.1. Îïðåäåëåíèå ñðåäíåé ëåòàëüíîé äîçû (ËÄ50) ËÄ50 — äîçà, ïðè êîòîðîé ïîãèáàåò ïîëîâè- íà æèâîòíûõ.  îïûò âçÿëè 4 ãðóïïû áåëûõ ìû- øåé ïî 6 æèâîòíûõ â êàæäîé. Ðàâíîå ÷èñëî æè- âîòíûõ â ãðóïïàõ è ðàâíûé èíòåðâàë äîç æåëà- òåëåí, íî íå îáÿçàòåëåí.  òàáëèöå 4.2.1.-29 ïðè- âåäåíû îòâåòû æèâîòíûõ íà ââåäåíèå ÷åòûðåõ äîç çìåèíîãî ÿäà, à òàêæå ñîîòâåòñòâóþùèå ïðîáèòû è âåñîâûå êîýôôèöèåíòû (òàáëèöû 5 – 7 Ïðèëîæåíèÿ). Âû÷èñëÿþò ËÄ50: ( ) A PWD DW PW W D W DW W 1 2 2 = - ´ - = åå å å å å å = - × - = 277 717 50105 61 720 11656 229 494 50105 11656 2 , , , , , , , 0 879, ; A PW DW A W 0 1 = - × = åå å 61 720 50105 0 879 11656 1517 , , , , , - × = . n = 12 (îáùåå ÷èñëî æèâîòíûõ â ãðóïïàõ, â êîòîðûõ íàáëþäàëñÿ ýôôåêò îò 6,66 äî 93,33 %).  äàííîì ñëó÷àå, â ýòîò òåîðåòè÷å- ñêèé èíòåðâàë ïîïàäàþò ãðóïïû, ïîëó÷èâøèå 3,75 ìã/êã è 5,00 ìã/êã. ×èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû f n= - =1 11; t f f= + + +1958788 2 429953 2189891 2 , , / , / + + »4 630189 1398179 2 2013 9 , / , / ,f f (p = 0,05; f = 11); ËÄ 5 3 962 ìã/êã0 1 50 = - = A A , ( ); ËÄ 6 5100 ìã/êã0 1 84 = - = A A , ( ); ËÄ 4 2 825 ìã/êã0 1 16 = - = A A , ( ); 195 Òàáëèöà 4.2.1.-29. — Ó÷åò ðåçóëüòàòîâ îïûòà (çìåèíûé ÿä) Äîçà, ìã/êã (D) ×èñëî ïîãèáøèõ æèâîòíûõ â ãðóïïå ×èñëî æèâîòíûõ â ãðóïïå % ïîãèáøèõ æèâîòíûõ â ãðóïïå Ïðîáèò (P) Âåñîâîé êîýôôèöèåíò (W) 2,50 0 6 0 3,27 1,54 3,75 3 6 50 5,00 5,00 5,00 5 6 83,3 5,962 3,576 6,25 6 6 100 6,73 1,54 å 11,656 ËÄ 3 72 2 506 ìã/êã0 1 10 = - = , , ( ) A A ; s n = - = - = ËÄ ËÄ 2 84 16 5100 2 825 24 0 464 , , , ; Íèæíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà (p = 0,05) = = ËÄ50 – st = 3,962 – 0,464 × 2,201 = 2,941; Âåðõíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà (p = 0,05) = = ËÄ50 + st = 3,962 – 0,464 × 2,201 = 4,983. 4.2.2.
Ñðàâíåíèå ËÄ50 äâóõ èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ Èñïûòóåìûé îáðàçåö 1 Èñïûòóåìûé îáðàçåö 2 ËÄ 3 962 ìã/êã50 = , ËÄ 2 632 ìã/êã50 = , Äîâåðèòåëüíûå ãðàíèöû 2,941 – 4,983 ìã/êã Äîâåðèòåëüíûå ãðàíèöû 2,034 – 3,230 ìã/êã n = 12, f = 11, p = 0 05, n = 24, f = 23, p = 0 05, s = 0 464, s = 0 289, f n n= + - = + - =1 2 2 12 24 2 34 | | | | t s s íàáë. ËÄ ËÄ = - + = - + 50 1 50 2 1 2 2 2 2 3 962 2 632 0 464 0 ( ) ( ) , , , ,289 2 433 2 = , têðèòè÷. = 2,0346 (f = 34, p = 0,05) Ðàçíîñòü | |d = - =ËÄ ËÄ50 502 1 1330, (ìã/êã); Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ýòîé ðàçíîñòè sd = + =0 464 0 289 0 5472 2 , , , ; t = 2,0346 ïðè f = n1 + n2 – 2 = 34 è p = 0,05, ñëåäîâàòåëüíî, íèæíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà ðàçíîñòè ðàâíà d – tsd = 1,330 – 2,0346 × 0,547 = = 0,217, à âåðõíÿÿ äîâåðèòåëüíàÿ ãðàíèöà ðàâíà d – tsd = 2,443 (ìã/êã). Èç òîãî, ÷òî tíàáë. > têðèòè÷. è äîâåðèòåëüíûå ãðàíèöû d ÿâëÿþòñÿ ïîëîæèòåëüíûìè âåëè÷è- íàìè, ñëåäóåò, ÷òî ËÄ50 èñïûòóåìîãî îáðàçöà 1 è èñïûòóåìîãî îáðàçöà 2 ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷è- ìî ðàçëè÷àþòñÿ (p = 0,05). 4.2.3. Ñðàâíåíèå äâóõ îáðàçöîâ ïî êà÷åñòâåííûì ïðèçíàêàì (òàáëèöû 2 ´ 2) Ïðè ñðàâíåíèè äâóõ îáðàçöîâ ïî êà÷åñòâåí- íûì ïðèçíàêàì, íàïðèìåð ïî íàëè÷èþ èëè îò- ñóòñòâèþ ýôôåêòà, ìîæíî èñïîëüçîâàòü êðèòå- ðèé õè-êâàäðàò. Ñ ïîìîùüþ äàííîãî êðèòåðèÿ òàêæå ìîæíî îöåíèòü ñòàòèñòè÷åñêóþ çíà÷è- ìîñòü ðåàêöèè òåñò-îáúåêòîâ ïðè ïðèìåíåíèè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà è áåç åãî âîçäåéñòâèÿ. Äàííûé ìåòîä ïðèìåíèì òîëüêî äëÿ ñðàâíå- íèÿ äâóõ íåçàâèñèìûõ âûáîðîê è íåïðèãîäåí äëÿ ñðàâíåíèÿ íàáëþäåíèé «äî è ïîñëå». Ñîñòàâëÿþò ñëåäóþùóþ òàáëèöó: Òàáëèöà 4.2.3.-31. — Ñõåìà ñðàâíåíèÿ äâóõ íåçàâèñè- ìûõ âûáîðîê ïî êà÷åñòâåííûì ïðèçíàêàì (ôàêòè÷å- ñêîå ÷èñëî íàáëþäåíèé) – + Ñóììà Îáðàçåö 1 A B A + B Îáðàçåö 2 C D C + D Ñóììà A + C B + D A + B + C + D = N A, B, C è D ÷èñëî òåñò-îáúåêòîâ, ïðîäåìîíñòðèðîâàâ- øèõ íàëè÷èå (+) èëè îòñóòñòâèå (–) ýôôåêòà. Âû÷èñëÿþò îæèäàåìîå ÷èñëî íàáëþäåíèé. Íàáëþäàåìîå çíà÷åíèå êðèòåðèÿ õè-êâàäðàò âû÷èñëÿþò ïî ñëåäóþùåé ôîðìóëå: c íàáë. 2 = - å( )O E E 2 , ãäå O — ôàêòè÷åñêîå ÷èñëî íàáëþäåíèé â ÿ÷åéêå; E — îæèäàåìîå ÷èñëî íàáëþäåíèé â ÿ÷åéêå. 196 Òàáëèöà 4.2.3.-32. — Ñõåìà ñðàâíåíèÿ äâóõ íåçàâèñèìûõ âûáîðîê ïî êà÷åñòâåííûì ïðèçíàêàì (îæèäàåìîå ÷èñëî íàáëþäåíèé) – + Ñóììà Îáðàçåö 1 ( )( )A B A C N + + ( )( )A B B D N + + A + B Îáðàçåö 2 ( )( )C D A C N + + ( )( )C D B D N + + C + D Ñóììà A + C B + D N Òàáëèöà 4.2.1.-30. — Ïðåîáðàçîâàíèå ðåçóëüòàòîâ îïûòà (ïðîáèò-ìåòîä) DW PW D2W PWD 3,850 5,036 9,625 12,590 18,750 25,000 70,313 93,750 17,880 21,320 89,400 106,601 9,625 10,364 60,156 64,776 å 50,105 61,720 229,494 277,717 Äëÿ òàáëèö 2 ´ 2 ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû ðàâíî f = (r – 1)(ñ – 1) = (2 – 1)(2 – 1) = 1, ãäå r — ÷èñëî ñòðîê c — ÷èñëî ñòîëáöîâ. Ñëåäîâàòåëüíî, êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðè- òåðèÿ õè-êâàäðàò c êðèòè÷. 2 = 3,84 (p = 0,05); c êðèòè÷. 2 = 6,63 (p = 0,01); c êðèòè÷. 2 = 10,83 (p = 0,001) ÿâëÿþòñÿ êîíñòàíòàìè. Íàïðèìåð, äëÿ îöåíêè âëèÿíèÿ ïðåïàðàòîâ íà ÷àñòîòó ñëó÷àåâ çàáîëåâàíèÿ, æèâîòíûì ñíà- ÷àëà ââîäèëè ñðàâíèâàåìûå èñïûòóåìûå îáðàç- öû, à çàòåì çàðàæàëè âîçáóäèòåëåì çàáîëåâàíèÿ. Ïîñëå ââåäåíèÿ «Îáðàçöà 1» çàáîëåëè 33 èç 75 æèâîòíûõ, à ïîñëå ââåäåíèÿ «Îáðàçöà 2» — 47 èç 75. Ýòî çíà÷åíèå ïðåâûøàåò êðèòè÷åñêîå çíà÷å- íèå c2 = 3,84 (p = 0,05; f = 1). Ñëåäîâàòåëüíî, ïðèìåíåíèå «Îáðàçöà 1» ñíèæàåò ÷àñòîòó çàáî- ëåâàåìîñòè (p = 0,05). Åñëè ÷èñëî îæèäàåìîãî ÿâëåíèÿ ìåíüøå 10 õîòÿ áû â îäíîé ÿ÷åéêå, ïðè àíàëèçå òàáëèö 2 ´ 2 íåîáõîäèìî âû÷èñëÿòü êðèòåðèé õè-êâàä- ðàò ñ «ïîïðàâêîé íà íåïðåðûâíîñòü» (ò.í. ïî- ïðàâêîé Éåòñà).
Îíà óìåíüøàåò ïîãðåøíîñòü, îáóñëîâëåííóþ ðàçíèöåé ìåæäó íåïðåðûâíûì ðàñïðåäåëåíèåì õè-êâàäðàò è äèñêðåòíûì âû- áîðî÷íûì ðàñïðåäåëåíèåì. Äàííàÿ ïîïðàâêà óìåíüøàåò âåðîÿòíîñòü îøèáêè ïåðâîãî ðîäà, òî åñòü îáíàðóæåíèÿ ðàçëè÷èé òàì, ãäå èõ íåò. Îíà çàêëþ÷àåòñÿ â âû÷èòàíèè 0,5 èç àáñîëþòíî- ãî çíà÷åíèÿ ðàçíîñòè ìåæäó ôàêòè÷åñêèì è îæèäàåìûì ÷èñëîì íàáëþäåíèé â êàæäîé ÿ÷åéêå: | |c íàáë. 2 2 0,5 = - - å( )O E E . Åñëè çíà÷åíèå A, B, C èëè D ìåíüøå 5, êðè- òåðèé õè-êâàäðàò ïðèìåíÿòü íå ñëåäóåò.  òàêèõ ñëó÷àÿõ èñïîëüçóþò òî÷íûé êðèòåðèé Ôèøåðà: P A B C D A C B D N A B C D = + + + +( )!( )!( )!( )! ! ! ! ! ! . Ïîëó÷åííîå çíà÷åíèå P ñðàâíèâàþò ñ ïðè- íÿòûì êðèòè÷åñêèì óðîâíåì çíà÷èìîñòè (îáû÷íî 0,05, 0,01 èëè 0,001). Åñëè ïîëó÷åííîå çíà÷åíèå êðèòåðèÿ ìåíüøå íåãî, íóëåâóþ ãèïî- òåçó îá îòñóòñòâèè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîãî ðàçëè÷èÿ îòâåðãàþò, â ïðîòèâíîì ñëó÷àå — ïðè- íèìàþò. 5. ÎÁÚÅÄÈÍÅÍÈÅ ÐÅÇÓËÜÒÀÒΠÍÅÇÀÂÈÑÈÌÛÕ ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈÉ ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÎÉ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÈ Ïðè íåîáõîäèìîñòè îáúåäèíåíèÿ ðåçóëüòà- òîâ n îïðåäåëåíèé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè îäíîãî è òîãî æå èñïûòóåìîãî îáðàçöà, ïðèìå- íÿþò ñëåäóþùèå ñïîñîáû. Åñëè äàííûå ïîëó÷åíû ñ ïîìîùüþ ìåòîäîâ, îñíîâàííûõ íà ìîäåëè ïàðàëëåëüíûõ ïðÿìûõ (ðàçäåëû 3.1, 4.1 – 4.7) èëè ñ ïîìîùüþ ïðî- áèò-àíàëèçà (ðàçäåë 5.1), ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ àêòèâíîñòè ïåðåä îáúåäèíåíèåì íåîáõîäèìî ïðåäñòàâèòü â ëîãàðèôìè÷åñêîì âèäå. Çíà÷åíèÿ àêòèâíîñòè, ïîëó÷åííûå ïðè èñïîëüçîâàíèè ìî- äåëè óãëîâûõ êîýôôèöèåíòîâ (ðàçäåë 3.2), îáúå- äèíÿþò áåç ïðåîáðàçîâàíèé. Òàê êàê ìîäåëü ïà- ðàëëåëüíûõ ïðÿìûõ èñïîëüçóþò ÷àùå, ÷åì ìî- äåëü óãëîâûõ êîýôôèöèåíòîâ, â äàííîì ðàçäåëå ïðèìåíÿþò ñèìâîë Ì, îáîçíà÷àþùèé ëîãàðèôì áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ìîäåëè óãëîâûõ êîýôôèöèåíòîâ âìåñòî Ì ñëå- äóåò ïîäñòàâëÿòü îòíîøåíèÿ óãëîâûõ êîýôôè- öèåíòîâ R b b U S = . 5.1. Âçâåøåííîå ñðåäíåå Äàííûé ìåòîä ìîæíî ïðèìåíÿòü ïðè âûïîë- íåíèè ñëåäóþùèõ óñëîâèé: íåçàâèñèìîñòü îáúåäèíÿåìûõ èñïûòàíèé; çíà÷åíèå C < 1,1; 197 Òàáëèöà 4.2.3.-33. — Ñðàâíåíèå äåéñòâèÿ «Îáðàçöà 1» è «Îáðàçöà 2» (ôàêòè÷åñêîå ÷èñëî íàáëþäåíèé) – + Ñóììà Îáðàçåö 1 42 33 75 Îáðàçåö 2 28 47 75 Ñóììà 70 80 150 Òàáëèöà 4.2.3.-34. — Ñðàâíåíèå äåéñòâèÿ «Îáðàçöà 1» è «Îáðàçöà 2» (îæèäàåìîå ÷èñëî íàáëþäåíèé) – + Ñóììà Îáðàçåö 1 75 × 70/150 = 35 75 × 80/150 = 40 75 Îáðàçåö 2 75 × 70/150 = 35 75 × 80/150 = 40 75 Ñóììà 70 80 150 c íàáë. 2 = (42 – 35)2/35 + (28 – 35)2/35 + (33 – 40)2/40 + + (47 – 40)2/40 = 5,25. ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ äèñïåðñèé îïû- òîâ (ïîêàçàòåëü Îòêëîíåíèå èëè Îòêëîíåíèå 2) íå ìåíåå 6, íî æåëàòåëüíî áîëåå 15; îäíîðîäíîñòü îáúåäèíÿåìûõ ðåçóëüòàòîâ (ðàçäåë 5.1.2). 5.1.1. Âåñîâîé êîýôôèöèåíò è ñðåäíåâçâåøåííàÿ áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü Åñëè ïðè âñåõ îáúåäèíÿåìûõ áèîëîãè÷å- ñêèõ èñïûòàíèÿõ èñõîäÿò èç îäèíàêîâîãî çíà÷å- íèÿ îæèäàåìîé àêòèâíîñòè èñïûòóåìîãî îáðàç- öà, äëÿ êàæäîãî îïûòà ðàññ÷èòûâàþò âåñîâîé êîýôôèöèåíò: W t L = 4 2 2 , ãäå L — ðàçíîñòü ëîãàðèôìîâ âåðõíåé è íèæíåé äîâåðèòåëüíîé ãðàíèöû áèîëîãè÷åñêîé àêòèâ- íîñòè. Ñðåäíåâçâåøåííàÿ ëîãàðèôìè÷åñêàÿ áèîëî- ãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ðàâíà: M WM W U n n = å å . Ñðåäíåå çíà÷åíèå îáúåäèíåííîé áèîëîãè÷å- ñêîé àêòèâíîñòè = 10 M . Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ñðåäíåé áèîëîãè- ÷åñêîé àêòèâíîñòè s M îáðàòíî ïðîïîðöèîíàëü- íî ñóììå âåñîâûõ êîýôôèöèåíòîâ îáúåäèíÿå- ìûõ áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé: s W M n = å 1 . Äîâåðèòåëüíûå ãðàíèöû îáúåäèíåííîé àê- òèâíîñòè ñîñòàâëÿþò 10 M t sM± × , ãäå t = t(p, f), è ïðè ýòîì ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû f äëÿ äàííî- ãî çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà ðàâíî ñóììå ñòåïåíåé ñâîáîäû ïîêàçàòåëåé Îòêëîíåíèå îáú- åäèíÿåìûõ áèîëîãè÷åñêèõ èñïûòàíèé (p = 0,05). 5.1.2.
Îäíîðîäíîñòü îáúåäèíÿåìûõ ðåçóëüòàòîâ Îäíîðîäíîñòü ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïðî- âåðÿþò ñ ïîìîùüþ êðèòåðèÿ õè-êâàäðàò (p = 0,05): c íàáë. 2 2 = -åW M MU n ( ) , c êðèòè÷. 2 01726 0 9569 2 7115= + +, , ,f f , ãäå f n= -1, 1 30< <f è p = 0,05. Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ õè-êâàäðàò ìîæíî òàêæå íàéòè â ïðèëîæåíèÿõ (òàáëèöà 4). Íàáëþäàåìîå çíà÷åíèå êðèòåðèÿ õè-êâàäðàò (c2) äîëæíî áûòü ìåíüøå êðèòè÷åñêîãî.  ïðî- òèâíîì ñëó÷àå, ïðè îïðåäåëåííûõ óñëîâèÿõ, ìîæíî ïðèìåíÿòü ò.í. ïîëóâçâåøåííîå ñðåäíåå (ñì. ðóêîâîäñòâî ê ñîîòâåòñòâóþùåìó ïðî- ãðàììíîìó îáåñïå÷åíèþ). 5.2. Íåâçâåøåííîå ñðåäíåå  ñëó÷àÿõ, êîãäà ðàñ÷åò âçâåøåííîãî ñðåä- íåãî íåâîçìîæåí, íàïðèìåð, ïðè ðàçëè÷íîì çíà- ÷åíèè îæèäàåìîé àêòèâíîñòè AU â îáúåäèíÿå- ìûõ îïûòàõ, èñïîëüçóþò íåâçâåøåííîå ñðåäíåå ñ äîâåðèòåëüíûìè ãðàíèöàìè, îñíîâàííûìè íà äèñïåðñèè ìåæäó îïûòàìè (íå ìåíåå 6 îïûòîâ). M M n U n = å , ( ) s M M n n M U U nn = - æ è çç ö ø ÷÷ - åå 2 2 1 / . Äîâåðèòåëüíûå ãðàíèöû ðàâíû M ts M± ïðè f = n – 1 è p = 0,05. ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ Òàáëèöà 1. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êîíòðîëüíîãî êðèòåðèÿ Q (Ð, n) n Q P = 0,90 P = 0,95 P = 0,99 3 0,89 0,94 0,99 4 0,68 0,77 0,89 5 0,56 0,64 0,76 6 0,48 0,56 0,70 7 0,43 0,51 0,64 8 0,48 0,55 0,68 9 0,44 0,51 0,64 10 0,41 0,48 0,60 198 199 Òàáëèöà 2. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü P = 0,95 P = 0,99 P = 0,999 P = 0,95 P = 0,99 P = 0,999 1 12,71 63,60 21 2,08 2,83 3,82 2 4,30 9,93 31,60 22 2,07 2,82 3,79 3 3,18 5,84 12,94 23 2,07 2,81 3,77 4 2,78 4,60 8,61 24 2,06 2,80 3,75 5 2,57 4,03 6,86 25 2,06 2,79 3,73 6 2,45 3,71 5,96 26 2,06 2,78 3,71 7 2,37 3,50 5,41 27 2,05 2,77 3,69 8 2,31 3,36 5,04 28 2,05 2,76 3,67 9 2,26 3,25 4,78 29 2,04 2,76 3,66 10 2,23 3,17 4,59 30 2,04 2,75 3,65 11 2,20 3,11 4,44 40 2,02 2,70 3,55 12 2,18 3,06 4,32 50 2,01 2,68 3,50 13 2,16 3,01 4,22 60 2,00 2,66 3,46 14 2,15 2,98 4,14 80 1,99 2,64 3,42 15 2,13 2,95 4,07 100 1,98 2,63 3,39 16 2,12 2,92 4,02 120 1,98 2,62 3,37 17 2,11 2,90 3,97 200 1,97 2,60 3,34 18 2,10 2,88 3,92 500 1,96 2,59 3,31 19 2,09 2,86 3,88 ¥ 1,96 2,58 3,29 20 2,09 2,85 3,85 f p = 0,05 p = 0,01 p = 0,001 f p = 0,05 p = 0,01 p = 0,001 Óðîâåíü çíà÷èìîñòè Óðîâåíü çíà÷èìîñòè t f f f= + + + +1 958788 2 429953 2 189891 4 630189 1 392 3 , , / , / , / , 8179 9 / f ïðè p = 0,05; t f f f f= + + + +2 5638 5 49059 2 72654 31 2446 21 67452 3 , , / , / , / , / 10 ïðè p = 0,01. Òàáëèöà 3. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ôèøåðà f2 — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ ìåíüøåé äèñïåðñèè f1 — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ áîëüøåé äèñïåðñèè 1 2 3 4 5 6 7 8 20 ¥ 3 10,13 34,12 9,55 30,81 9,28 29,46 9,12 28,71 9,01 28,24 8,94 27,91 8,88 27,67 8,84 27,49 8,66 26,69 8,53 26,12 6 5,99 13,74 5,14 10,92 4,76 9,78 4,53 9,15 4,39 8,75 4,28 8,47 4,21 8,26 4,15 8,10 3,87 7,39 3,67 6,88 9 5,12 10,56 4,26 8,02 3,86 6,99 3,63 6,42 3,48 6,06 3,87 5,80 3,29 5,62 3,23 5,47 2,93 4,80 2,71 4,31 12 4,75 9,33 3,89 6,93 3,49 5,95 3,26 5,41 3,11 5,06 3,00 4,82 2,91 4,64 2,85 4,50 2,54 3,86 2,30 3,36 15 4,54 8,68 3,68 6,36 3,29 5,42 3,06 4,89 2,90 4,56 2,79 4,32 2,71 4,14 2,64 4,00 2,33 3,37 2,07 2,87 20 4,35 8,10 3,49 5,85 3,10 4,94 2,87 4,43 2,71 4,10 2,60 3,87 2,51 3,70 2,45 3,56 2,12 2,94 1,84 2,42 30 4,17 7,56 3,32 5,39 2,92 4,51 2,69 4,02 2,53 3,70 2,42 3,47 2,33 3,30 2,27 3,17 1,93 2,55 1,62 2,01 60 4,00 7,08 3,15 4,98 2,76 4,13 2,53 3,65 2,37 3,34 2,25 3,12 2,17 2,95 2,10 2,82 1,75 2,20 1,39 1,60 ¥ 3,84 6,63 3,00 4,61 2,60 3,78 2,37 3,32 2,21 3,02 2,10 2,80 2,01 2,64 1,94 2,51 1,57 1,88 1,00 1,00 F äëÿ p = 0,05 íàïå÷àòàíû æèðíûì øðèôòîì, à F äëÿ p = 0,01 — îáû÷íûì. 200 Òàáëèöà 6.
— Ïåðåâîä ïðîáèòîâ â âåñîâûå êîýôôè- öèåíòû Ïðîáèòû 0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 3 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,3 2,6 2,9 3,2 4 3,5 3,7 3,9 4,1 4,3 4,5 4,6 4,7 4,8 4,9 5 5,0 4,9 4,8 4,7 4,6 4,5 4,3 4,1 3,9 3,7 6 3,5 3,2 2,9 2,6 2,3 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 ×èñëî æèâîò- íûõ â ãðóïïå (n) 0 % 100 % 2 3,85 6,15 3 3,62 6,38 4 3,47 6,53 5 3,36 6,64 6 3,27 6,73 7 3,20 6,80 8 3,13 6,87 9 3,09 6,91 10 3,04 6,96 11 3,00 7,00 ×èñëî æèâîò- íûõ â ãðóïïå (n) 0 % 100 % 12 2,97 7,03 13 2,93 7,07 14 2,90 7,10 15 2,87 7,13 16 2,85 7,15 17 2,82 7,18 18 2,80 7,20 19 2,78 7,22 20 2,76 7,24 Òàáëèöà 7. «Ðàáî÷èå» ïðîáèòû äëÿ ýôôåêòîâ, ðàâ- íûõ 0 % è 100 % Òàáëèöà 5. — Ïåðåâîä ïðîöåíòîâ â ïðîáèòû 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 — 2,67 2,95 3,12 3,25 3,36 3,45 3,52 3,59 3,66 10 3,72 3,77 3,82 3,87 3,92 3,96 4,01 4,05 4,08 4,12 20 4,16 4,19 4,23 4,26 4,29 4,33 4,36 4,39 4,42 4,45 30 4,48 4,50 4,53 4,56 4,59 4,61 4,64 4,67 4,69 4,72 40 4,75 4,77 4,80 4,82 4,85 4,87 4,90 4,92 4,95 4,97 50 5,00 5,03 5,05 5,08 5,10 5,13 5,15 5,18 5,20 5,23 60 5,25 5,28 5,31 5,33 5,36 5,39 5,41 5,44 5,47 5,50 70 5,52 5,55 5,58 5,61 5,64 5,67 5,71 5,74 5,77 5,81 80 5,84 5,88 5,92 5,95 5,99 6,04 6,08 6,13 6,18 6,23 90 6,28 6,34 6,41 6,48 6,55 6,64 6,75 6,88 7,05 7,33 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 99 7,33 7,37 7,41 7,46 7,51 7,58 7,65 7,75 7,88 8,09 Òàáëèöà 4. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ õè-êâàäðàò (c2) f p = 0,05 p = 0,01 f p = 0,05 p = 0,01 f p = 0,05 p = 0,01 1 3,84 6,63 18 28,9 34,8 35 49,8 57,3 2 5,99 9,21 19 30,1 36,2 36 51,0 58,6 3 7,81 11,3 20 31,4 37,6 37 52,2 59,9 4 9,49 13,3 21 32,7 38,9 38 53,4 61,2 5 11,1 15,1 22 33,9 40,3 39 54,6 62,4 6 12,6 16,8 23 35,2 41,6 40 55,8 63,7 7 14,1 18,5 24 36,4 43,0 41 56,9 65,0 8 15,5 20,1 25 37,7 44,3 42 58,1 66,2 9 16,9 21,7 26 38,9 45,6 43 59,3 67,5 10 18,3 23,2 27 40,1 47,0 44 60,5 68,7 11 19,7 24,7 28 41,3 48,3 45 61,7 70,0 12 21,0 26,2 29 42,6 49,6 46 62,8 71,2 13 22,4 27,7 30 43,8 50,9 47 64,0 72,4 14 23,7 29,1 31 45,0 52,2 48 65,2 73,7 15 25,0 30,6 32 46,2 53,5 49 66,3 74,9 16 26,3 32,0 33 47,4 54,8 50 67,5 76,2 17 27,6 33,4 34 48,6 56,1 c 2 0 1726 0 9569 2 7115= + +, , ,f f ïðè 1 < f < 30 è p = 0,05;c 2 1 9759 0 9521 3 7070= + +, , ,f f ïðè 1 < f < 30 è p = 0,01. Äëÿ f > 30 ñïðàâåäëèâû ñëåäóþùèå ïðèáëèæåíèÿ: c 2 21 2 2 1 1 67= - +( , )f ïðè p = 0,05; c 2 21 2 2 1 2 39= - +( , )f ïðè p = 0,01. 203130000-2022 2.3.13.0. Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ðåçóëüòàòîâ ôèçè÷åñêèõ, ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ èñïûòàíèé Íàñòîÿùàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ ñî- äåðæèò ñâåäåíèÿ îá îñíîâíûõ ñòàòèñòè÷åñêèõ ïîäõîäàõ ê îáðàáîòêå è îöåíêå äàííûõ, ïîëó- ÷åííûõ ïðè ïðîâåäåíèè èñïûòàíèé ëåêàðñòâåí- íûõ ñðåäñòâ ôèçè÷åñêèìè, ôèçèêî-õèìè÷åñêè- ìè è õèìè÷åñêèìè ìåòîäàìè àíàëèçà. Çàäà÷à ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ðåçóëüòà- òîâ ìíîãîêðàòíûõ èçìåðåíèé çàêëþ÷àåòñÿ â íà- õîæäåíèè îöåíêè èçìåðÿåìîé âåëè÷èíû è äîâå- ðèòåëüíîãî èíòåðâàëà, â êîòîðîì íàõîäèòñÿ èñ- òèííîå çíà÷åíèå. Ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû îáðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ èçìåðåíèé èñïîëüçóþò äëÿ îïèñàíèÿ ïîëó÷åííûõ äàííûõ, íàèáîëåå áëèçêèõ ê èñòèííîìó çíà÷åíèþ, äëÿ îöåíêè ñèñ- òåìàòè÷åñêèõ è ñëó÷àéíûõ ïîãðåøíîñòåé èçìå- ðåíèé — ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé. Ñòàòèñòè÷åñêàÿ îáðàáîòêà ðåçóëüòàòîâ ôè- çè÷åñêèõ, ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ èñ- ïûòàíèé, êîòîðûå ìîãóò áûòü èçìåí÷èâûìè, ïîçâîëÿåò íàó÷íî îáîñíîâûâàòü è êîððåêòíî èí- òåðïðåòèðîâàòü ïîëó÷åííûå àíàëèòè÷åñêèå äàííûå, à çàòåì íà èõ îñíîâå ðåøàòü ðÿä ïðè- êëàäíûõ çàäà÷, ñâÿçàííûõ ñ îïðåäåëåíèåì ñòàòèñòè÷åñêîé äîñòîâåðíîñòè ðåçóëüòàòîâ èñ- ïûòàíèé ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
Ïðàâèëüíîå ïðèìåíåíèå ñòàòèñòè÷åñêèõ ïðèíöèïîâ ê àíà- ëèòè÷åñêèì äàííûì èñïûòàíèé ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ âîçìîæíî ïðè óñëîâèè, ÷òî òàêèå äàí- íûå ñîáðàíû, çàðåãèñòðèðîâàíû ïðîñëåæèâàå- ìûì îáðàçîì è íå ñîäåðæàò ñèñòåìàòè÷åñêèõ îøèáîê. Ïîëó÷åíèå òàêèõ äàííûõ íåîáõîäèìî îñóùåñòâëÿòü â ñîîòâåòñòâèè ñ îáùèìè ôàðìà- êîïåéíûìè ñòàòüÿìè 2.3.14.0. Âàëèäàöèÿ àíàëè- òè÷åñêèõ ìåòîäèê, 2.1.7.1. Îòáîð ïðîá, 2.3.11.0. Ñòàíäàðòíûå îáðàçöû. Ïðåäñòàâëåí- íûå â íàñòîÿùåé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå äàííûå íîñÿò èíôîðìàöèîííûé õàðàêòåð è íå ÿâëÿþòñÿ èñ÷åðïûâàþùèìè. ÓÑËÎÂÍÛÅ ÎÁÎÇÍÀ×ÅÍÈß À — èçìåðÿåìàÿ âåëè÷èíà; a — ñâîáîäíûé ÷ëåí ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè; b — óãëîâîé êîýôôèöèåíò ëèíåéíîé çàâèñè- ìîñòè; F — êðèòåðèé Ôèøåðà; f — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû; ôóíêöèÿ ïëîòíîñòè âåðîÿòíîñòè íîðìàëü- íîãî ðàñïðåäåëåíèÿ; i — ïîðÿäêîâûé íîìåð âàðèàíòà; L — ôàêòîð, èñïîëüçóåìûé ïðè îöåíêå ñõîäèìîñòè ðåçóëüòàòîâ ïàðàë- ëåëüíûõ îïðåäåëåíèé; ò, ï — îáúåìû âûáîðêè; P — äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü áåç êîíêðåòèçàöèè ïîñòàíîâêè çàäà- ÷è; (P2), (P1) — äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü ñîîò- âåòñòâåííî ïðè äâóõ- è îäíîñòî- ðîííåé ïîñòàíîâêå çàäà÷è; Q1, Qn — êîíòðîëüíûå êðèòåðèè äëÿ èäåí- òèôèêàöèè ãðóáûõ ïîãðåøíîñòåé; R — ðàçìàõ âàðüèðîâàíèÿ; Rc — îáùèé èíäåêñ êîððåëÿöèè (ëèíåé- íîé); r — (ëèíåéíûé) êîýôôèöèåíò êîððå- ëÿöèè; RSD = sr·100 % — îòíîñèòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îò- êëîíåíèå, %; RSDx = sxr·100 % — îòíîñèòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îò- êëîíåíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ, %; s — ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå; sr — îòíîñèòåëüíîå (ïî îòíîøåíèþ ê ñðåäíåìó ðåçóëüòàòó) ñòàíäàðò- íîå îòêëîíåíèå; s2 — äèñïåðñèÿ; sr 2 — îòíîñèòåëüíàÿ äèñïåðñèÿ; s2 — äèñïåðñèÿ ãåíåðàëüíîé ñîâîêóï- íîñòè; sx — ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà; sxr — îòíîñèòåëüíîå (ïî îòíîøåíèþ ê ñðåäíåìó ðåçóëüòàòó) ñòàíäàðò- íîå îòêëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòà- òà; slg — ëîãàðèôìè÷åñêîå ñòàíäàðòíîå îò- êëîíåíèå; slg 2 — ëîãàðèôìè÷åñêàÿ äèñïåðñèÿ; s xlg — ëîãàðèôìè÷åñêîå ñòàíäàðòíîå îò- êëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà; s0 2 , sb 2 , sa 2 — îáùàÿ äèñïåðñèÿ è äèñïåðñèÿ êî- ýôôèöèåíòîâ ëèíåéíîé çàâèñèìî- ñòè; t — êðèòåðèé Ñòüþäåíòà; U — êîýôôèöèåíò äëÿ ðàñ÷åòà ãðàíèö ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà ãàðàíòèè êà- ÷åñòâà èñïûòóåìîãî îáðàçöà; õ, ó — òåêóùèå êîîðäèíàòû â óðàâíåíèè ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè; 201 Õi, Yi — âû÷èñëåííûå, èñõîäÿ èç óðàâíåíèÿ ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè, çíà÷åíèÿ ïå- ðåìåííûõ õ è ó; x, y — ñðåäíèå çíà÷åíèÿ âûáîðêè (êîîðäè- íàòû öåíòðà ëèíåéíîé çàâèñèìî- ñòè); õi, yi — i-òàÿ âàðèàíòà (i-òàÿ ïàðà ýêñïåðè- ìåíòàëüíûõ çíà÷åíèé õ è ó); x ± Dx — ãðàíè÷íûå çíà÷åíèÿ äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà; õi ± Dõ — ãðàíè÷íûå çíà÷åíèÿ äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ðåçóëüòàòà åäèíè÷íîãî îïðåäåëåíèÿ; d èëè D — ðàçíîñòü íåêîòîðûõ âåëè÷èí; p — óðîâåíü çíà÷èìîñòè, ñòåïåíü íàäåæ- íîñòè; Dõ — ïîëóøèðèíà äîâåðèòåëüíîãî èíòåð- âàëà íåîïðåäåëåííîñòè åäèíè÷íîãî îïðåäåëåíèÿ; Dx — ïîëóøèðèíà äîâåðèòåëüíîãî èíòåð- âàëà íåîïðåäåëåííîñòè ñðåäíåãî ðå- çóëüòàòà; Dõ, r — ïîëóøèðèíà îòíîñèòåëüíîãî äîâå- ðèòåëüíîãî èíòåðâàëà íåîïðåäåëåí- íîñòè åäèíè÷íîãî îïðåäåëåíèÿ; Dx, r — ïîëóøèðèíà îòíîñèòåëüíîãî äîâå- ðèòåëüíîãî èíòåðâàëà íåîïðåäåëåí- íîñòè ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà; DAS:r — ñóììàðíàÿ íåîïðåäåëåííîñòü àíàëè- çà; DFAO,r — íåîïðåäåëåííîñòü êîíå÷íîé àíàëè- òè÷åñêîé îïåðàöèè; DRS,r — íåîïðåäåëåííîñòü àòòåñòàöèè ñòàí- äàðòíîãî îáðàçöà; DSP,r — íåîïðåäåëåííîñòü ïðîáîïîäãîòîâ- êè; d — îòíîñèòåëüíàÿ âåëè÷èíà ñèñòåìàòè- ÷åñêîé ïîãðåøíîñòè; å, e — îòíîñèòåëüíûå íåîïðåäåëåííîñòè, ñîîòâåòñòâåííî, ðåçóëüòàòà îòäåëü- íîãî îïðåäåëåíèÿ è ñðåäíåãî ðåçóëü- òàòà; m — èñòèííîå çíà÷åíèå èçìåðÿåìîé âå- ëè÷èíû; S — çíàê ñóììèðîâàíèÿ (ñóììà); c2 — êðèòåðèé õè-êâàäðàò.
 íàñòîÿùåé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå èñïîëüçóþòñÿ íåêîòîðûå òåðìèíû, îïðåäåëåíèå êîòîðûõ ïðèâåäåíî â îáùèõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ 2.3.14.0. Âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìå- òîäèê è 2.1.7.1. Îòáîð ïðîá. 1. ÂÛÁÎÐÊÀ È ÎÑÍÎÂÍÛÅ ÑÒÀÒÈÑÒÈ×ÅÑÊÈÅ ÕÀÐÀÊÒÅÐÈÑÒÈÊÈ ÎÄÍÎÐÎÄÍÎÉ ÂÛÁÎÐÊÈ 1.1. Âûáîðêà Ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ ôèçè÷åñêèõ, ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ èñïûòàíèé èñïîëüçóþò òåðìèí «âûáîðêà» äëÿ îáîçíà÷åíèÿ ñîâîêóïíîñòè ðåàëüíî ïîëó÷åí- íûõ, ñòàòèñòè÷åñêè ýêâèâàëåíòíûõ ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé (âàðèàíò).  êà÷åñòâå òàêîé ñîâîêóï- íîñòè ìîæíî, íàïðèìåð, ðàññìàòðèâàòü ðÿä ðå- çóëüòàòîâ, ïîëó÷åííûõ ïðè ïàðàëëåëüíûõ îïðå- äåëåíèÿõ ñîäåðæàíèÿ êàêîãî-ëèáî âåùåñòâà (âå- ëè÷èíû x) â îäíîðîäíîé ïî ñîñòàâó ïðîáå. Êîëè÷åñòâî ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïðåäñòàâ- ëÿåò ñîáîé ÷èñëî íàáëþäåíèé n, îáðàçóþùèõ âûáîðêó, íàçûâàåìûõ «îáúåìîì âûáîðêè» Îò- äåëüíûå çíà÷åíèÿ âàðèàíò âûáîðêè îáúåìà ï îáîçíà÷àþò ÷åðåç xi (1 £ i £ n). Óïîðÿäî÷åííàÿ â ïîðÿäêå âîçðàñòàíèÿ âàðèàíò âûáîðêà ìîæåò áûòü ïðåäñòàâëåíà â âèäå: x1; õ2;... õi;...õn–1; õn. (1.1) Ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ ôèçè÷åñêèõ, ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ èñïûòàíèé ðàçëè÷àþò âûáîðêó ìàëîãî (n £ 10) è áîëüøîãî îáúåìà (n > 10).  äðóãèõ ñëó÷àÿõ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ðåçóëüòàòîâ âûáîðêà «ìàëîãî îáúåìà» ìîæåò áûòü îïðåäåëåíà, êàê íå ïðåâûøàþùàÿ 30 (n £ 30). 1.2. Ñðåäíåå çíà÷åíèå, äèñïåðñèÿ, ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ñðåäíåå çíà÷åíèå âûáîðêè x ÿâëÿåòñÿ íàèëó÷øåé îöåíêîé èñòèí- íîãî çíà÷åíèÿ èçìåðÿåìîé âåëè÷èíû m, åñëè åãî âû÷èñëÿþò êàê ñðåäíåå àðèôìåòè÷åñêîå âñåõ âàðèàíò: x = x n i n 1 å . (1.2) Ïðè ýòîì ðàçáðîñ âàðèàíò õi âîêðóã ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ x õàðàêòåðèçóåòñÿ âåëè÷èíîé ñòàí- äàðòíîãî îòêëîíåíèÿ s. Ïðè êîëè÷åñòâåííîì îï- ðåäåëåíèè âåùåñòâ ìåòîäàìè ôèçè÷åñêîãî, ôè- çèêî-õèìè÷åñêîãî è õèìè÷åñêîãî àíàëèçà âåëè- ÷èíó s ÷àñòî ðàññìàòðèâàþò êàê ìåðó ñëó÷àéíîé 202 ïîãðåøíîñòè, ñâîéñòâåííîé äàííîé ìåòîäèêå àíàëèçà. Êâàäðàò ýòîé âåëè÷èíû s2 íàçûâàþò äèñïåðñèåé. Âåëè÷èíà äèñïåðñèè ìîæåò ðàñ- ñìàòðèâàòüñÿ êàê ìåðà ïðåöèçèîííîñòè (ñõîäè- ìîñòè) ðåçóëüòàòîâ, ïðåäñòàâëåííûõ â äàííîé âûáîðêå. Âû÷èñëåíèå âåëè÷èí s è s2 ïðîâîäÿò ïî óðàâíåíèÿì (1.5) è (1.6). Èíîãäà äëÿ ýòîãî ïðåäâàðèòåëüíî îïðåäåëÿþò çíà÷åíèÿ îòêëîíå- íèé di è ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû (÷èñëî íåçàâè- ñèìûõ âàðèàíò) f: di = xi – x, (1.3) f = n – 1, (1.4) s2 = d f i n 2 1 å = x n x f i n 2 2 1 - ×å , (1.5) s s= 2 . (1.6) Ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòà- òà sx ðàññ÷èòûâàþòïî óðàâíåíèþ: sx = s n . (1.7) Ïðè îáðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé ëå- êàðñòâåííûõ ñðåäñòâ âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ öåëåñî- îáðàçíî èñïîëüçîâàòü îòíîñèòåëüíûå (ïî îòíî- øåíèþ ê x) âåëè÷èíû, íàïðèìåð, îòíîñèòåëü- íîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå sr, îòíîñèòåëüíóþ äèñïåðñèþ sr 2 è îòíîñèòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îò- êëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà sx ,r. Èõ ðàññ÷èòû- âàþò ïî ôîðìóëàì: s s x r 2 2 2 = , (1.5à) s s x r = , (1.6à) sx r, = s n r . (1.7à) Óêàçàííûå îòíîñèòåëüíûå âåëè÷èíû â çàâè- ñèìîñòè îò ðåøàåìîé çàäà÷è ìîãóò âûðàæàòüñÿ â ïðîöåíòàõ îòíîñèòåëüíî x.  ýòîì ñëó÷àå èõ ÷àñòî îáîçíà÷àþò RSD è RSDx , ñîîòâåòñòâåííî: RSD = sr·100 %, (1.6á) RSDx = sx ,r· 100 %. (1.7á) Îòíîñèòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà, âûðàæåííîå â ïðîöåíòàõ ( )RSDx íàçûâàþò êîýôôèöèåíòîì âàðèàöèè. Ïðè îáðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé ëåêàðñò- âåííûõ ñðåäñòâ àáñîëþòíûå âåëè÷èíû îáû÷íî èñïîëüçóþò äëÿ ïðÿìûõ, à îòíîñèòåëüíûå — äëÿ êîñâåííûõ ìåòîäîâ àíàëèçà. Åñëè ïðè èçìåðåíèÿõ ïîëó÷àþò ëîãàðèôìû èñêîìûõ âàðèàíò, ñðåäíåå çíà÷åíèå âûáîðêè âû÷èñëÿþò êàê ñðåäíåå ãåîìåòðè÷åñêîå, èñ- ïîëüçóÿ ëîãàðèôì âàðèàíò: xg = x x x n n 1 2× × × =K antilg(lgxg).
(1.8), ãäå: lgxg = lgx n i n 1 å , (1.9) Çíà÷åíèÿ s2, s è sx â ýòîì ñëó÷àå òàêæå ðàñ- ñ÷èòûâàþò, èñõîäÿ èç ëîãàðèôìîâ âàðèàíò, è îáîçíà÷àþò ñîîòâåòñòâåííî ÷åðåç slg 2 , slg, slgxg. Ïðèìåð âû÷èñëåíèÿ ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ è äèñïåðñèè ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.1. 1.3. Ïðîâåðêà îäíîðîäíîñòè âûáîðêè. Èñêëþ÷åíèå âûïàäàþùèõ çíà÷åíèé âàðèàíò Ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêå âûáîðêè, áóäóò äîñòîâåðíûìè ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè ýòà âûáîðêà îäíîðîäíà, ò.å. åñëè âàðèàíòû, ñîñòàâëÿþùèå âûáîðêó, íå îòÿ- ãîùåíû ãðóáûìè ïîãðåøíîñòÿìè, äîïóùåííû- ìè ïðè èçìåðåíèè èëè ðàñ÷åòå. Äëÿ ïðèíÿòèÿ ðåøåíèÿ îá èñêëþ÷åíèè òàêèõ âûïàäàþùèõ çíà÷åíèé âàðèàíò, ïåðåä îêîí÷àòåëüíûì âû÷èñ- ëåíèåì ñòàòèñòè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê ïðîâîäÿò ïðîâåðêó îäíîðîäíîñòè âûáîðêè, èñïîëüçóÿ ðàçëè÷íûå ïîäõîäû â çàâèñèìîñòè îò îáúåìà âûáîðêè. Âìåñòå ñ òåì, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ìîãóò áûòü òàêèå èñïûòàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðà- òîâ, êîòîðûå ïðåäóñìàòðèâàþò ïðîâåðêó äàí- íûõ êàæäîé èç âàðèàíò âûáîðêè áåç ïðåäâàðè- òåëüíîé îöåíêè åå îäíîðîäíîñòè è èñêëþ÷åíèÿ âàðèàíò, íàïðèìåð, ïðè îïðåäåëåíèè ïîêàçàòåëÿ Îäíîðîäíîñòü äîçèðîâàííûõ åäèíèö â ñîîòâåò- ñòâèè ñ îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüåé 2.1.9.14. Îäíîðîäíîñòü äîçèðîâàííûõ åäèíèö, êîãäà äîëæíû áûòü ó÷òåíû è ïðîàíàëèçèðîâàíû âñå ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû (çíà÷åíèÿ âàðèàíò). Äëÿ ïðîâåðêè îäíîðîäíîñòè âûáîðêè è èñ- êëþ÷åíèÿ ðåçêî âûäåëÿþùèõñÿ, âûïàäàþùèõ, îòÿãîùåííûõ ãðóáûìè ïîãðåøíîñòÿìè, çíà÷å- íèé âàðèàíò èñïîëüçóþò ðàçëè÷íûå ïîäõîäû â çàâèñèìîñòè îò îáúåìà âûáîðêè. Äëÿ ïðîâåð- êè îäíîðîäíîñòè âûáîðîê ìàëîãî è áîëüøîãî 203 îáúåìà íàèáîëåå ÷àñòî èñïîëüçóþò ñëåäóþùèå ïîäõîäû. Ïîäõîä 1. Ïðîâåðêó îäíîðîäíîñòè âûáîðîê ìàëîãî îáúåìà (n £ 10) îñóùåñòâëÿþò áåç ïðåä- âàðèòåëüíîãî âû÷èñëåíèÿ ñòàòèñòè÷åñêèõ õà- ðàêòåðèñòèê. Ñ ýòîé öåëüþ âñå çíà÷åíèÿ âûáîð- êè ïðåäñòàâëÿþò â âèäå (1.1) è ïðåäïîëàãàþò, ÷òî êðàéíèå, ãðàíè÷íûå çíà÷åíèÿ âàðèàíò âû- áîðêè, òî åñòü, x1 è xn, ÿâëÿþòñÿ âûïàäàþùèìè, îòÿãîùåííûìè ãðóáûìè ïîãðåøíîñòÿìè. Äëÿ ýòèõ êðàéíèõ çíà÷åíèé âûáîðêè ðàññ÷èòûâàþò çíà÷åíèÿ êîíòðîëüíîãî êðèòåðèÿ äëÿ èäåíòèôè- êàöèè ãðóáûõ ïîãðåøíîñòåé Q, èñõîäÿ èç âåëè- ÷èíû ðàçìàõà âàðüèðîâàíèÿ (ðàçìàõà âàðèàöèè) R, òî åñòü ðàçíîñòè çíà÷åíèé ìåæäó x1 è xn. R = | |x x n1 - äëÿ n = 3 – 7, (1.10a) R = | |x x n1 1- - äëÿ n = 8 – 10, (1.10á) Q1 = | |x x R 1 2- , (1.11à) Qn = | |x x R n n- -1 . (1.11á) Âûáîðêà ïðèçíàåòñÿ íåîäíîðîäíîé, åñëè õîòÿ áû îäíî èç âû÷èñëåííûõ çíà÷åíèé Q ïðå- âûøàåò êðèòè÷åñêîå çíà÷åíèå êîíòðîëüíîãî êðèòåðèÿ Q(Ð, n), íàéäåííîå äëÿ äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòè Ð (òàáëèöà 1 Ïðèëîæåíèÿ). Âàðè- àíòû õ1 èëè xn, êîòîðûì ñîîòâåòñòâóåò çíà÷åíèå Q > Q(Ð, n), îòáðàñûâàþò è äëÿ ïîëó÷åííîé âû- áîðêè óìåíüøåííîãî îáúåìà âûïîëíÿþò íîâûé öèêë âû÷èñëåíèé ïî óðàâíåíèÿì (1.10) è (1.11) ñ öåëüþ ïðîâåðêè åå îäíîðîäíîñòè. Åñëè â èñõîäíîé âûáîðêå ñëåäóþùèå çíà÷å- íèÿ âàðèàíò: | |x x1 2- < | |x x2 3- è | |x xn n- -1 < | |x xn n- --1 2 , òî óðàâíåíèÿ (1.11à) è (1.11á) ïðèíèìàþò âèä: | |Q x x R 1 2 3 = - , (1.12à) | |Q x x R n n n = -- -1 2 . (1.12á) Ïîëó÷åííàÿ â êîíå÷íîì ñ÷åòå îäíîðîäíàÿ âûáîðêà èñïîëüçóåòñÿ äëÿ âû÷èñëåíèÿ x, s2, s è sx . Ïðèìåð ïðîâåðêè îäíîðîäíîñòè âûáîðêè ìàëîãî îáúåìà ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.2. Ïîäõîä 2. Äëÿ ïðîâåðêè îäíîðîäíîñòè âû- áîðêè áîëüøîãî îáúåìà (n > 10) öåëåñîîáðàçíî ïðîâîäèòü ïðåäâàðèòåëüíóþ ñòàòèñòè÷åñêóþ îáðàáîòêó âñåé âûáîðêè, ïîëàãàÿ åå îäíîðîä- íîé, è óæå çàòåì íà îñíîâàíèè íàéäåííûõ ñòà- òèñòè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê ðåøàòü âîïðîñ î ñïðàâåäëèâîñòè ñäåëàííîãî ïðåäïîëîæåíèÿ îá îäíîðîäíîñòè ñîãëàñíî óðàâíåíèþ (1.13). Âû÷èñëÿþò ñòàòèñòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè x, s2, s, sx äëÿ âûáîðêè áîëüøîãî îáúåìà è ïðî- âåðÿþò åå îäíîðîäíîñòü.
Âûáîðêà ïðèçíàåòñÿ îäíîðîäíîé, åñëè äëÿ âñåõ âàðèàíò âûïîëíÿåòñÿ óñëîâèå: | |d i £ 3·s. (1.13) Åñëè âûáîðêà ïðèçíàíà íåîäíîðîäíîé, òî âàðèàíòû, äëÿ êîòîðûõ |di| > 3·s, îòáðàñûâàþò êàê îòÿãîùåííûå ãðóáûìè ïîãðåøíîñòÿìè ñ äî- âåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ Ð > 99,0 %.  ýòîì ñëó÷àå äëÿ ïîëó÷åííîé âûáîðêè ñîêðàùåííîãî îáúåìà ïîâòîðÿþò öèêë âû÷èñëåíèé ñòàòèñ- òè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê ïî óðàâíåíèÿì (1.2) – (1.7) è ñíîâà ïðîâîäÿò ïðîâåðêó îäíîðîä- íîñòè. Âû÷èñëåíèå ñòàòèñòè÷åñêèõ õàðàêòåðè- ñòèê ñ÷èòàþò çàêîí÷åííûì, êîãäà âûáîðêà ñî- êðàùåííîãî îáúåìà îêàçûâàåòñÿ îäíîðîäíîé. 1.4. Îáúåäèíåíèå îäíîðîäíûõ âûáîðîê 1.4.1. Îáúåäèíåííàÿ äèñïåðñèÿ è îáúåäèíåííîå ñðåäíåå çíà÷åíèå Åñëè èìååòñÿ g âûáîðîê èç îäíîé è òîé æå ãåíåðàëüíîé ñîâîêóïíîñòè ñ ïîðÿäêîâûìè íî- ìåðàìè k (1 £ k £ g), ðàñ÷åò îáúåäèíåííîé äèñ- ïåðñèè s p 2 ïðîâîäÿò ïî ôîðìóëå: s p 2 = k k g ik i i n p d f k = = = = å å =1 2 1 = - × = × = = = = å å[( ) ]n s f f s f k k k k g p k k k g k p 1 2 1 1 2 (1.14) èëè äëÿ îáúåäèíåííûõ îòíîñèòåëüíûõ âåëè÷èí: s p r, 2 = f s f k k k g k r p = = å × 1 2 , , (1.14à) RSD p 2 = f RSD f k k k g k p = = å × 1 2 . (1.14á) 204 Ïðè ýòîì îáúåäèíåííîå ÷èñëî ñòåïåíåé ñâî- áîäû f p ðàâíî: f p = f nk k k g k k k g = = = = å å= - 1 1 1( ) (1.15), ãäå: nk — ÷èñëî âàðèàíò â k-òîé âûáîðêå; f k — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû â k-òîé âû- áîðêå; sk 2 — äèñïåðñèÿ k-òîé âûáîðêè; sk r, 2 — îòíîñèòåëüíàÿ äèñïåðñèÿ k-òîé âû- áîðêè; d ik — îòêëîíåíèå i-òîé âàðèàíòû â k-òîé âûáîðêå. Åñëè g âûáîðîê èç îäíîé è òîé æå ãåíåðàëü- íîé ñîâîêóïíîñòè ñ ïîðÿäêîâûìè íîìåðàìè k (1 £ k £ g) õàðàêòåðèçóþòñÿ âûáîðî÷íûìè ñðåä- íèìè çíà÷åíèÿìè x k , ïîëó÷åííûìè èç nk âàðè- àíò, îáúåäèíåííîå ñðåäíåå çíà÷åíèå x ïî âñåì âûáîðêàì ðàññ÷èòûâàþò ïî ôîðìóëå: x = n x n k k k g k k k k g = = = = å å × 1 1 . (1.16) Íåîáõîäèìûì óñëîâèåì ñîâìåñòíîé ñòàòè- ñòè÷åñêîé îáðàáîòêè íåñêîëüêèõ îäíîðîäíûõ âûáîðîê ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ðàçíèöû ìåæäó îòäåëüíûìè çíà÷å- íèÿìè sk 2 â óðàâíåíèè (1.14), sk r, 2 â óðàâíåíèè (1.14à) èëè RSDk 2 â óðàâíåíèè (1.14á), ò.å. ñïðà- âåäëèâîñòü ãèïîòåçû ðàâåíñòâà äèñïåðñèé.  ïðîñòåéøåì ñëó÷àå ìîæíî îãðàíè÷èòüñÿ ñðàâíåíèåì êðàéíèõ çíà÷åíèé sk 2 ñ èñïîëüçîâà- íèåì êðèòåðèÿ Ôèøåðà F.  áîëåå îáùåì ñëó÷àå ìîæíî èñïîëüçîâàòü êðèòåðèè Áàðòëåòòà è Êîõ- ðåíà. 1.4.2. Êðèòåðèé Áàðòëåòòà Äëÿ ïðîâåðêè ãèïîòåçû, ÷òî âñå sk 2 ïðèíàä- ëåæàò ê îäíîé ãåíåðàëüíîé ñîâîêóïíîñòè, èñ- ïîëüçóþò âûðàæåíèå, ïðèáëèæåííî ðàñïðåäå- ëåííîå êàê c 2 : c 2 = 2,303·(fp·lgs – k k g = = å 1 fklgsk 2 ). (1.17) Ïðè ýòîì âåëè÷èíû s2 è f p ðàññ÷èòûâàþò ïî óðàâíåíèÿì (1.14) è (1.15). Íàéäåííóþ òàêèì îáðàçîì âåëè÷èíó c 2 ñðàâíèâàþò ñ ïðîöåíòíîé òî÷êîé õè-êâàäðàò ðàñïðåäåëåíèÿ c c 2 1( , )P f (òàáëèöà 5 Ïðèëîæåíèÿ). Åñëè èìååòñÿ g âûáî- ðîê, òî ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ c c 2 1( , )P f áåðóò ðàâíûì f c = g – 1. Ïðîâåðÿåìóþ ãèïîòåçó ïðèíèìàþò ïðè óñëîâèè c 2 > c c 2 1( , )P f .  ïðî- òèâíîì ñëó÷àå âû÷èñëåííîå çíà÷åíèå c 2 êîð- ðåêòèðóþò ïî ôîðìóëå: c 2 = c 2 Ñ (1.18) ãäå: Ñ = ( / ) / ( ) 1 1 3 1 11k k g k pf f g = = å - × - + , (1.19) è ñíîâà ñðàâíèâàþò ñ ïðîöåíòíîé òî÷êîé õè-êâàäðàò ðàñïðåäåëåíèÿ c c 2 1( , ).P f Åñëè c *2 > c c 2 1( , ).P f , òî ìåæäó íåêîòîðûìè ñòàí- äàðòíûìè îòêëîíåíèÿìè èìåþòñÿ çíà÷èìûå ðàçëè÷èÿ.  ýòîì ñëó÷àå íåîáõîäèìî ïðîâåñòè àíàëèç èìåþùèõñÿ äàííûõ, îòáðîñèòü îäíî èëè íåñêîëüêî çíà÷åíèé äèñïåðñèè, íàèáîëåå ñèëü- íî îòëè÷àþùèõñÿ îò îñòàëüíûõ, è ñíîâà ïðîâåñ- òè òåñò Áàðòëåòòà. Íåîáõîäèìî èìåòü â âèäó, ÷òî êðèòåðèé Áàðòëåòòà, òàê æå, êàê êðèòåðèé Êîõ- ðåíà, î÷åíü ÷óâñòâèòåëåí ê íàðóøåíèþ òðåáîâà- íèÿ íîðìàëüíîãî ðàñïðåäåëåíèÿ.
Íî èìåííî ïî- ýòîìó îí ìîæåò áûòü âåñüìà ïîëåçåí ïðè ñáîðå è ôîðìèðîâàíèè íàäåæíîãî àðõèâà äàííûõ î òåõ èëè èíûõ àíàëèòè÷åñêèõ èñïûòàíèÿõ. Îïèñàííûé êðèòåðèé Áàðòëåòòà ïðèìåíèì òîëüêî ïðè óñëîâèè, ÷òî ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáî- äû ó âñåõ îáúåäèíÿåìûõ äèñïåðñèé áîëüøå 3, ò.å. âñå f k > 3. 1.4.3. Êðèòåðèé Êîõðåíà  òîì ñëó÷àå, êîãäà âñå îáúåäèíÿåìûå äèñ- ïåðñèè èìåþò îäèíàêîâîå ÷èñëî ñòåïåíåé ñâî- áîäû (ò.å. f1 = f2 = ... = fg = f) äëÿ ïðîâåðêè ãèïî- òåçû ðàâåíñòâà äèñïåðñèé (îäíîðîäíîñòè äèñ- ïåðñèé) ìîæíî ïðèìåíÿòü çíà÷èòåëüíî áîëåå ïðîñòîé êðèòåðèé Êîõðåíà ñî ñòàòèñòèêîé: G = s sk k k g max 2 2 1= = å . (1.20) ãäå s skmax max( )2 2 = .  ôîðìóëàõ (1.17) è (1.20) âìåñòî àáñîëþò- íûõ âåëè÷èí sk 2 ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû îòíî- ñèòåëüíûå âåëè÷èíû sr k, 2 è RSDk. 205 Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Êîõðåíà ïðèâåäåíû â òàáëèöå 6 Ïðèëîæåíèÿ. Äëÿ ïîä- òâåðæäåíèÿ ãèïîòåçû îá îäíîðîäíîñòè äèñïåð- ñèé ðàññ÷èòàííîå çíà÷åíèå G íà âûáðàííîì óðîâíå çíà÷èìîñòè (95 % èëè 99 %) íå äîëæ- íî ïðåâîñõîäèòü êðèòè÷åñêîå çíà÷åíèå (Gðàññ÷èòàííîå £ Gêðèòè÷åñêîå).  ïðîòèâíîì ñëó÷àå ãèïîòåçà ðàâåíñòâà äèñïåðñèé íå ìîæåò áûòü ïðèíÿòà: ôîðìóëû (1.15) – (1.17) îáúåäèíåíèÿ âûáîðîê íå ÿâëÿþòñÿ êîððåêòíûìè, íàèáîëü- øóþ äèñïåðñèþ â èññëåäóåìîì íàáîðå äèñïåð- ñèé ñ÷èòàþò âûáðîñîì. 1.5. Äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû è îöåíêà èõ âåëè÷èíû Åñëè ñëó÷àéíàÿ îäíîðîäíàÿ âûáîðêà êîíå÷- íîãî îáúåìà n ïîëó÷åíà â ðåçóëüòàòå ïîñëåäîâà- òåëüíûõ èçìåðåíèé íåêîòîðîé âåëè÷èíû À, èìåþùåé èñòèííîå çíà÷åíèå m, òî ñðåäíåå ýòîé âûáîðêè x ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü ëèøü êàê ïðè- áëèæåííóþ îöåíêó âåëè÷èíû À. Äîñòîâåðíîñòü ýòîé îöåíêè õàðàêòåðèçóåòñÿ âåëè÷èíîé äîâå- ðèòåëüíîãî èíòåðâàëà x x± D , äëÿ êîòîðîé ñ çà- äàííîé äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ Ð âûïîë- íÿåòñÿ óñëîâèå: ( ) ( ).x x x x- £ £ +D Dm (1.21) Äàííûé äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë íå õàðàê- òåðèçóåò ïîãðåøíîñòü îïðåäåëåíèÿ âåëè÷èíû μ, ïîñêîëüêó íàéäåííàÿ âåëè÷èíà x ìîæåò áûòü â äåéñòâèòåëüíîñòè î÷åíü áëèçêà ê èñòèííîìó çíà÷åíèþ m, êîòîðîå îñòàåòñÿ íåèçâåñòíûì. Ïî- ëó÷åííûé äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë õàðàêòåðè- çóåò ñòåïåíü íåîïðåäåëåííîñòè íàøèõ çíàíèé îá èñòèííîì çíà÷åíèè μ âåëè÷èíû À ïî ðåçóëü- òàòàì ïîñëåäîâàòåëüíûõ èçìåðåíèé âûáîðêè êîíå÷íîãî îáúåìà n. Ïîýòîìó ïðàâèëüíî ãîâî- ðèòü î «íåîïðåäåëåííîñòè ðåçóëüòàòîâ àíàëè- çà», êîòîðàÿ õàðàêòåðèçóåòñÿ äîâåðèòåëüíûì èíòåðâàëîì, âìåñòî âûðàæåíèÿ «ïîãðåøíîñòü ðåçóëüòàòîâ àíàëèçà», êîòîðîå íåðåäêî íå ñî- âñåì êîððåêòíî èñïîëüçóåòñÿ. Ðàñ÷åò ãðàíè÷íûõ çíà÷åíèé äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ïðè èçâåñòíîì çíà÷åíèè ñòàíäàðòíî- ãî îòêëîíåíèÿ s èëè äëÿ âûáîðîê áîëüøîãî îáú- åìà ïðîâîäÿò ïî óðàâíåíèþ: ( ) ( ) ,x x x U P s n ± = ± × D (1.22à) ïðåäïîëàãàÿ, ÷òî âàðèàíòû, âõîäÿùèå â âûáîð- êó, ðàñïðåäåëåíû íîðìàëüíî. Çäåñü U(P) — òàá- ëè÷íîå çíà÷åíèå ôóíêöèè íîðìàëüíîãî ðàñïðå- äåëåíèÿ. Äëÿ âûáîðîê íåáîëüøîãî îáúåìà ðàñ÷åò ãðà- íè÷íûõ çíà÷åíèé äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ïðîâîäÿò ñ èñïîëüçîâàíèåì êðèòåðèÿ Ñòüþäåí- òà, ïðåäïîëàãàÿ, ÷òî âàðèàíòû, âõîäÿùèå â âû- áîðêó, ðàñïðåäåëåíû íîðìàëüíî: ( ) ( , ) x x x t P f s n ± = ± × D (1.22á) èëè ñ èñïîëüçîâàíèåì îòíîñèòåëüíûõ âåëè÷èí: 1 ± D D x x x t P f s n r r = ± = ± × 1 1 ( , ) . (1.22â) Çäåñü t(P, f) — òàáëè÷íîå çíà÷åíèå êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà (òàáëèöà 2 Ïðèëîæåíèÿ). Ðàñïðåäåëåíèå ïî êðèòåðèþ Ñòüþäåíòà t P f( , ) ÿâëÿåòñÿ îáîáùåíèåì íîðìàëüíîãî ðàñ- ïðåäåëåíèÿ U(P) è ïåðåõîäèò â íåãî ïðè äîñòà- òî÷íî áîëüøîì ÷èñëå ñòåïåíåé ñâîáîäû f, ò.å. t P f( , ) ® U(P). Ñ ó÷åòîì ýòîãî äàëåå äëÿ åäèíî- îáðàçèÿ âåçäå èñïîëüçóåòñÿ áîëåå ÷àñòî óïîò- ðåáëÿåìûå ñîîòíîøåíèÿ (1.22á) è (1.22â), äàæå â ñëó÷àå âûáîðîê äîñòàòî÷íî áîëüøîãî îáúåìà.
Ïîëóøèðèíû îòíîñèòåëüíûõ äîâåðèòåëü- íûõ èíòåðâàëîâ åäèíè÷íîãî (Dx r ) è ñðåäíåãî ( Dx r ) ðåçóëüòàòîâ ÷àñòî âûðàæàþò â ïðîöåíòàõ ïî îòíîøåíèþ ê x.  ýòîì ñëó÷àå â âûðàæåíèè (1.22â) âìåñòî âåëè÷èíû sr èñïîëüçóþò RSD, à âìåñòî 1 óêàçûâàþò 100 %, ò.å.: 100 100± = ± × Dx t P f RSD n r % ( , ) . (1.22ã) Åñëè ïðè èçìåðåíèè îäíîé è òîé æå ìåòîäè- êîé äâóõ áëèçêèõ çíà÷åíèé À áûëè ïîëó÷åíû äâå ñëó÷àéíûå îäíîðîäíûå âûáîðêè ñ îáúåìà- ìè n è m, òî ïðè m < n äëÿ âûáîðêè îáúåìà m ñïðàâåäëèâî óðàâíåíèå: x x x t P f s m m m m n n ( ) ( ) ( ) ( , ) ± = ± × D , (1.23) ãäå èíäåêñ óêàçûâàåò ïðèíàäëåæíîñòü âåëè÷èí ê âûáîðêå îáúåìà m èëè n. Óðàâíåíèå (1.23) ïîçâîëÿåò îöåíèòü âåëè÷è- íó äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà ñðåäíåãî x m( ) , íàéäåííîãî, èñõîäÿ èç âûáîðêè îáúåìà m. Èíû- ìè ñëîâàìè, äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë ñðåäíåãî x m( ) äëÿ âûáîðêè îòíîñèòåëüíî ìàëîãî îáúåìà m ìîæåò áûòü ñóæåí áëàãîäàðÿ èñïîëüçîâàíèþ èçâåñòíûõ âåëè÷èí s(n) è t(P, fn), íàéäåííûõ ðà- íåå äëÿ âûáîðêè áîëüøåãî îáúåìà n. Áîëåå îá- 206 ùèì ïîäõîäîì ÿâëÿåòñÿ îáúåäèíåíèå âûáîðîê ñ ðàñ÷åòîì îáúåäèíåííîãî ñòàíäàðòíîãî îòêëî- íåíèÿ è ñòåïåíåé ñâîáîäû ïî óðàâíåíèÿì (1.14) – (1.15). Ýòî ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå è ñîîòâåòñòâóþùèé îáúåäèíåííîìó ÷èñëó ñòå- ïåíåé ñâîáîäû êðèòåðèé Ñòüþäåíòà ïîäñòàâëÿ- þò çàòåì â âûðàæåíèå (1.22ã). Àíàëîãè÷íî óðàâíåíèÿì (1.21) – (1.22) îï- ðåäåëÿþò äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë ðåçóëüòàòà îòäåëüíîãî îïðåäåëåíèÿ. Ïîäñòàâëÿÿ n = 1 â óðàâíåíèå (1.22á) èëè m = 1 â óðàâíåíèå (1.23), ïîëó÷àþò: x x x t P f si i± = ± ×D ( , ) (1.24) èëè ñ èñïîëüçîâàíèåì îòíîñèòåëüíûõ âåëè÷èí: x x x r x x t P f si i r± = ± ×D , ( , ) . (1.24à) Ýòîò èíòåðâàë ÿâëÿåòñÿ äîâåðèòåëüíûì èí- òåðâàëîì ðåçóëüòàòà îòäåëüíîãî îïðåäåëåíèÿ. Äëÿ íåãî ñ äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ Ð âû- ïîëíÿþòñÿ âçàèìîñâÿçàííûå óñëîâèÿ: x x x xi i- £ £ +D Dm , (1.25) m m- £ £ +D Dx x xi . (1.26) Çíà÷åíèÿ Dx è Dx èç óðàâíåíèé (1.22á) è (1.24) èñïîëüçóþò ïðè âû÷èñëåíèè îòíîñè- òåëüíûõ íåîïðåäåëåííîñòåé îòäåëüíîé âàðèàí- òû (e) è ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà (e), âûðàæàÿ ýòè âå- ëè÷èíû â ïðîöåíòàõ: e = × = ×D D x x x r 100 100 %, (1.27) e = × = ×D D x x x r 100 100 %. (1.28) Ïðèìåð ðàñ÷åòà äîâåðèòåëüíûõ èíòåðâàëîâ â ïðîöåíòàõ è îòíîñèòåëüíûõ íåîïðåäåëåííî- ñòåé ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.3. Åñëè ïðè èçìåðåíèÿõ ïîëó÷àþò ëîãàðèôìû èñõîäíûõ âàðèàíò, òî óðàâíåíèÿ (1.22á) è (1.24) ïðèíèìàþò âèä: lgx x x t P f s n ± = ± × Dlg lg lg( , ) ; (1.29) lgx x x t P f si i± = ± ×Dlg lg lg( , ) . (1.30) Ïîòåíöèðîâàíèå âûðàæåíèé (1.29) è (1.30) ïðèâîäèò ê íåñèììåòðè÷íûì äîâåðèòåëüíûì èíòåðâàëàì äëÿ çíà÷åíèé x è xi: antilg(lgx – Dlgx) £ x £ antilg(lgx + Dlgx); (1.31) antilg(lgxi – Dlgxi) £ xi £ antilg(lgxi + Dlgxi), (1.32) ãäå: Dlgx = t p f s n ( , ) × lg , (1.33) Dlgxi = t P f( , ) × slg. (1.34) Ïðè ýòîì äëÿ íèæíèõ è âåðõíèõ ãðàíèö äî- âåðèòåëüíûõ èíòåðâàëîâ x è x îòíîñèòåëüíûå íåîïðåäåëåííîñòè ñîñòàâëÿþò: | |e = ± -é ë ê ù û ú × antilg lg lg( ) % x x x x D 100 , (1.35à) | |e = ± -é ë ê ù û ú × antilg lg lg( ) % x x x x i i i D 100 . (1.35á). 1.5.1. Îäíîñòîðîííèå è äâóñòîðîííèå äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû Âûðàæåíèÿ (1.21) – (1.35) õàðàêòåðèçóþò òàê íàçûâàåìûå «äâóñòîðîííèå» äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû. Îíè îñíîâàíû íà äâóñòîðîííåì t-ðàñïðåäåëåíèè è øèðîêî ïðèìåíÿþòñÿ ïðè îöåíêå ïðàâèëüíîñòè è ïðåöèçèîííîñòè ìåòî- äèê è ïðåäñòàâëåíèè ðåçóëüòàòîâ. Âìåñòå ñ òåì, ïðè ðåøåíèè íåêîòîðûõ çàäà÷, íàïðèìåð, ïðè êîíòðîëå ãîòîâîé ïðîäóêöèè, â ÷àñòíîñòè, ïðè êîíòðîëå êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, íå- ðåäêî âîçíèêàåò íåîáõîäèìîñòü èñïîëüçîâàíèÿ òàê íàçûâàåìûõ «îäíîñòîðîííèõ» äîâåðèòåëü- íûõ èíòåðâàëîâ.
Íàïðèìåð, äëÿ êàêîãî-íèáóäü ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà äîïóñêè êîëè÷åñò- âåííîãî ñîäåðæàíèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà óñòàíîâëåíû îò 90 % äî 110 % îò íîìèíàëüíî- ãî.  ïðîöåññå àíàëèçà ïîëó÷åíî ñðåäíåå çíà÷å- íèå ñîäåðæàíèÿ x = 94 % îò íîìèíàëüíîãî çíà- ÷åíèÿ. Íåîáõîäèìî ðåøèòü, íå âûõîäèò ëè äîâå- ðèòåëüíûé èíòåðâàë çà äîïóñêè ñîäåðæàíèÿ (90 – 110) %. Î÷åâèäíî, ÷òî â äàííîì ñëó÷àå ýòîò äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë ìîæåò âûéòè çà ïðåäåëû òîëüêî íèæíåãî äîïóñêà (90 %), íî íå âåðõíåãî (110 %) îäíîâðåìåííî. Âîïðîñ î âîç- ìîæíîñòè âûõîäà èñòèííîé âåëè÷èíû μ çà ïðå- äåëû âåðõíåãî äîïóñêà íå ðàññìàòðèâàþò, â ñâÿ- çè ñ åãî êðàéíå íèçêîé âåðîÿòíîñòüþ. Òàêèì îáðàçîì, èñòèííîå çíà÷åíèå μ íàõîäèòñÿ â èí- òåðâàëå: ( )x x- £ £ ¥D m (1.36à) Àíàëîãè÷íîå âûðàæåíèå ìîæíî çàïèñàòü äëÿ ñëó÷àÿ, êîãäà x ïðåâûøàåò 100 % (íàïðè- ìåð, x = 105 %): -¥ £ £ +m ( )x xD (1.36á) 207 Âûðàæåíèÿ (1.36à) è (1.36á) õàðàêòåðèçóþò îäíîñòîðîííèå äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû, ïî- ñêîëüêó âåëè÷èíà μ èìè îãðàíè÷èâàåòñÿ òîëüêî ñ îäíîé ñòîðîíû. Ýòî îòëè÷àåò èõ îò âûðàæåíèÿ (1.21), ãäå âåëè÷èíà μ îãðàíè÷èâàåòñÿ ñ îáåèõ ñòîðîí. Ñóùåñòâóåò ñëåäóþùåå ñîîòíîøåíèå ìåæäó äâóñòîðîííèì (Ð2) è îäíîñòîðîííèì (Ð1) êðèòå- ðèÿìè Ñòüþäåíòà: t[P2, f] =t[(2P1 – 1)f]. (1.37)  ÷àñòíîñòè, îäíîñòîðîííèé êðèòåðèé Ñòüþäåíòà äëÿ âåðîÿòíîñòè 0,95 (ò.å. 95 %) ñîâ- ïàäàåò ñ äâóñòîðîííèì êðèòåðèåì Ñòüþäåíòà äëÿ âåðîÿòíîñòè 0,90 (ò.å. 90 %). Òàêèì îáðàçîì, Ð2 — ýòî âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî ìàòåìàòè÷åñêîå îæèäàíèå (èëè èñòèííîå çíà÷åíèå) îöåíèâàåìîé âåëè÷èíû íàõîäèòñÿ â äâóñòîðîííå îãðàíè÷åííûõ ïðåäåëàõ (1.21) – (1.35), à Ð1 — ýòî âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî îíî íàõîäèòñÿ â îäíîñòîðîííå îãðàíè÷åííûõ ïðåäåëàõ (1.36) – (1.35). Òàêæå ìîãóò èñïîëüçî- âàòüñÿ âåëè÷èíû, îáîçíà÷àåìûå (1 – P2) è (1 – P1), êîòîðûå õàðàêòåðèçóþò âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî ìàòåìàòè÷åñêîå îæèäàíèå (èëè èñòèí- íîå çíà÷åíèå) îöåíèâàåìîé âåëè÷èíû âûõîäèò çà âûøåóêàçàííûå ïðåäåëû. Âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ òàêèå âåëè÷èíû ÿâëÿþòñÿ áîëåå óäîáíûìè. 1.6. Ïðîâåðêà íàëè÷èÿ çíà÷èìîé ñèñòåìàòè÷åñêîé ïîãðåøíîñòè Äëÿ ðåøåíèÿ âîïðîñà î íàëè÷èè èëè îòñóò- ñòâèè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìîé ïîãðåøíîñòè äëÿ âûáîðêè îáúåìà m, åñëè âåëè÷èíà | |m - >x 0, èñïîëüçóþò êðèòåðèé Ñòüþäåíòà, îáîçíà÷àå- ìûé t è ðàññ÷èòûâàåìûé ïî ôîðìóëå: t = | |m - ×x m s (1.38) èëè äëÿ îòíîñèòåëüíûõ âåëè÷èí: t x m sr = -½ ½ ½ ½ ½ ½×1 m . (1.38à) Åñëè, íàïðèìåð, ïðè Ð = 95 % è f = m – 1, ðåàëèçóåòñÿ íåðàâåíñòâî: t > t(P, f), (1.39) òî ïîëó÷åííûå äàííîé ìåòîäèêîé ðåçóëüòàòû îòÿãîùåíû ñèñòåìàòè÷åñêîé ïîãðåøíîñòüþ, îò- íîñèòåëüíàÿ âåëè÷èíà êîòîðîé ä ìîæåò áûòü âû÷èñëåíà ïî ôîðìóëå: d m = -½ ½ ½ ½ ½ ½×1 100 x %. (1.40) Ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìàÿ ñèñòåìàòè÷åñêàÿ ïîãðåøíîñòü ìîæåò áûòü ïðèåìëåìà äëÿ ðåøå- íèÿ ïîñòàâëåííîé àíàëèòè÷åñêîé çàäà÷è, åñëè îíà êðèòè÷åñêè íå âëèÿåò íà ïðèíÿòèå ðåøåíèÿ ïî ðåçóëüòàòàì àíàëèçà. Íà ñòàòèñòè÷åñêóþ çíà÷èìîñòü ñèñòåìàòè- ÷åñêîé ïîãðåøíîñòè âëèÿåò ïðåöèçèîííîñòü. Âñëåäñòâèå âûñîêîé ïðåöèçèîííîñòè ñèñòåìà- òè÷åñêàÿ ïîãðåøíîñòü ìîæåò îêàçàòüñÿ ñòàòè- ñòè÷åñêè çíà÷èìîé, è íàîáîðîò, íèçêàÿ ïðåöèçè- îííîñòü ìîæåò ïðèâåñòè ê ñòàòèñòè÷åñêîé íå- çíà÷èìîñòè ñèñòåìàòè÷åñêîé ïîãðåøíîñòè (ýôôåêò ìàñêèðîâêè). Ïðåäïîëîæèì, ÷òî äëÿ ìåòîäèêè 1 ñèñòåìà- òè÷åñêàÿ ïîãðåøíîñòü d1 = 0,74 % è ñòàíäàðò- íîå îòêëîíåíèå s1 = 1,20 %, à äëÿ ìåòîäèêè 2 äàííûå âåëè÷èíû èìåþò çíà÷åíèÿ d2 = 0,37 % è s2 = 0,33 %. Çà ñ÷åò õóäøåé ïðåöèçèîííîñòè ñèñòåìàòè÷åñêàÿ ïîãðåøíîñòü ìåòîäèêè 1 îêà- çûâàåòñÿ ñòàòèñòè÷åñêè íåçíà÷èìîé. Ëó÷øàÿ ïðåöèçèîííîñòü ìåòîäèêè 2 ïðèâîäèò ê ñòàòè- ñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè ñèñòåìàòè÷åñêîé ïî- ãðåøíîñòè, íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî åå çíà÷åíèå ìåíüøå â 2 ðàçà, ÷åì ó ìåòîäèêè 1.
Ïîýòîìó ñîç- äàåòñÿ ëîæíîå ïðåäñòàâëåíèå î íåâîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ ìåòîäèêè 2 äëÿ êîíêðåòíîé àíà- ëèòè÷åñêîé çàäà÷è, íàïðèìåð, êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â ëåêàðñò- âåííîì ïðåïàðàòå.  äåéñòâèòåëüíîñòè, äëÿ äàííîé öåëè öåëåñîîáðàçíî èñïîëüçîâàòü èìåí- íî ìåòîäèêó 2. Òàêèì îáðàçîì, ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìàÿ ñèñòåìàòè÷åñêàÿ ïîãðåøíîñòü, ìîæåò áûòü ïðè- åìëåìîé è íåïðèåìëåìîé äëÿ ðåøåíèÿ ïîñòàâ- ëåííîé àíàëèòè÷åñêîé çàäà÷è.  ñâÿçè ñ ýòèì ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûå ñèñòåìàòè÷åñêèå ïî- ãðåøíîñòè, ò.å. ïîãðåøíîñòè, äëÿ êîòîðûõ âû- ïîëíÿåòñÿ íåðàâåíñòâî (1.39), â äàëüíåéøåì îöåíèâàþò íà èõ ïðàêòè÷åñêóþ çíà÷èìîñòü. 2.ÑÐÀÂÍÅÍÈÅ ÄÂÓÕ ÌÅÒÎÄÈÊ ÀÍÀËÈÇÀ ÏÎ ÏÐÅÖÈÇÈÎÍÍÎÑÒÈ Ñðàâíåíèå äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ïî ïðåöè- çèîííîñòè ïðîâîäÿò ïóòåì âûÿñíåíèÿ çíà÷èìî- ñòè ðàçëè÷èÿ âûáîðî÷íûõ äèñïåðñèé àíàëèçà ýòèõ äâóõ ìåòîäèê.  áîëåå îáùåì ñëó÷àå äàí- 208 íûé ïîäõîä ïðèìåíÿþò äëÿ îöåíêè çíà÷èìîñòè ðàçëè÷èÿ äâóõ âûáîðî÷íûõ äèñïåðñèé, íàïðè- ìåð, ñ öåëüþ âûÿñíåíèÿ, ìîæíî ëè èõ ñ÷èòàòü âûáîðî÷íûìè îöåíêàìè îäíîé è òîé æå äèñïåð- ñèè ãåíåðàëüíîé ñîâîêóïíîñòè. Ïðè ñðàâíåíèè ïðåöèçèîííîñòè äâóõ ìåòî- äèê àíàëèçà ñ îöåíêàìè äèñïåðñèé s1 2 è s2 2 ( )s s1 2 2 2 > âû÷èñëÿþò êðèòåðèé Ôèøåðà F: F = s s 1 2 2 2 . (2.1) Êðèòåðèé F õàðàêòåðèçóåò ïðè s1 2 > s2 2 äîñ- òîâåðíîñòü ðàçëè÷èÿ ìåæäó s1 2 è s2 2 . Âû÷èñëåííîå çíà÷åíèå F ñðàâíèâàþò ñ òàá- ëè÷íûì çíà÷åíèåì F(P, f1, f2), íàéäåííûì ïðè P1 = 99 % (òàáëèöà 3 Ïðèëîæåíèÿ). Åñëè äëÿ âû÷èñëåííîãî çíà÷åíèÿ F âûïîë- íÿåòñÿ íåðàâåíñòâî: F > F(P1, f1, f2), (2.2) òî ðàçëè÷èå äèñïåðñèé s1 2 è s2 2 ïðèçíàåòñÿ ñòàòè- ñòè÷åñêè çíà÷èìûì ñ âåðîÿòíîñòüþ P1, ÷òî ïî- çâîëÿåò ñäåëàòü çàêëþ÷åíèå î áîëåå âûñîêîé ïðåöèçèîííîñòè âòîðîé ìåòîäèêè. Åñëè âûïîëíÿåòñÿ íåðàâåíñòâî: F £ F(P1, f1, f2), (2.3) òî ðàçëè÷èå çíà÷åíèé s1 2 è s2 2 íå ìîæåò áûòü ïðè- çíàíî çíà÷èìûì è çàêëþ÷åíèå î ðàçëè÷èè ïðå- öèçèîííîñòè (ñõîäèìîñòè) ìåòîäîâ ñäåëàòü íåëüçÿ ââèäó íåäîñòàòî÷íîãî îáúåìà èíôîðìà- öèè. Åñëè F(P1 = 0,95, f1, f2) < F < F(P1 = 0,99, f1, f2), (2.4) òî öåëåñîîáðàçíî ïðîâåñòè äàëüíåéøèå ýêñïå- ðèìåíòàëüíûå èññëåäîâàíèÿ äëÿ ìåòîäèêè ñ ëó÷øåé ïðåöèçèîííîñòüþ (ñõîäèìîñòüþ). Ïðè ñðàâíåíèè äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ðå- çóëüòàòû ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ìîãóò áûòü ïðåäñòàâëåíû â âèäå òàáëèöû 2.-1. Ñðàâíåíèå ìåòîäèê àíàëèçà æåëàòåëüíî ïðîâîäèòü ïðè m m1 2= , f1 > 10 è f2 > 10. Åñëè òî÷íûå çíà÷åíèÿ m1 è m2 íåèçâåñòíû, âåëè÷èíû d è tâû÷ íå îïðåäåëÿþò. Åñëè ïðè èçìåðåíèÿõ ïîëó÷àþò ëîãàðèôìû èñõîäíûõ âàðèàíò, òî âìåñòî âåëè÷èí m, x è s â òàáëèöå 2.-1 ïðèâîäÿò âåëè÷èíû lgm, lgx g è slg . Ïðè ýòîì â ãðàôó 8 âíîñÿò âåëè÷èíó Dlgx, à â ãðà- ôó 9 — ìàêñèìàëüíîå ïî àáñîëþòíîé âåëè÷èíå çíà÷åíèå e. Àíàëîãè÷íûå çàìåíû ïðîâîäÿò ïðè âû÷èñëåíèè t ïî óðàâíåíèþ (1.38) è F — ïî óðàâíåíèþ (3.1). Ïðèìåð ñðàâíåíèÿ äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ïî ïðåöèçèîííîñòè ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.4. 3. ÑÐÀÂÍÅÍÈÅ ÑÐÅÄÍÈÕ ÐÅÇÓËÜÒÀÒΠÂÛÁÎÐÎÊ 3.1. Äàííûå äëÿ ñðàâíåíèÿ ðåçóëüòàòîâ âûáîðîê Åñëè ñ ïîìîùüþ äàííîé ìåòîäèêè àíàëèçà îïðåäåëÿþò çíà÷åíèå íåêîòîðîé âåëè÷èíû À, òî äëÿ ýêñïåðèìåíòàëüíî ïîëó÷åííîé îäíîðîäíîé âûáîðêè îáúåìà m ðàññ÷èòûâàþò çíà÷åíèÿ âå- ëè÷èí, ïðèâåäåííûõ â òàáëèöå 3.1.-2. Åñëè æå äëÿ äàííîé ìåòîäèêè óæå èìåþòñÿ äàííûå äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè (íàïðèìåð, ïîëó÷åí- íûå ïðè ñðàâíåíèè ìåòîäèê ïî ïðåöèçèîííî- ñòè, òàáëèöà 2.-1), òî â öåëÿõ çíà÷èòåëüíîãî ñó- 209 Òàáëèöà 2.-1. — Äàííûå äëÿ ñðàâíèòåëüíîé ñòàòèñòè÷åñêîé îöåíêè äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ïî ïðåöèçèîííîñòè Måòîäèêà ¹ ï/ï μ f x s Ð t (P, f) (òàáë.) Dx e tâû÷ F(P1, f1, f2) (òàáë.) ïðè P = 99 % Fâû÷ d Ïðèìå- ÷àíèÿ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1 2 Òàáëèöà 3.1.-2.
— Äàííûå äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ âûáîðîê m f x s sx Ð t(P, f) Dx Dx èëè x x± D e 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 æåíèÿ ãðàíèö äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà çà ñ÷åò áîëüøåãî ÷èñëà ñòåïåíåé ñâîáîäû (óðàâíåíèå 1.23) âîçìîæíî èõ èñïîëüçîâàíèå ïðè çàïîëíå- íèè ãðàô 2, 4, 5, 7, 8 è 9 òàáëèöû 3.1.-2. Åñëè n £ 15, a m n n + > 1,5, âåëè÷èíû s è f öå- ëåñîîáðàçíî âû÷èñëÿòü ïî óðàâíåíèÿì (1.21) è (1.15). Âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ ïðîùå èñïîëüçîâàòü îò- íîñèòåëüíûå (ïî îòíîøåíèþ ê x) âåëè÷èíû.  ýòîì ñëó÷àå öåëåñîîáðàçíî èñïîëüçîâàòü äàí- íûå òàáëèöû 3.1.-3. Òàêèì îáðàçîì, íà îñíîâàíèè óðàâíåíèÿ (1.21) äëÿ èçìåðÿåìîé âåëè÷èíû À ïðè íåçíà÷è- òåëüíîé ñèñòåìàòè÷åñêîé ïîãðåøíîñòè ñ âåðî- ÿòíîñòüþ Ð âûïîëíÿåòñÿ óñëîâèå: x x x x- £ £ +D DA , (3.1) ò.å., âåëè÷èíà À ïðè íåçíà÷èòåëüíîé ñèñòåìàòè- ÷åñêîé ïîãðåøíîñòè ëåæèò â ïðåäåëàõ: A = x x± D . (3.2) èëè ñ èñïîëüçîâàíèåì îòíîñèòåëüíûõ âåëè÷èí: A x x r= ±1 D (3.2à) Åñëè ïðè èçìåðåíèÿõ ïîëó÷àþò ëîãàðèôìû èñõîäíûõ âàðèàíò, â ãðàôå 9 òàáëèöû 3.1.-3. ïðèâîäÿò âåëè÷èíó Dlgx, à êàæäóþ èç ãðàô 3, 9 è 10 ðàçáèâàþò íà äâå (à, á).  ãðàôå 3à ïðèâî- äÿò çíà÷åíèå x g , â ãðàôå 3á — çíà÷åíèå lgx g , â ãðàôàõ 9à è 9á — ñîîòâåòñòâåííî çíà÷åíèÿ íèæíåé è âåðõíåé ãðàíèö äîâåðèòåëüíîãî èí- òåðâàëà äëÿ x g (óðàâíåíèÿ (1.31) è (1.32)). Íàêî- íåö, â ãðàôå 10 ïðèâîäÿò ìàêñèìàëüíîå ïî àáñî- ëþòíîé âåëè÷èíå çíà÷åíèå e (óðàâíåíèå (1.33à)). 3.2. Ñðàâíåíèå ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ äâóõ âûáîðîê Åñëè â ðåçóëüòàòå èçìåðåíèé îäíîé è òîé æå âåëè÷èíû À ïîëó÷åíû äâå âûáîðêè îáúåìà n1 è n2, ïðè÷åì x x1 2¹ , ìîæåò âîçíèêíóòü íåîáõî- äèìîñòü ïðîâåðêè ñòàòèñòè÷åñêîé äîñòîâåðíî- ñòè ãèïîòåçû: x x1 2= , (3.3) ò.å. çíà÷èìîñòè âåëè÷èíû ðàçíîñòè ( )x x1 2- . Òàêàÿ ïðîâåðêà íåîáõîäèìà, íàïðèìåð, åñëè âåëè÷èíà À îïðåäåëÿëàñü äâóìÿ ðàçíûìè ìåòî- äèêàìè ñ öåëüþ èõ ñðàâíåíèÿ, èëè, åñëè âåëè÷è- íà À îïðåäåëÿëàñü îäíîé è òîé æå ìåòîäèêîé äëÿ äâóõ ðàçíûõ îáúåêòîâ, èäåíòè÷íîñòü êîòî- ðûõ òðåáóåòñÿ äîêàçàòü. Äëÿ ïðîâåðêè ãèïîòåçû (3.3) ñëåäóåò óñòàíîâèòü, ñóùåñòâóåò ëè ñòàòè- ñòè÷åñêè çíà÷èìîå ðàçëè÷èå ìåæäó äèñïåðñèÿ- ìè s1 2 è s2 2 . Ýòà ïðîâåðêà ïðîâîäèòñÿ òàê æå, êàê ïðè ñðàâíåíèè äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ïî âîñïðî- èçâîäèìîñòè ñîãëàñíî óðàâíåíèÿì (2.1) – (2.3). Ðàññìàòðèâàþò òðè ñëó÷àÿ. Ðàçëè÷èå äèñïåðñèé s1 2 è s2 2 ñòàòèñòè÷åñêè íåçíà÷èìî, êîãäà ñïðàâåäëèâî íåðàâåíñòâî (2.3).  ýòîì ñëó÷àå ñðåäíåâçâåøåííîå çíà÷åíèå s2, ó÷èòûâàþùåå íå òîëüêî êîëè÷åñòâî âûáîðîê (äèñïåðñèé), íî è èõ îáúåì, âû÷èñëÿþò ïî óðàâ- íåíèþ (1.5), à äèñïåðñèþ sP 2 ðàçíîñòè | |x x1 2- — ïî óðàâíåíèþ: s s n n n nP 2 2 1 2 1 2 = + × ( ), (3.4) s sP P = 2 . (3.4a) Äàëåå âû÷èñëÿþò êðèòåðèé Ñòüþäåíòà: | | | |t x x s x x s n n n nP = - = - + 1 2 1 2 1 2 1 2 , (3.5) ïðè f = n1 + n2 – 2. (3.5à) Åñëè ïðè âûáðàííîì çíà÷åíèè Ð2 (íàïðè- ìåð, ïðè Ð2 = 95 %): t > t(P2, f), (3.6) òî ðåçóëüòàò ïðîâåðêè ïîëîæèòåëåí: ðàçíîñòü ( )x x1 2- ÿâëÿåòñÿ çíà÷èìîé è ãèïîòåçó x x1 2= îòáðàñûâàþò.  ïðîòèâíîì ñëó÷àå íàäî ïðè- çíàòü, ÷òî ýòà ãèïîòåçà íå ïðîòèâîðå÷èò ýêñïå- ðèìåíòàëüíûì äàííûì. Ðàçëè÷èå äèñïåðñèé s1 2 è s2 2 ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî, êîãäà ñïðàâåäëèâî íåðàâåíñòâî (2.2). Åñëè s1 2 > s2 2 , äèñïåðñèþ s1 2 ðàçíîñòè| |x x1 2- íà- 210 Òàáëèöà 3.1.-3. — Äàííûå äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ âûáîðîê ñ èñïîëüçîâàíèåì îòíîñèòåëüíûõ âåëè- ÷èí m f x s sr sxr Ð t(P, f) Dxr r e 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 õîäÿò ïî óðàâíåíèþ (3.7), à ÷èñëî ñòåïåíåé ñâî- áîäû f ¢ — ïî óðàâíåíèþ (3.8): sP 2 = s n 1 2 1 + s n 2 2 2 ; (3.7) f ¢ = (n1 + n2 – 2) 0 5 1 2 2 2 1 4 2 4 , + × + æ è ç ç ö ø ÷ ÷ s s s s . (3.8) Ñëåäîâàòåëüíî, â äàííîì ñëó÷àå: | | | |t x x s x x n n n s n sP = - = - × × + × 1 2 1 2 1 2 2 1 2 1 2 2 .
(3.9) Âû÷èñëåííîå ïî óðàâíåíèþ (3.9) çíà÷åíèå t ñðàâíèâàþò ñ òàáëè÷íûì çíà÷åíèåì t(Ð2, f ¢), êàê ýòî îïèñàíî âûøå äëÿ ïåðâîãî ñëó÷àÿ. Ïðèâåäåííûå âûøå ðàñ÷åòû óïðîùàþòñÿ, êîãäà n1 » n2 è s1 2 p s2 2 . Òîãäà â îòñóòñòâèå ñèñòå- ìàòè÷åñêîé ïîãðåøíîñòè ñðåäíåå x 2 âûáîðêè îáúåìà n2 ïðèíèìàþò çà äîñòàòî÷íî òî÷íóþ îöåíêó âåëè÷èíû À, ò.å. ïðèíèìàþò x 2 = m. Ñïðàâåäëèâîñòü ãèïîòåçû x1 = m, ýêâèâàëåíò- íîé ãèïîòåçå (3.3), ïðîâåðÿþò ñ ïîìîùüþ óðàâ- íåíèé (1.38) è (1.39), ïðèíèìàÿ f1 = n1 – 1. Ãèïî- òåçà (3.3) îòêëîíÿåòñÿ êàê ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñ- òîâåðíàÿ, åñëè âûïîëíÿòñÿ íåðàâåíñòâî (1.39). Èçâåñòíî òî÷íîå çíà÷åíèå âåëè÷èíû À. Åñëè A = m, ïðîâåðÿþò äâå ãèïîòåçû: x 1 = m è x 2 = m. Ïðîâåðêó âûïîëíÿþò ñ ïîìîùüþ óðàâíåíèé (1.38) è (1.39) îòäåëüíî äëÿ êàæäîé èç ãèïîòåç. Åñëè îáå ïðîâåðÿåìûå ãèïîòåçû ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíû, òî ñëåäóåò ïðèçíàòü äîñòîâåðíîé è ãèïîòåçó (3.3).  ïðîòèâíîì ñëó÷àå ãèïîòåçà (3.3) äîëæíà áûòü îòáðîøåíà. Åñëè ïðè èçìåðåíèÿõ ïîëó÷àþò ëîãàðèôìû èñõîäíûõ âàðèàíò, ïðè ñðàâíåíèè ñðåäíèõ èñ- ïîëüçóþò âåëè÷èíû lg lg x sg , 2 è slg .  òåõ ñëó÷à- ÿõ, êîãäà ðàçíîñòü | |x x1 2- îêàçûâàåòñÿ çíà÷è- ìîé, îïðåäåëÿþò äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë äëÿ ðàçíîñòè ñîîòâåòñòâóþùèõ ãåíåðàëüíûõ ñðåä- íèõ |^x1 è ^x 2 | : | |x x1 2- – t(P, f) · sP £ | | | |£ - £ - + ×^ ^x x x x t P,f sP1 2 1 2 ( ) . (3.10) Ïðèìåð ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ äâóõ âûáîðîê ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.5. 4. Ðàñ÷åò è ñòàòèñòè÷åñêàÿ îöåíêà ïàðàìåòðîâ ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè Ïðè èñïîëüçîâàíèè ôèçè÷åñêèõ, ôèçèêî-õè- ìè÷åñêèõ è õèìè÷åñêèõ ìåòîäîâ àíàëèçà äëÿ êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ âåùåñòâ íåïî- ñðåäñòâåííîìó èçìåðåíèþ ïîäâåðãàåòñÿ íåêî- òîðàÿ âåëè÷èíà ó (àíàëèòè÷åñêèé ñèãíàë), êîòî- ðàÿ ÿâëÿåòñÿ, êàê ïðàâèëî, ëèíåéíîé ôóíêöèåé èñêîìîé êîíöåíòðàöèè (êîëè÷åñòâà) õ îïðåäå- ëÿåìîãî âåùåñòâà èëè ýëåìåíòà. Èíûìè ñëîâà- ìè, â îñíîâå òàêèõ ìåòîäîâ àíàëèçà ëåæèò ýêñ- ïåðèìåíòàëüíî ïîäòâåðæäåííàÿ ëèíåéíàÿ çàâè- ñèìîñòü: y = bx + a, (4.1); ãäå: ó — èçìåðÿåìàÿ âåëè÷èíà (èçìåðÿåìîå çíà÷åíèå àíàëèòè÷åñêîãî ñèãíàëà); õ — êîíöåíòðàöèÿ (êîëè÷åñòâî) îïðåäå- ëÿåìîãî âåùåñòâà èëè ýëåìåíòà; b — óãëîâîé êîýôôèöèåíò ëèíåéíîé çàâè- ñèìîñòè; à — ñâîáîäíûé ÷ëåí ëèíåéíîé çàâèñèìî- ñòè. (Çäåñü b è à ðàññìàòðèâàþò êàê êîýôôèöèåí- òû (ïàðàìåòðû) ëèíåéíîé ðåãðåññèè y íà x). Äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ çàâèñèìîñòè (4.1) â àíà- ëèòè÷åñêèõ öåëÿõ, ò.å. äëÿ îïðåäåëåíèÿ êîí- êðåòíîé âåëè÷èíû õ ïî èçìåðåííîìó çíà÷åíèþ ó, íåîáõîäèìî çàðàíåå íàéòè ÷èñëîâûå çíà÷åíèÿ êîíñòàíò b è à, ò.å. ïðîâåñòè êàëèáðîâêó. Èíîãäà êîíñòàíòû çàâèñèìîñòè (4.1) èìåþò òîò èëè èíîé ôèçè÷åñêèé ñìûñë, è èõ çíà÷åíèÿ äîëæíû îöåíèâàòüñÿ ñ ó÷åòîì ñîîòâåòñòâóþùåãî äîâå- ðèòåëüíîãî èíòåðâàëà. Åñëè êàëèáðîâêà ïðîâå- äåíà è çíà÷åíèÿ êîíñòàíò à è b îïðåäåëåíû, âå- ëè÷èíó õi íàõîäÿò ïî èçìåðåííîìó çíà÷åíèþ yi: õi = 1 b y a b i - . (4.2) Ïðè êàëèáðîâêå âåëè÷èíó õ ðàññìàòðèâàþò êàê àðãóìåíò, à âåëè÷èíó ó — êàê ôóíêöèþ. Íà- ëè÷èå ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè ìåæäó õ è ó íå âñåãäà ÿâëÿåòñÿ î÷åâèäíûì, åå íàëè÷èå öåëåñî- îáðàçíî ïîäòâåðæäàòü ðàñ÷åòíûì ïóòåì. Äëÿ ýòîãî ïî ýêñïåðèìåíòàëüíûì äàííûì, ïîëó÷åí- íûì ïðè êàëèáðîâêå, îöåíèâàþò äîñòîâåðíîñòü ëèíåéíîé ñâÿçè ìåæäó õ è ó ñ èñïîëüçîâàíèåì êîððåëÿöèîííîãî àíàëèçà è ëèøü çàòåì ðàññ÷è- òûâàþò çíà÷åíèÿ êîíñòàíò à è b çàâèñèìîñòè (6.1) è èõ äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû.
 ïåðâîì ïðèáëèæåíèè ñóäèòü î äîñòîâåðíîñòè ëèíåéíîé 211 ñâÿçè ìåæäó ïåðåìåííûìè õ è ó ìîæíî ïî âåëè- ÷èíå ëèíåéíîãî êîýôôèöèåíòà êîððåëÿöèè (èëè ïðîñòî êîýôôèöèåíòà êîððåëÿöèè) r, êîòîðûé âû÷èñëÿþò ïî ôîðìóëå, èñõîäÿ èç ýêñïåðèìåí- òàëüíûõ äàííûõ: r m x y x y m x x i i i i mmm i i mm = - -æ è ç ç ö ø ÷ ÷ é ë ê ê ù û ú ååå åå 111 2 1 2 1 ú -æ è ç ç ö ø ÷ ÷ é ë ê ê ù û ú ú ååm y yi i mm 2 1 2 1 . (4.3) Ëèíåéíûé êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè r èçìå- íÿåòñÿ â ïðåäåëàõ îò –1 äî +1. Ïîëîæèòåëüíûå çíà÷åíèÿ r óêàçûâàþò íà ðîñò, à íåãàòèâíûå — íà óìåíüøåíèå ó ñ ðîñòîì õ. Ëèíåéíûé êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè r ÿâëÿ- åòñÿ ÷àñòíûì ñëó÷àåì îáùåãî èíäåêñà êîððåëÿ- öèè Rc, êîòîðûé ïðèìåíèì òàêæå è äëÿ íåëèíåé- íûõ çàâèñèìîñòåé ìåæäó âåëè÷èíàìè ó è õ: Rc = 1 2 2 - s s o y , (4.3à) ãäå: so — îñòàòî÷íîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå (ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ëèíåéíîé çà- âèñèìîñòè) (óðàâíåíèå 4.7); sy — ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå âåëè÷èí ó îò- íîñèòåëüíî ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ y(4.15); ðàññ÷èòûâàþò ñ èñïîëüçîâàíèåì óðàâ- íåíèÿ (1.5). Óðàâíåíèå (4.3à) â ñèëó ñâîåé ïðîñòîòû è íàãëÿäíîñòè íåðåäêî èñïîëüçóþò âìåñòî óðàâ- íåíèÿ (4.3) â òîì ñëó÷àå, êîãäà çíàê êîýôôèöè- åíòà êîððåëÿöèè íå èìååò çíà÷åíèÿ. ×åì áëèæå àáñîëþòíàÿ âåëè÷èíà |r | ê åäèíè- öå, òåì ìåíåå ñëó÷àéíà íàáëþäàåìàÿ ëèíåéíàÿ çàâèñèìîñòü ìåæäó ïåðåìåííûìè õ è ó. Êîýô- ôèöèåíò êîððåëÿöèè r èñïîëüçóþò îáû÷íî äëÿ âûÿâëåíèÿ ñòîõàñòè÷åñêîé âçàèìîñâÿçè ìåæäó âåëè÷èíàìè, ôóíêöèîíàëüíàÿ çàâèñèìîñòü ìå- æäó êîòîðûìè ìîæåò è îòñóòñòâîâàòü. Êîýôôè- öèåíò êîððåëÿöèè ÿâëÿåòñÿ çíà÷èìûì, åñëè åãî âåëè÷èíà äëÿ äàííîé âåðîÿòíîñòè Ð è ÷èñëà ñòå- ïåíåé ñâîáîäû f ïðåâûøàåò çíà÷åíèÿ, ïðèâåäåí- íûå òàáëèöå 4 Ïðèëîæåíèÿ.  ïðîòèâíîì ñëó- ÷àå íåëüçÿ ãîâîðèòü î ñóùåñòâîâàíèè çíà÷èìûõ çàâèñèìîñòåé (4.1) – (4.2). Çíà÷èìîñòü êîýôôèöèåíòà êîððåëÿöèè ÿâëÿ- åòñÿ îáÿçàòåëüíûì, íî íå äîñòàòî÷íûì óñëîâè- åì èñïîëüçîâàíèÿ óðàâíåíèé (4.1) – (4.2) äëÿ àíàëèòè÷åñêèõ öåëåé. Ïðè ñòàòèñòè÷åñêîé îá- ðàáîòêå ðåçóëüòàòîâ ôèçè÷åñêîãî, ôèçèêî-õèìè- ÷åñêîãî èëè õèìè÷åñêîãî ìåòîäîâ àíàëèçà ëå- êàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîãóò áûòü èñïîëüçîâàíû ëèíåéíûå çàâèñèìîñòè ñ êîýôôèöèåíòîì êîððå- ëÿöèè |r | ³ 0,98 (ïðè ñîîòâåòñòâèè òðåáîâàíèÿì òàáëèöû 4 Ïðèëîæåíèÿ), à ïðè àíàëèçå ñëåäî- âûõ êîëè÷åñòâ îïðåäåëÿåìûõ âåùåñòâ ðàññìàò- ðèâàþò ëèíåéíûå çàâèñèìîñòè ñ êîýôôèöèåí- òîì êîððåëÿöèè |r | ³ 0,90. Ïðè ñòîëü áëèçêèõ çíà÷åíèÿõ âåëè÷èíû |r | ê åäèíèöå ôîðìàëüíîå ïîäòâåðæäåíèå íàëè÷èÿ ëèíåéíîé ñâÿçè ìåæäó ïåðåìåííûìè x è y ïðîâîäèòü íå ñëåäóåò. Âìå- ñòå ñ òåì íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü, ÷òî äëÿ ðàç- ëè÷íûõ ìåòîäîâ àíàëèçà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, òðåáîâàíèÿ ê ëèíåéíîñòè ìåòîäà, ìî- ãóò áûòü ðàçëè÷íûìè. Êîýôôèöèåíòû à è b è äðóãèå õàðàêòåðèñòè- êè ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè (4.1) ðàññ÷èòûâàþò ñ èñïîëüçîâàíèåì ðåãðåññèîííîãî àíàëèçà, ò.å. ìåòîäîì íàèìåíüøèõ êâàäðàòîâ ïî ýêñïåðèìåí- òàëüíî èçìåðåííûì çíà÷åíèÿì ïåðåìåííîé ó äëÿ çàäàííûõ çíà÷åíèé àðãóìåíòà õ. Ïóñòü â ðå- çóëüòàòå ýêñïåðèìåíòà íàéäåíû ïðåäñòàâëåí- íûå â òàáëèöå 4.-4. ïàðû çíà÷åíèé àðãóìåíòà õ è ôóíêöèè ó. Òîãäà, åñëè âåëè÷èíû ó1 èìåþò îäèíàêîâóþ íåîïðåäåëåííîñòü (à òàêîå äîïóùåíèå îáû÷íî âûïîëíÿåòñÿ äëÿ äîñòàòî÷íî óçêîãî äèàïàçîíà âàðüèðîâàíèÿ âåëè÷èí ó1), òî b m x y x y m x x i i m i i mm i i mm = - - æ è çç ö ø ÷÷ å åå åå 1 11 2 1 2 1 , (4.4) a y b x m i m i m = -å å 1 1 , (4.5) f = m – 2. (4.6) Åñëè ïîëó÷åííûå çíà÷åíèÿ êîýôôèöèåíòîâ à è b èñïîëüçîâàòü äëÿ âû÷èñëåíèÿ çíà÷åíèé ó ïî çàäàííûì â òàáëèöå 4.-4. çíà÷åíèÿì àðãóìåí- òà õ ñîãëàñíî çàâèñèìîñòè (4.1), òî âû÷èñëåí- íûå çíà÷åíèÿ ó îáîçíà÷àþò ÷åðåç Y1, Y2, ..., Yi, ... Yn.
Ðàçáðîñ çíà÷åíèé ói îòíîñèòåëüíî çíà÷åíèé Yi õàðàêòåðèçóåò âåëè÷èíà îñòàòî÷íîé äèñïåð- ñèè s0 2 (äèñïåðñèè ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè), êî- òîðóþ âû÷èñëÿþò ïî ôîðìóëå: s y Y f y a y b x y f i i m i i m i m i m 0 2 2 1 2 1 11 = - = - -å å åå( ) . (4.7) 212 Òàáëèöà 4.-4. — Çíà÷åíèÿ àðãóìåíòà õ è ôóíêöèè ó i xi yi 1 x1 y1 2 x2 y2 … … … m xm ym Äëÿ òîãî, ÷òîáû óðàâíåíèÿ (4.1) – (4.2) àäåê- âàòíî îïèñûâàëè ýêñïåðèìåíòàëüíûå äàííûå, íåîáõîäèìî, ÷òîáû îñòàòî÷íàÿ äèñïåðñèÿ s0 2 íå îòëè÷àëàñü çíà÷èìî ïî êðèòåðèþ Ôèøåðà (óðàâíåíèÿ (2.1) è (2.2)) îò äèñïåðñèè ïðåöèçè- îííîñòè âåëè÷èí ó1. Ïîñëåäíÿÿ ìîæåò áûòü íàé- äåíà èëè ñïðîãíîçèðîâàíà èç ïàñïîðòíûõ äàí- íûõ îáîðóäîâàíèÿ.  ñâîþ î÷åðåäü, äèñïåðñèè êîíñòàíò b è à íàõîäÿò ïî óðàâíåíèÿì: sb 2 = ms m x xi i mm 0 2 2 1 2 1 - æ è çç ö ø ÷÷åå ; (4.8) s s m xa b i m 2 2 2 1 = å . (4.9) Ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ sb è sa è âåëè÷èíû Db è Da, íåîáõîäèìûå äëÿ îöåíêè äîâåðèòåëü- íûõ èíòåðâàëîâ êîíñòàíò óðàâíåíèÿ ðåãðåññèè, ðàññ÷èòûâàþò ïî óðàâíåíèÿì: s sb b = 2 ; (4.10) s sa a= 2 ; (4.11) Db = t(P, f) · sb; (4.12) Da = t(P, f) · sa. (4.13) Êîýôôèöèåíòû à è b äîëæíû çíà÷èìî îòëè- ÷àòüñÿ îò íóëÿ, ò.å. ïðåâûøàòü, ñîîòâåòñòâåííî, âåëè÷èíû Da è Db. Óðàâíåíèþ (4.1) ñ êîíñòàíòàìè à è b îáÿçà- òåëüíî óäîâëåòâîðÿåò òî÷êà ñ êîîðäèíàòàìè x è y, íàçûâàåìàÿ öåíòðîì êàëèáðîâî÷íîãî ãðàôèêà: x x m i m = å 1 ; (4.14) y y m i m = å 1 . (4.15) Íàèìåíüøèå îòêëîíåíèÿ çíà÷åíèé yi îò çíà- ÷åíèé Yi íàáëþäàþòñÿ â îêðåñòíîñòÿõ öåíòðà ãðàôèêà. Ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ sy è sx âåëè- ÷èí ó è õ, ðàññ÷èòàííûõ ñîîòâåòñòâåííî ïî óðàâíåíèÿì (4.1) è (4.2), èñõîäÿ ñîîòâåòñòâåííî èç èçâåñòíûõ çíà÷åíèé õ è ó, îïðåäåëÿþò ñ ó÷å- òîì óäàëåíèÿ ïîñëåäíèõ îò öåíòðà ãðàôèêà: s s m m x x b m x x y i i mm = + - -æ è ç ç ö ø ÷ ÷ é ë ê ê ù û ú ú é ë åå 0 2 2 2 2 1 2 1 1 ( ) ê ê ê ê ê ê ù û ú ú ú ú ú ú ; (4.16) s s b n m m y y b m x x x j j i i mm = + + - -æ è ç ç ö ø ÷ ÷ é ë ê åå 0 2 2 2 2 2 1 2 1 1 1 ( ) ê ù û ú ú é ë ê ê ê ê ê ê ù û ú ú ú ú ú ú , (4.17) ãäå: y j — ñðåäíåå çíà÷åíèå; nj — ÷èñëî âàðèàíò y, èñïîëüçîâàííûõ ïðè îïðåäåëåíèè y j . Ïðè x = x è y yj = âûðàæåíèÿ (4.16) è (4.17) ïðèíèìàþò âèä: s s m y = 0 2 ; (4.16à) s s b n m x a j = + é ë ê ù û ú 2 2 1 1 . (4.17à) 213 Òàáëèöà 4.-5. — Ðåçóëüòàòû ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ, ïîëó÷åííûõ ïðè èçó÷å- íèè ëèíåéíîé çàâèñèìîñòè ó = bx + a f x y b a t(P2, f) ïðè P2 = 95 % Db Da s0 2 r sx ïðè nj = 1, yj = y Dx Dx x ×100, % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Ïðèìå÷àíèÿ: 1. Åñëè öåëüþ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ðàáîòû ÿâëÿëîñü îïðåäåëåíèå êîíñòàíò b è a, ãðàôû 11, 12 è 13 òàáëèöû íå çàïîëíÿþò. 2. Åñëè y = b × lgx + a, âû÷èñëåíèÿ, îïèñàííûå â íàñòîÿùåì ðàçäåëå, âûïîëíÿþò ñ èñïîëüçîâàíèåì óðàâíåíèé (1.8), (1.9), (1.29) – (1.32). Ñ ó÷åòîì çíà÷åíèé sy è sx ìîãóò áûòü íàéäå- íû çíà÷åíèÿ âåëè÷èí Dy è Dx: Dy = sy × t(P, f); (4.18) Dx = sx × t(P, f). (4.19) Çíà÷åíèÿ sx è Dx, íàéäåííûå ïðè nj = 1, ÿâëÿ- þòñÿ õàðàêòåðèñòèêàìè ïðåöèçèîííîñòè àíàëè- òè÷åñêîé ìåòîäèêè, åñëè õ — êîíöåíòðàöèÿ (êî- ëè÷åñòâî), à ó — ôóíêöèÿ õ. Îáû÷íî ðåçóëüòàòû ñòàòèñòè÷åñêîé îáðà- áîòêè ïî ìåòîäó íàèìåíüøèõ êâàäðàòîâ ñâîäÿò â òàáëèöó (òàáëèöà 4.-5). 5. ÐÀÑ×ÅÒ ÍÅÎÏÐÅÄÅËÅÍÍÎÑÒÈ ÔÓÍÊÖÈÈ ÍÅÑÊÎËÜÊÈÕ ÑËÓ×ÀÉÍÛÕ ÏÅÐÅÌÅÍÍÛÕ Îïèñàííûå â ðàçäåëàõ 1 – 4 íàñòîÿùåé îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè ðàñ÷åòû äîâåðè- òåëüíûõ èíòåðâàëîâ ðåçóëüòàòîâ ìåòîäèê àíà- ëèçà ïðèìåíèìû ëèøü â òîì ñëó÷àå, åñëè èçìå- ðÿåìàÿ âåëè÷èíà (êîíöåíòðàöèÿ, ñîäåðæàíèå è ò.ä.) ÿâëÿåòñÿ ôóíêöèåé òîëüêî îäíîé ñëó÷àé- íîé ïåðåìåííîé.
Îäíàêî áîëüøèíñòâî ìåòîäèê êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ ïðè èñïûòàíèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìåòîäàìè ôèçè÷åñêîãî, ôèçèêî-õèìè÷åñêîãî è õèìè÷åñêîãî àíàëèçà ÿâ- ëÿþòñÿ êîñâåííûìè, òî åñòü èñïîëüçóþò ñòàí- äàðòíûå îáðàçöû. Ñëåäîâàòåëüíî, èçìåðÿåìàÿ âåëè÷èíà ÿâëÿåòñÿ ôóíêöèåé, êàê ìèíèìóì, äâóõ ñëó÷àéíûõ ïåðåìåííûõ – àíàëèòè÷åñêèõ ñèãíàëîâ (îïòè÷åñêàÿ ïëîòíîñòü èëè ïîãëîùå- íèå, âûñîòà èëè ïëîùàäü ïèêà è ò.ä.) èñïûòóå- ìîãî è ñòàíäàðòíîãî îáðàçöîâ. Êðîìå òîãî, íå- ðåäêî âîçíèêàåò ïðîáëåìà ïðîãíîçèðîâàíèÿ íå- îïðåäåëåííîñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè, ñîñòîÿùåé èç íåñêîëüêèõ ñòàäèé (âçâåøèâàíèå, ðàçâåäåíèå, êîíå÷íàÿ àíàëèòè÷åñêàÿ îïåðàöèÿ), êàæäàÿ èç êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ ïî îòíîøåíèþ ê äðóãîé ñëó÷àéíîé âåëè÷èíîé. Òàêèì îáðàçîì, âîçíèêàåò îáùàÿ ïðîáëåìà îöåíêè íåîïðåäåëåííîñòè êîñâåííî èçìåðÿå- ìîé âåëè÷èíû, çàâèñÿùåé îò íåñêîëüêèõ èçìå- ðÿåìûõ âåëè÷èí, â ÷àñòíîñòè, êàê ðàññ÷èòûâàòü íåîïðåäåëåííîñòü âñåé àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäè- êè, åñëè èçâåñòíû íåîïðåäåëåííîñòè îòäåëüíûõ åå ñîñòàâëÿþùèõ (ñòàäèé). Åñëè èçìåðÿåìàÿ íà îïûòå âåëè÷èíà ó ÿâëÿ- åòñÿ ôóíêöèåé ï íåçàâèñèìûõ ñëó÷àéíûõ âåëè- ÷èí õi, òî åñòü: y = f (x1 , x2 , ..., xn ), (5.1) è ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû âåëè÷èí xi îäèíàêîâî èëè äîñòàòî÷íî âåëèêî (>30, ÷òîáû ìîæíî áûëî ïðèìåíÿòü ñòàòèñòèêó Ãàóññà, à íå Ñòüþäåíòà), òî äèñïåðñèÿ âåëè÷èíû ó ñâÿçàíà ñ äèñïåðñèÿìè âåëè÷èí xi ñîîòíîøåíèåì (ïðàâèëî ðàñïðîñòðà- íåíèÿ íåîïðåäåëåííîñòåé): s f x sy ii n xi 2 2 1 2 = ¶ ¶ æ è ç ö ø ÷ × = å . (5.2) Îäíàêî íà ïðàêòèêå ñòåïåíè ñâîáîäû âåëè- ÷èí xt îáû÷íî íåâåëèêè è íåðàâíû äðóã äðóãó. Êðîìå òîãî, îáû÷íî èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿþò íå ñàìè äèñïåðñèè (ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ), à äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû, ðàññ÷èòàòü êîòî- ðûå, èñïîëüçóÿ óðàâíåíèå (5.2), ïðè íåáîëüøèõ è íåîäèíàêîâûõ ñòåïåíÿõ ñâîáîäû íåâîçìîæíî. Ïîýòîìó äëÿ ðàñ÷åòà íåîïðåäåëåííîñòè âåëè÷è- íû ó (Dó) ïðåäëîæåíû ðàçëè÷íûå ïîäõîäû, ñðå- äè êîòîðûõ ìîæíî âûäåëèòü äâà îñíîâíûõ: ëè- íåéíàÿ ìîäåëü è ïîäõîä Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà. 5.1. Ëèíåéíàÿ ìîäåëü Åñëè ñëó÷àéíûå ïåðåìåííûå õi ñòàòèñòè÷å- ñêè íåçàâèñèìû, òî äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë ôóíêöèè Dó ñâÿçàí ñ äîâåðèòåëüíûìè èíòåðâà- ëàìè ïåðåìåííûõ Äxi ñîîòíîøåíèåì (äîâåðè- òåëüíûå èíòåðâàëû áåðóòñÿ äëÿ îäíîé è òîé æå âåðîÿòíîñòè): D Dy ii n xi f x 2 2 1 2 = ¶ ¶ æ è ç ö ø ÷ × = å . (5.3) Äàííîå âûðàæåíèå ÿâëÿåòñÿ îáîáùåíèåì ñîîòíîøåíèÿ (5.2). Ïðè èñïûòàíèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ìå- òîäàìè ôèçè÷åñêîãî, ôèçèêî-õèìè÷åñêîãî è õè- ìè÷åñêîãî ìåòîäàìè àíàëèçà èçìåðÿåìàÿ âåëè- ÷èíà ó ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îáû÷íî ïðîèçâåäå- íèå èëè ÷àñòíîå ñëó÷àéíûõ è ïîñòîÿííûõ âåëè÷èí (ìàññ íàâåñîê, ðàçâåäåíèé, ïîãëîùå- íèé èëè ïëîùàäåé ïèêîâ è ò.ä.), ò.å. (Ê — íåêàÿ êîíñòàíòà): y K x x x x x x m m m n = × × × × ×+ + 1 2 1 2 K K . (5.4)  ýòîì ñëó÷àå ñîîòíîøåíèå (4.2) ïðèíèìàåò âèä: D Dy r xi r i n , , 2 2 1 = = å , (5.5) ãäå èñïîëüçîâàíû îòíîñèòåëüíûå äîâåðèòåëü- íûå èíòåðâàëû. Ñîîòíîøåíèå (5.4) ïðèìåíèìî ïðè ëþáûõ (ðàçíûõ) ñòåïåíÿõ ñâîáîäû (â òîì ÷èñëå è áåñ- 214 êîíå÷íûõ) äëÿ âåëè÷èí xi. Åãî ïðåèìóùåñòâîì ÿâëÿåòñÿ ïðîñòîòà è íàãëÿäíîñòü. Èñïîëüçîâà- íèå àáñîëþòíûõ äîâåðèòåëüíûõ èíòåðâàëîâ ïðèâîäèò ê ãîðàçäî áîëåå ãðîìîçäêèì âûðàæå- íèÿì, ïîýòîìó ðåêîìåíäóåòñÿ èñïîëüçîâàòü îò- íîñèòåëüíûå âåëè÷èíû. Ïðè ïðîâåäåíèè èñïûòàíèé ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â ñóììàðíîé íåîïðåäåëåííîñòè (DAS:r) àíàëèçà îáû÷íî âñåãäà ìîæíî âûäåëèòü òàêèå òèïû íåîïðåäåëåííîñòåé: íåîïðåäåëåííîñòü ïðîáîïîäãîòîâêè (DSPr), íåîïðåäåëåííîñòü êî- íå÷íîé àíàëèòè÷åñêîé îïåðàöèè (DFAO,r) è íåîï- ðåäåëåííîñòü àòòåñòàöèè ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà (DRS,r ). Âåëè÷èíà DRS,r îáû÷íî ìàëà, ïîýòîìó â ïðèâåäåííîì âûðàæåíèè îíà íå èñïîëüçîâàíà.
Ó÷èòûâàÿ ýòî, à òàêæå òî, ÷òî àíàëèç ïðîâîäèò- ñÿ è äëÿ èñïûòóåìîãî ðàñòâîðà (èíäåêñ «smp»), è äëÿ ðàñòâîðà ñðàâíåíèÿ (èíäåêñ «st»), âûðàæå- íèå (5.5) ìîæíî ïðåäñòàâèòü â âèäå: D D D D D AS r sp r smp sp r st FAO r smp FAO , , , , [( ) ( ) ] ( ) ( = + + + + 2 2 2 , ) ]r st 2 . (5.6) Ïðè ýòîì êàæäîå èç ñëàãàåìûõ ðàññ÷èòûâà- þò èç âõîäÿùèõ â íåãî êîìïîíåíòîâ ïî óðàâíå- íèþ (5.5). Åñëè ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû âåëè÷èí õi îäèíàêîâî èëè äîñòàòî÷íî âåëèêî (>30), âûðà- æåíèå (5.5) äàåò: s sy r xi r i n , , 2 2 1 = = å . (5.7) Ýòî æå ñîîòíîøåíèå ïîëó÷àþò ïðè òåõ æå óñëîâèÿõ è èç âûðàæåíèÿ (5.2). 5.2. Ïîäõîä Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà  ýòîì ïîäõîäå äèñïåðñèþ âåëè÷èíû ó (s y 2 ) ðàññ÷èòûâàþò ïî ñîîòíîøåíèþ (5.2), íå îáðà- ùàÿ âíèìàíèÿ íà ðàçëè÷èå â ñòåïåíÿõ ñâîáîäû (ni) âåëè÷èí xi. Äëÿ ïîëó÷åííîé äèñïåðñèè s y 2 ðàññ÷èòûâàþò íåêîå «ýôôåêòèâíîå» ÷èñëî ñòå- ïåíåé ñâîáîäû veff (êîòîðîå îáû÷íî ÿâëÿåòñÿ äðîáíûì), íà îñíîâå êîòîðîãî çàòåì ïî òàáëè- öàì äëÿ çàäàííîé âåðîÿòíîñòè íàõîäÿò èíòåðïî- ëÿöèåé çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà. Íà îñíî- âå åãî äàëåå ðàññ÷èòûâàþò îáû÷íûì ïóòåì äî- âåðèòåëüíûé èíòåðâàë âåëè÷èíû ó (Dó): n n eff y i xi ii n s f x s = ¶ ¶ æ è ç ö ø ÷ × = å 4 4 4 1 . (5.8) Äëÿ îïðåäåëåíèÿ âåëè÷èíû ó îáû÷íî âûïîë- íÿåòñÿ óðàâíåíèå (5.4).  ýòîì ñëó÷àå â ïîäõîäå Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà ñîîòíîøåíèå (5.2) ïåðåõî- äèò â âûðàæåíèå (5.7), è ñîîòíîøåíèå (5.8) ïðè- íèìàåò áîëåå ïðîñòîé âèä: n n eff y r xi r ii n s s = = å , , 4 4 1 . (5.9) Çäåñü âåëè÷èíó s y r, 4 ðàññ÷èòûâàþò èç ñîîò- íîøåíèÿ (4.7). Ïîäõîä Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà îáû÷íî äàåò áîëåå óçêèå äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû, ÷åì ëè- íåéíàÿ ìîäåëü. Îäíàêî îí ãîðàçäî ñëîæíåå â ïðèìåíåíèè è íå ïîçâîëÿåò âûäåëèòü òàê ïðî- ñòî íåîïðåäåëåííîñòè ðàçíûõ ýòàïîâ (ñ ïîñëå- äóþùèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ïî èõ ìèíèìèçà- öèè), êàê ëèíåéíàÿ ìîäåëü â ôîðìå âûðàæåíèÿ (5.6). Ïðè ïðîãíîçå íåîïðåäåëåííîñòè àíàëèçà èñ- ïîëüçóþò ãåíåðàëüíûå âåëè÷èíû (ñ áåñêîíå÷- íûì ÷èñëîì ñòåïåíåé ñâîáîäû).  ýòîì ñëó÷àå ïîäõîä Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà ñîâïàäàåò ñ ëèíåé- íîé ìîäåëüþ. Ïðèìåð ðàñ÷åòà íåîïðåäåëåííîñòè ôóíêöèè íåñêîëüêèõ ïåðåìåííûõ ïðèâåäåí â ðàçäåëå 6.6. 6. ÏÐÈÌÅÐÛ ÑÒÀÒÈÑÒÈ×ÅÑÊÎÉ ÎÁÐÀÁÎÒÊÈ ÐÅÇÓËÜÒÀÒΠÈÑÏÛÒÀÍÈÉ 6.1. Âû÷èñëåíèå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ è äèñïåðñèè Ïðè êîëè÷åñòâåííîì îïðåäåëåíèè äåéñò- âóþùåãî âåùåñòâà â îáðàçöå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, áûëè ïîëó÷åíû äàííûå, óêàçàííûå â òàáëèöå 6.1.-6. n = 5; f = n – 1 = 5 – 1 = 4. x = x n i n 1 å = 9 52 9 55 9 83 1012 10 33 5 , , , , ,+ + + + = 9,87. di = | | | |x x xi i- = - 9 87, , 215 ò.å. di=1 = | |9 52 9 87, ,- = 0,35 è ò.ä. äî i = 5. s2 = d f i n 2 1 å = x nx f i n 2 2 1 -å = ( , , , , , ) ,9 52 9 55 9 83 10 12 10 33 5 9 87 4 2 2 2 2 2 2 + + + + - × = = 0,1252; s = s2 = 01252, = 0,3538; s s x r = = 0 3538 9 87 , , = 0,03585; RSD =sr · 100 % = 3,59 %; sx = s n = 0 3538 5 , =0,1582; sx r, = s n r = 01582 9 87 , , = 0,01603; RSDx = sx ,r × 100 % = 1,60 %. 6.2. Ïðîâåðêà îäíîðîäíîñòè âûáîðêè ìàëîãî îáúåìà Ïðè êîëè÷åñòâåííîì îïðåäåëåíèè äåéñò- âóþùåãî âåùåñòâà â êàæäîé èç äåâÿòè (n = 9) âûáîðîê ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà áûëè ïîëó- ÷åíû äàííûå, óêàçàííûå â òàáëèöå 6.2.-7. (â ïî- ðÿäêå âîçðàñòàíèÿ). Ïî óðàâíåíèÿì (1.10á) è (1.11à) íàõîäèì: R = | |x x n1 1- - = | |0 62 0 98, ,- = 0,36; Q1 = | |x x R 1 2- = | |0 62 0 81 0 36 , , , - = 0,53. Ïî òàáëèöå 1 Ïðèëîæåíèÿ íàõîäèì: Q(9; 95 %) = 0,46 < Q1 = 0,53; Q(9; 99 %) = 0,55 > Q1 = 0,53.
Ñëåäîâàòåëüíî, ãèïîòåçà î òîì, ÷òî çíà÷åíèå x1 = 0,62 äîëæíî áûòü èñêëþ÷åíî èç ðàññìàòðè- âàåìîé ñîâîêóïíîñòè ðåçóëüòàòîâ èçìåðåíèé êàê îòÿãîùåííîå ãðóáîé ïîãðåøíîñòüþ, ìîæåò áûòü ïðèíÿòà ñ äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ 95 %, íî äîëæíà áûòü îòâåðãíóòà, åñëè âûáðàí- íîå çíà÷åíèå äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòè ðàâíî 99 %. 6.3. Âû÷èñëåíèå äîâåðèòåëüíûõ èíòåðâàëîâ è íåîïðåäåëåííîñòåé èçìåðåíèé Ïðè îïðåäåëåíèè êîëè÷åñòâåííîãî ñîäåðæà- íèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â îáðàçöå àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè áûëè ïîëó÷åíû äàííûå (n = 10), óêàçàííûå â òàáëèöå 6.3.-8. Ðàñ÷åòû ïî óðàâíåíèÿì (1.2), (1.4), (1.5), (1.6) äàëè ñëåäóþùèå ðåçóëüòàòû: x = 49,96; f = 9; s2 = 0,01366; s = 0,1169; sx = 0,03696. Äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû ðåçóëüòàòà îò- äåëüíîãî îïðåäåëåíèÿ è ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà ïðè Ð2 = 90 % ïîëó÷àåì ñîãëàñíî (1.24) è (1.22): x x x t P f s x t si i i± = ± × = ± × =D ( , ) ( %, )90 9 = ± × = ±x xi i183 01169 0 21, , , ; x x x t P f s n ± = ± × =D ( , ) = ± × = ±49 96 183 01169 10 49 96 0 07, , , , , . Òîãäà îòíîñèòåëüíûå íåîïðåäåëåííîñòè e è e, ñîãëàñíî (1.27) è (1.28), ðàâíû: 216 Òàáëèöà 6.2.-7. Ñîäåðæàíèå äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà Ïîðÿäêîâûé íîìåð âàðèàíòûi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 xi, % 0,62 0,81 0,83 0,86 0,87 0,90 0,94 0,98 0,99 Òàáëèöà 6.1.-6. Ñîäåðæàíèå äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â îáðàçöå Ïîðÿäêîâûé íîìåð âàðèàíòû i 1 2 3 4 5 xi, % 9,52 9,55 9,83 10,12 10,33 e = × = × = Dx x 100 0 21 49 96 100 0 42% , , % , %; e = × = × = D x x 100 0 07 49 96 100 014% , , % , %. Îáîçíà÷àÿ èñòèííîå ñîäåðæàíèå äåéñòâóþ- ùåãî âåùåñòâà â àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàíöèè ÷åðåç m, ìîæíî ñ÷èòàòü, ÷òî ñ 90 % äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ ñïðàâåäëèâû íå- ðàâåíñòâà: m m- £ £ +0 21 0 21, ,x i ; x , xi i- £ £ +0 21 0 21m , (ïðè ëþáîì i); m m m- £ £ + - £ £ +0 07 0 07 0 07 0 07, , ; , ,x x x (ïðè n = 10). 6.4. Ñðàâíåíèå äâóõ ìåòîäèê àíàëèçà ïî ïðåöèçèîííîñòè Ïóñòü äëÿ äâóõ âûáîðîê àíàëèòè÷åñêèõ äàí- íûõ (1 è 2), õàðàêòåðèçóþùèõ, íàïðèìåð, ðàç- ëè÷íûå ìåòîäèêè àíàëèçà, ïîëó÷åíû äàííûå äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè, ïðèâåäåííûå â ãðàôàõ 1–10 òàáëèöû 6.4.-9. Äëÿ çàïîëíåíèÿ ãðàôû 10 âû÷èñëÿåì çíà÷å- íèÿ tâû÷(1) è tâû÷(2): | | | | t x m s âû÷( ) , , , ;1 1 1 1 100 100 13 20 1 0 464 1 28= - = - × + = m | | | | t x m s âû÷( ) , , , .2 2 2 2 100 98 01 15 1 0 110 72 36= - = - × + = m Ïîñêîëüêó tâû÷(1) = 1,28 < t1 (95 %, 20) = 2,09, ãèïîòåçà | |m1 2 0- ¹x ìîæåò áûòü îòâåðãíóòà, ÷òî ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü ðåçóëüòàòû âûáîðêè 1 ñâîáîäíûìè îò ñèñòåìàòè÷åñêîé îøèáêè. Íàïðîòèâ, ïîñêîëüêó tâû÷(2) = 72,36 p t2 (95 %, 15) = 2,13, ãèïîòåçó | |m 2 2 0- ¹x ïðèõî- äèòñÿ ïðèçíàòü ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîé, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î íàëè÷èè ñèñòåìàòè÷åñêîé îøèáêè â ðåçóëüòàòàõ âûáîðêè 2.  ãðàôó 13 âíîñèì âû÷èñëåííîå çíà÷åíèå d2: | | | | d m m 2 1 1 100 100 98 01 100 100 1 99= - × = - × = x % , % , %. Çàïîëíèì ãðàôû 11 è 12: F(99 %; 20; 15) = 3,36; F = s s 1 2 2 2 0 215 0 012 = , , = 17,92; F = 17,92 p F(99 %; 20;15) = 3,36. Ñëåäîâàòåëüíî, ïðè Ð1 = 99 % ãèïîòåçó î ðàçëè÷èè äèñïåðñèé s1 2 è s2 2 ñëåäóåò ïðèçíàòü ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîé. Âûâîäû: – ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ïðè èñïîëüçîâà- íèè ïåðâîé ìåòîäèêè, ÿâëÿþòñÿ ïðàâèëüíûìè, ò.å. îíè íå îòÿãîùåíû ñèñòåìàòè÷åñêîé ïîãðåø- íîñòüþ; – ðåçóëüòàòû, ïîëó÷åííûå ïðè èñïîëüçîâà- íèè âòîðîé ìåòîäèêè, îòÿãîùåíû ñèñòåìàòè÷å- ñêîé ïîãðåøíîñòüþ; – ïî ïðåöèçèîííîñòè âòîðàÿ ìåòîäèêà ñó- ùåñòâåííî ïðåâîñõîäèò ïåðâóþ ìåòîäèêó. 6.5.
Ñðàâíåíèå ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ äâóõ âûáîðîê Ïðè îïðåäåëåíèè ñîäåðæàíèÿ äåéñòâóþùå- ãî âåùåñòâà â äâóõ îáðàçöàõ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, ïðîèçâåäåííûõ ïî ðàçíîé òåõíîëî- ãèè, ïîëó÷åíû äàííûå äëÿ ñòàòèñòè÷åñêîé îáðà- áîòêè ñðåäíèõ ðåçóëüòàòîâ, ïðèâåäåííûå â òàá- 217 Òàáëèöà 6.4.-9. Íîìåð âûáîðêè μ f x, % s Ð2, % t(P2, f) (òàáë.) Dx e tâû÷ F (P1, f1,, f2) (òàáë.) ïðè P = 99 % Fâû÷ d 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 100 20 100,13 0,464 95 2,09 0,97 0,97 1,28 3,36 17,92 — 2 100 15 98,01 0,110 95 2,13 0,23 0,24 72,36 3,36 17,92 1,99 Òàáëèöà 6.3.-8. Ñîäåðæàíèå äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà Ïîðÿäêîâûé íîìåð âàðèàíòû i 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 xi, % 49,80 49,83 49,87 49,87 49,92 50,01 50,05 50,06 50,10 50,11 ëèöå 6.5.-10. Òðåáóåòñÿ îïðåäåëèòü, ÿâëÿåòñÿ ëè ïåðâûé îáðàçåö ïî äàííîìó ïîêàçàòåëþ ëó÷- øèì â ñðàâíåíèè ñî âòîðûì îáðàçöîì. Ïîñêîëüêó F = s s 2 2 1 2 0 31 0 25 124= = , , , < F(99 %, 5,7) = 7,46, òî ñîãëàñíî íåðàâåíñòâó (2.3) ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîå ðàçëè÷èå âåëè÷èí s1 2 è s2 2 îòñóòñò- âóåò. Ñëåäîâàòåëüíî, ãèïîòåçà x1 = x 2 (3.3) ïðîâå- ðÿåòñÿ ñ ïîìîùüþ óðàâíåíèé (1.5), (1.7), (3.4) è (3.5). s n s n f s f s f f k k k k g k k k g = - × - = + + = = = = å å [( ) ] ( ) 1 1 2 1 1 1 1 2 2 2 2 1 2 = = × + × + = 7 0 25 5 0 31 7 5 0 275 , , , ; s = s2 0 275 0 524= =, , . s s n n n nP 2 2 1 2 1 2 0 275 8 6 8 6 0 0802= + × = + × = ( ) , ( ) , ; s sP P = = =2 0 0802 0 283, , . f = n1 + n2 – 2 = 8 + 6 – 2 = 12. | | | |t x x sP = - = - = 1 2 9910 98 33 0 283 2 72 , , , , . t = 2,72 > t (95 %; 12) = 2,18. t = 2,72 < t (99 %;12) = 3,08. Ñëåäîâàòåëüíî, ñ äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíî- ñòüþ Ð2 = 95 % ãèïîòåçà x x1 2¹ ìîæåò áûòü ïðèíÿòà (ò.å. ïåðâûé îáðàçåö ëó÷øå âòîðîãî ïî ñîäåðæàíèþ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà). Îäíàêî ñ äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòüþ Ð2 = 99 % ïðè- íÿòü ýòó ãèïîòåçó íåëüçÿ èç-çà íåäîñòàòêà èí- ôîðìàöèè. Åñëè ãèïîòåçà x x1 2¹ ïðèíÿòà, òî îïðåäåëÿ- þò äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë ðàçíîñòè ãåíåðàëü- íûõ ñðåäíèõ ^x1 è ^x 2 (óðàâíåíèå (3.10)): | | | |x x t P f s x xP1 2 1 2- - × £ - £( , ) ^ ^ | |£ - + ×x x t P f sP1 2 ( , ) (Ð2 = 95 %; f=12); | |9910 98 33 218 0 283 1 2, , , , ^ ^- - × £ - £x x | |£ - + ×9910 98 33 218 0 283, , , , , 0,15 £ ^ ^x x1 2- £ 1,39. 6.6. Ðàñ÷åò íåîïðåäåëåííîñòè ðåçóëüòàòîâ àíàëèçà ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ìåòîäîì âûñîêîýôôåêòèâíîé æèäêîñòíîé õðîìàòîãðàôèè  òàáëåòêå ñî ñðåäíåé ìàññîé 0,50 ã ñîäåð- æàíèå âåùåñòâà À ñîñòàâëÿåò 0,050 ã. Äëÿ êîëè- ÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ âåùåñòâà À ìåòîäîì âûñîêîýôôåêòèâíîé æèäêîñòíîé õðîìàòîãðà- ôèè ãîòîâèëè èñïûòóåìûé ðàñòâîð: íàâåñêó m = 0,5052 ã ïîðîøêà ðàñòåðòûõ òàáëåòîê ïî- ìåñòèëè â ìåðíóþ êîëáó âìåñòèìîñòüþ 50 ìë è äîâåëè îáúåì ðàñòâîðà ðàñòâîðèòåëåì äî ìåò- êè. Ïàðàëëåëüíî ãîòîâèëè ðàñòâîð ñðàâíåíèÿ: 0,0508 ã ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà ïîìåñòèëè â ìåð- íóþ êîëáó íà 50 ìë è äîâåëè îáúåì ðàñòâîðà ðàñòâîðèòåëåì äî ìåòêè. Ïîïåðåìåííî õðîìà- òîãðàôèðîâàëè èñïûòóåìûé ðàñòâîð è ðàñòâîð ñðàâíåíèÿ, ïîëó÷àÿ ïî 5 õðîìàòîãðàìì. Ïëîùà- äè ïîëó÷åííûõ ïèêîâ ïðåäñòàâëåíû â òàáëèöå 6.6.-11. 6.6.1. Êîíå÷íàÿ àíàëèòè÷åñêàÿ îïåðàöèÿ Ðàññ÷èòûâàþò ñðåäíèå çíà÷åíèÿ, ñîäåðæà- íèå âåùåñòâà À â îäíîé òàáëåòêå è îòíîñèòåëü- íûå ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ ïëîùàäåé ïèêîâ äëÿ èñïûòóåìîãî ðàñòâîðà è ðàñòâîðà ñðàâíåíèÿ â êîíå÷íîé àíàëèòè÷åñêîé îïåðàöèè. Ñðåäíèå çíà÷åíèÿ ïëîùàäåé ïèêîâ: – èñïûòóåìûé ðàñòâîð: (13957605 + 13806804 + 13924245 + + 13715195 + 14059478)/5 = 13892665. Sst ðàñòâîð ñðàâíåíèÿ: (14240777 + 14102192 + 14316388 + + 14205217 + 14409585)/5 = 14254832. 218 Òàáëèöà 6.5.-10.
¹ îáðàçöà n f x, % s sx Ð2, % t(P2, f) Dx Dx e, % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 8 7 99,10 0,50 0,18 95 2,36 1,18 0,42 0,42 2 6 5 98,33 0,56 0,23 95 2,57 1,44 0,59 0,60 Ñîäåðæàíèå àíàëèçèðóåìîãî âåùåñòâà À â ãðàììàõ â ïåðåñ÷åòå íà ñðåäíþþ ìàññó òàáëåò- êè: À = S m S mst st × × × × × 50 0 5 50 , = = 13892665 0 0508 50 14254832 0 5052 50 × × × × , , · 0,5 = 0,0490. Îòíîñèòåëüíûå ñòàíäàðòíûå îòêëîíåíèÿ ïëîùàäåé ïèêîâ: – èñïûòóåìûé ðàñòâîð: RSD = 100 13892665 ´ ´ ( ) ( ) ( 13957605 13892665 13806804 13892665 13924 2 2 - + + - + + 245 13892665 13715195 13892665 14059478 13 2 2 - + + - + + - ) ( ) ( 892665 4 2 ) = 0,97 % – àíàëîãè÷íî äëÿ ðàñòâîðà ñðàâíåíèÿ: RSDst = 0,81 %. 6.6.2. Ñóììàðíàÿ íåîïðåäåëåííîñòü ïðîáîïîäãîòîâêè DSP,r Íåîïðåäåëåííîñòè: – íåîïðåäåëåííîñòü äëÿ ìåðíîé êîëáû âìå- ñòèìîñòüþ 50 ìë — íå áîëåå 0,17 %; – íåîïðåäåëåííîñòü âçâåøèâàíèÿ íà àíàëè- òè÷åñêèõ âåñàõ — íå áîëåå 0,2 ìã (0,0002 ã), ÷òî ñîñòàâëÿåò: 100 0 0002 0 5052 × , , = 0,04 % äëÿ èñïûòóåìîãî îáðàçöà; 100 0 0002 0 0508 × , , = 0,39 % äëÿ ñòàíäàðòíîãî îáðàçöà. Äàííûå íåîïðåäåëåííîñòè ìîæíî ñ÷èòàòü äîâåðèòåëüíûìè èíòåðâàëàìè äëÿ âåðîÿòíîñòè 95 %. Ñóììàðíóþ íåîïðåäåëåííîñòü ïðîáîïîäãî- òîâêè ðàññ÷èòûâàþò ïî ôîðìóëå (5.5): DSP,r = ( , , ) ( , , )0 04 0 39 017 0172 2 2 2 + + + = 0,46 %. Ïðèâåäåííûé ðàñ÷åò ÿâëÿåòñÿ êîððåêòíûì äëÿ îáîèõ ïîäõîäîâ — ëèíåéíîé ìîäåëè è ïîä- õîäà Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà, ïîñêîëüêó ÷èñëî ñòå- ïåíåé ñâîáîäû äëÿ êàæäîãî ÷ëåíà çäåñü áåñêî- íå÷íî, òî èñïîëüçóåòñÿ ñòàòèñòèêà Ãàóññà. 6.6.3. Ðàñ÷åò ñóììàðíîé íåîïðåäåëåííîñòè àíàëèçà DAs,r Äàííûé ðàñ÷åò ðàçëè÷åí äëÿ ëèíåéíîé ìî- äåëè è ïîäõîäà Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà. 6.6.3.1. Ëèíåéíàÿ ìîäåëü Îáùèé ñëó÷àé. Ðàññ÷èòûâàþò íåîïðåäåëåí- íîñòè êîíå÷íîé àíàëèòè÷åñêîé îïåðàöèè DFAO,r äëÿ èñïûòóåìîãî ðàñòâîðà è ðàñòâîðà ñðàâíå- íèÿ. Ïðè ðàñ÷åòå äîâåðèòåëüíûõ èíòåðâàëîâ èñ- ïîëüçóþò îäíîñòîðîííèé êîýôôèöèåíò Ñòüþ- äåíòà äëÿ âåðîÿòíîñòè 95 % (ðàâåí 90 % äëÿ äâóñòîðîííåãî ðàñïðåäåëåíèÿ), êîòîðûé äëÿ ÷èñëà ñòåïåíè ñâîáîäû (5 – 1 = 4) ðàâåí 2,13. Äîâåðèòåëüíûå èíòåðâàëû ðàññ÷èòûâàþò äëÿ ñðåäíåãî èç 5 ðåçóëüòàòîâ, ïîýòîìó â çíàìåíàòå- ëå ñòàâèì 5: – äëÿ èñïûòóåìîãî: D FAO r smp , = 1 5 · t (90 %, 4) · RSD = = 1 5 × 2,13 × 0,97 = 0,92 %. – äëÿ ñòàíäàðòíîãî: D FAO r smp , = 1 5 × t (90 %, 4) × RSD = = 1 5 × 2,13 × 0,81 = 0,77 %. Ñóììàðíàÿ íåîïðåäåëåííîñòü êîíå÷íîé àíà- ëèòè÷åñêîé îïåðàöèè: DFAO,r = ( ( ) ( ), , D DFAO r smp FAO r st2 2 + = = 0 92 0 772 2 , ,+ = 1,2 %. 219 Òàáëèöà 6.6.-11. Íàèìåíîâàíèå ðàñòâîðà Ïëîùàäè ïèêîâ (S è Sst) äëÿ õðîìàòîãðàììû ¹ 1 2 3 4 5 Èñïûòóåìûé ðàñòâîð 13957605 13806804 13924245 13715195 14059478 Ðàñòâîð ñðàâíåíèÿ 14240777 14102192 14316388 14205217 14409585 Èñïîëüçóÿ óðàâíåíèå (5.7), ðàññ÷èòûâàþò ñóììàðíóþ íåîïðåäåëåííîñòü àíàëèçà DAs,r: DAs,r = 0 46 1202 2 , ,+ =1,29 %. Èñïîëüçîâàíèå îáúåäèíåííîãî ñòàíäàðòíî- ãî îòêëîíåíèÿ. Ñóììàðíóþ íåîïðåäåëåííîñòü àíàëèçà ìîæíî óìåíüøèòü çà ñ÷åò èñïîëüçîâàíèÿ îáúå- äèíåííîãî ñòàíäàðòíîãî îòêëîíåíèÿ äëÿ êîíå÷- íîé àíàëèòè÷åñêîé îïåðàöèè. Äëÿ ýòîãî íóæíî ó÷åñòü, ÷òî RSD è RSDst ÿâëÿþòñÿ âûáîðî÷íûìè âåëè÷èíàìè îäíîé è òîé æå ãåíåðàëüíîé ñîâî- êóïíîñòè. Ïðîâåðÿþò âíà÷àëå ïî Ôèøåðó ãèïî- òåçó î ðàâåíñòâå äèñïåðñèé: RSD RSDst 2 = 0 97 0 81 2 2 , , = = 1,434 < 6,388 – F(P1 – 95 %; 4,4). Êàê âèäíî, ðàñ÷åòíîå çíà÷åíèå îòíîøåíèÿ äèñïåðñèé ãîðàçäî íèæå òàáëè÷íîãî çíà÷åíèÿ F-êðèòåðèÿ íà 95 % óðîâíå çíà÷èìîñòè. Ïîýòî- ìó ìîæíî ïðèíÿòü ãèïîòåçó î ðàâåíñòâå äèñïåð- ñèé è ïðèíÿòü ôîðìóëû ïîäðàçäåëà 1.4. íàñòîÿ- ùåé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè äëÿ îáúåäè- íåíèÿ âûáîðîê. Ðàññ÷èòûâàþò îáúåäèíåííîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ïî óðàâíåíèþ: RSDtot = ( , , ) /0 97 0 81 22 2 + =0,89 %.
RSDtot èìååò ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû 2 × (5 – 1) = 8. Êîýôôèöèåíò Ñòüþäåíòà äëÿ äàí- íîãî ÷èñëà ñòåïåíåé ñâîáîäû è îäíîñòîðîííåé âåðîÿòíîñòè 0,95 ðàâåí 1,86. Òîãäà äîâåðèòåëü- íûå èíòåðâàëû ðåçóëüòàòîâ êîíå÷íîé àíàëèòè- ÷åñêîé îïåðàöèè äëÿ èñïûòóåìîãî è ñòàíäàðò- íîãî ðàñòâîðîâ áóäóò ðàâíû: D FAO r smp , = D FAO r st , = 1 5 × t(90 %; 8) × RSD = = 1 5 × 1,86 × 0,89 = 0,74 %. Ñóììàðíàÿ íåîïðåäåëåííîñòü êîíå÷íîé àíà- ëèòè÷åñêîé îïåðàöèè ðàâíà: DFAO,r = ( ( ), ) , D DFAO r smp FAO r st2 2 + = = 0 74 0 742 2 , ,+ =1,05 %. Èñïîëüçóÿ óðàâíåíèå (5.7) ðàññ÷èòûâàþò ñóììàðíóþ íåîïðåäåëåííîñòü àíàëèçà DAs,r: DAs,r = 0 46 1052 2 , ,+ = 1,15 %. Êàê âèäíî, äàííàÿ âåëè÷èíà ìåíüøå âåëè÷è- íû, ïîëó÷åííîé äëÿ îáû÷íîãî ñëó÷àÿ (1,29 %). 6.6.3.2. Ïîäõîä Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà Íàõîäÿò ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå ïðîáîïîä- ãîòîâêè èç äîâåðèòåëüíîãî èíòåðâàëà DSP,r = = 0,83 %, èñïîëüçóÿ êîýôôèöèåíò Ãàóññà 1,65 äëÿ îäíîñòîðîííåé âåðîÿòíîñòè 0,95 (ïîñêîëü- êó ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû áåñêîíå÷íî, êàê äëÿ ãåíåðàëüíîé ñîâîêóïíîñòè): SSP,r = 0 39 165 , , = 0,24 %. Èç ñîîòíîøåíèÿ (5.5) íàéäåííîå ñòàíäàðò- íîå îòêëîíåíèå âñåé àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè RSD2 è (RSDst)2 äåëÿò íà 5, êàê äëÿ äèñïåðñèé ñðåäíåãî ðåçóëüòàòà: SAs,r = S RSD RSDSP r st , [ ( ) ]2 2 21 5 + + = = 0 24 1 5 0 97 0 81 0 612 2 , [ , , ] ,+ × + = . Íàõîäÿò ýôôåêòèâíîå ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáî- äû neff. Ïðè ýòîì äëÿ RSD è RSDst ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû ðàâíî 5 – 1 = 4, à äëÿ SSP,r — áåñêîíå÷- íîñòü. v S s RSD RSD eff As r Sp r st = ¥ + × + × = , , ( ) 4 4 4 2 4 2 5 4 5 4 = + × + = 0 61 0 1 100 0 97 0 81 10 5 4 4 4 , ( , , ) , . Íàõîäÿò êîýôôèöèåíò Ñòüþäåíòà äëÿ ÷èñëà ñòåïåíåé ñâîáîäû 10,5 è îäíîñòîðîííåé âåðîÿò- íîñòè 0,95 ìåòîäîì èíòåðïîëÿöèè — ýòî 1,81. Òîãäà äîâåðèòåëüíûé èíòåðâàë âñåé àíàëèòè÷å- ñêîé ìåòîäèêè áóäåò: DAs,r = 1,77 × 0,61 = 1,10 %. Òàêèì îáðàçîì, ðàññ÷èòàííûé äîâåðèòåëü- íûé èíòåðâàë ïî ïîäõîäó Óýë÷à – Ñàòåðòóýéòà (1,10 %) ïîëó÷àåòñÿ ìåíüøå, ÷åì äëÿ îáû÷íîãî ñëó÷àÿ è äëÿ ëèíåéíîé ìîäåëè (1,29 % è 1,15 % ñîîòâåòñòâåííî). 220 ÏÐÈËÎÆÅÍÈÅ 221 Òàáëèöà 1. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êîíòðîëüíîãî êðèòåðèÿ Q (P1, n ) n Q P = 90 % P = 95 % P = 99 % 3 0,89 0,94 0,99 4 0,68 0,77 0,89 5 0,56 0,64 0,76 6 0,48 0,56 0,70 7 0,43 0,51 0,64 8 0,40 0,48 0,58 9 0,38 0,46 0,55 Òàáëèöà 2. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü P = 95 % P = 99 % P = 99,9 % P = 95 % P = 99 % P = 99,9 % 1 12,71 63,60 21 2,08 2,83 3,82 2 4,30 9,93 31,60 22 2,07 2,82 3,79 3 3,18 5,84 12,94 23 2,07 2,81 3,77 4 2,78 4,60 8,61 24 2,06 2,80 3,75 f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü f Äîâåðèòåëüíàÿ âåðîÿòíîñòü P = 95 % P = 99 % P = 99,9 % P = 95 % P = 99 % P = 99,9 % 5 2,57 4,03 6,86 25 2,06 2,79 3,73 6 2,45 3,71 5,96 26 2,06 2,78 3,71 7 2,37 3,50 5,41 27 2,05 2,77 3,69 8 2,31 3,36 5,04 28 2,05 2,76 3,67 9 2,26 3,25 4,78 29 2,04 2,76 3,66 10 2,23 3,17 4,59 30 2,04 2,75 3,65 11 2,20 3,11 4,44 40 2,02 2,70 3,55 12 2,18 3,06 4,32 50 2,01 2,68 3,50 13 2,16 3,01 4,22 60 2,00 2,66 3,46 14 2,15 2,98 4,14 80 1,99 2,64 3,42 15 2,13 2,95 4,07 100 1,98 2,63 3,39 16 2,12 2,92 4,02 120 1,98 2,62 3,37 17 2,11 2,90 3,97 200 1,97 2,60 3,34 18 2,10 2,88 3,92 500 1,96 2,59 3,31 19 2,09 2,86 3,88 ¥ 1,96 2,58 3,29 20 2,09 2,85 3,85 f p = 0,05 p = 0,01 p = 0,001 f p = 0,05 p = 0,01 p = 0,001 Óðîâåíü çíà÷èìîñòè Óðîâåíü çíà÷èìîñòè Òàáëèöà 3.
— Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Ôèøåðà f2 — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ ìåíüøåé äèñïåðñèè f1 — ÷èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû äëÿ áîëüøåé äèñïåðñèè 1 2 3 4 5 6 7 8 20 ¥ 3 10,13 34,12 9,55 30,81 9,28 29,46 9,12 28,71 9,01 28,24 8,94 27,91 8,88 27,67 8,84 27,49 8,66 26,69 8,53 26,12 6 5,99 13,74 5,14 10,92 4,76 9,78 4,53 9,15 4,39 8,75 4,28 8,47 4,21 8,26 4,15 8,10 3,87 7,39 3,67 6,88 9 5,12 10,56 4,26 8,02 3,86 6,99 3,63 6,42 3,48 6,06 3,87 5,80 3,29 5,62 3,23 5,47 2,93 4,80 2,71 4,31 12 4,75 9,33 3,89 6,93 3,49 5,95 3,26 5,41 3,11 5,06 3,00 4,82 2,91 4,64 2,85 4,50 2,54 3,86 2,30 3,36 15 4,54 8,68 3,68 6,36 3,29 5,42 3,06 4,89 2,90 4,56 2,79 4,32 2,71 4,14 2,64 4,00 2,33 3,37 2,07 2,87 20 4,35 8,10 3,49 5,85 3,10 4,94 2,87 4,43 2,71 4,10 2,60 3,87 2,51 3,70 2,45 3,56 2,12 2,94 1,84 2,42 30 4,17 7,56 3,32 5,39 2,92 4,51 2,69 4,02 2,53 3,70 2,42 3,47 2,33 3,30 2,27 3,17 1,93 2,55 1,62 2,01 60 4,00 7,08 3,15 4,98 2,76 4,13 2,53 3,65 2,37 3,34 2,25 3,12 2,17 2,95 2,10 2,82 1,75 2,20 1,39 1,60 ¥ 3,84 6,63 3,00 4,61 2,60 3,78 2,37 3,32 2,21 3,02 2,10 2,80 2,01 2,64 1,94 2,51 1,57 1,88 1,00 1,00 f äëÿ P = 95 % íàïå÷àòàíû æèðíûì øðèôòîì, à f äëÿ P = 99 % – îáû÷íûì. 222 Òàáëèöà 4. — Ïðîöåíòíûå òî÷êè âûáîðî÷íîãî êîýôôèöèåíòà êîððåëÿöèè r Âåðîÿòíîñòü P1 èëè P2 P1 ® 95 % 97,5 % 99 % 99,5 % 99,75 % 99,95 % P2 ® 90% 95% 98% 99% 99,5% 99,9% ×èñëî ñòåïåíåé ñâîáîäû f¯ Çíà÷åíèÿ R (P, f) 1 0,9877 0,99692 0,999507 0,999877 0,999969 0,999999 2 0,900 0,950 0,980 0,990 0,9950 0,999000 3 0,805 0,878 0,9343 0,9587 0,9740 0,99114 4 0,729 0,811 0,882 0,9172 0,9417 0,9741 5 0,669 0,754 0,833 0,875 0,9056 0,9509 6 0,621 0,707 0,789 0,834 0,870 0,9249 7 0,582 0,666 0,750 0,798 0,836 0,898 8 0,549 0,632 0,715 0,765 0,805 0,872 9 0,521 0,602 0,685 0,735 0,776 0,847 10 0,497 0,576 0,658 0,708 0,750 0,823 11 0,476 0,553 0,634 0,684 0,726 0,801 12 0,457 0,532 0,612 0,661 0,703 0,780 13 0,441 0,514 0,592 0,641 0,683 0,760 14 0,426 0,497 0,574 0,623 0,664 0,742 15 0,412 0,482 0,558 0,606 0,647 0,725 16 0,400 0,468 0,543 0,590 0,631 0,708 17 0,389 0,456 0,529 0,575 0,616 0,693 18 0,378 0,444 0,516 0,561 0,602 0,679 19 0,369 0,433 0,503 0,549 0,589 0,665 20 0,360 0,423 0,492 0,537 0,576 0,652 25 0,323 0,381 0,445 0,487 0,524 0,597 30 0,296 0,349 0,409 0,449 0,484 0,554 35 0,275 0,325 0,381 0,428 0,452 0,519 40 0,257 0,304 0,358 0,393 0,425 0,490 45 0,243 0,288 0,338 0,372 0,403 0,465 50 0,231 0,273 0,322 0,354 0,380 0,443 60 0,211 0,250 0.295 0,325 0,352 0,408 70 0,195 0,232 0,274 0,302 0,327 0,380 80 0,183 0,217 0,257 0,283 0,307 0,357 90 0,173 0,205 0,242 0,267 0,290 0,338 100 0,164 0,195 0,230 0,254 0,276 0,321 P1 — âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî r < R èëè R < r (îäíîñòîðîííèé êðèòåðèé); P2 — âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè r íàõîäèòñÿ â èíòåðâàëå R < r < R (äâóñòîðîííèé êðèòåðèé); Âûáîðî÷íûé êîýôôèöèåíò êîððåëÿöèè r çíà÷èìî (ñ íàäåæíîñòüþ P1 èëè P2) îòëè÷àåòñÿ îò íóëÿ, åñëè åãî àáñî- ëþòíàÿ âåëè÷èíà |r| ïðåâûøàåò òàáëè÷íîå çíà÷åíèå R(P, f). f P1 = 95 % P1 = 99 % 1 3,841 6,635 2 5,991 9,210 3 7,815 11,345 4 9,488 13,277 5 11,070 15,086 6 12,592 16,812 7 14,067 18,475 8 15, 507 20,090 9 16,919 21,666 10 18,307 23,209 11 19,675 24,725 12 21,026 26,217 13 22,362 27,688 14 23,685 29,141 15 24,996 30,578 16 26,296 32,000 f P1 = 95 % P1 = 99 % 17 27,587 33,409 18 28,869 34,805 19 30,144 36,191 20 31,410 37,566 21 32,671 38,932 22 33,924 40,289 23 35,172 41,638 24 36,415 42,980 25 37,652 44,314 26 38,885 45,642 27 40,113 46,963 28 41,337 48,278 29 42,557 49,588 30 43,773 50,892 40 55,758 63,691 50 67,505 76,154 Òàáëèöà 5.
— Ïðîöåíòíûå òî÷êè ðàñïðåäåëåíèÿ c c 2 1( , )P f P1 — âåðîÿòíîñòü òîãî, ÷òî îöåíèâàåìîå çíà÷åíèå c2 íå ïðåâûøàåò òàáëè÷íîå. Ýòî îöåíèâàåìîå çíà÷åíèå ðàñ- ñìàòðèâàåòñÿ êàê çíà÷èìîå (P1 = 95 %) èëè êàê âûñîêî çíà÷èìîå (P1 = 99 %). 223 Òàáëèöà 6. — Êðèòè÷åñêèå çíà÷åíèÿ êðèòåðèÿ Êîõðåíà f® g¯ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 16 36 ¥ G (Ð = 95 %) 2 0,9985 0,9750 0,9392 0,9057 0,8772 0,8534 0,8332 0,8159 0,8010 0,7880 0,7341 0,6602 0,5000 3 0,9669 0,8709 0,7977 0,7457 0,7071 0,6771 0,6530 0,6333 0,6167 0,6025 0,5466 0,4748 0,3333 4 0,9065 0,7679 0,6841 0,6287 0,5895 0,5598 0,5365 0,5175 0,5017 0,4884 0,4366 0,3720 0,2500 5 0,8412 0,6838 0,5981 0,5440 0,5063 0,4783 0,4564 0,4387 0,4241 0,4118 0,3645 0,3066 0,2000 6 0,7808 0,6161 0,5321 0,4803 0,4447 0,4184 0,3980 0,3817 0,3682 0,3568 0,3135 0,2612 0,1667 7 0,7271 0,5612 0,4800 0,4307 0,3974 0,3726 0,3535 0,3384 0,3259 0,3154 0,2756 0,2278 0,1429 8 0,6798 0,5157 0,4377 0,3910 0,3595 0,3362 0,3185 0,3043 0,2926 0,2829 0,2462 0,2022 0,1250 9 0,6385 0,4775 0,4027 0,3584 0,3286 0,3067 0,2901 0,2768 0,2659 0,2568 0,2226 0,1820 0,1111 10 0,6020 0,4450 0,3733 0,3311 0,3029 0,2823 0,2666 0,2541 0,2439 0,2353 0,2032 0,1655 0,1000 12 0,5410 0,3924 0,3264 0,2880 0,2624 0,2439 0,2299 0,2187 0,2098 0,2020 0,1737 0,1403 0,0833 15 0,4709 0,3346 0,2758 0,2419 0,2195 0,2034 0,1911 0,1815 0,1736 0,1671 0,1429 0,1144 0,0667 20 0,3894 0,2705 0,2205 0,1921 0,1735 0,1602 0,1501 0,1422 0,1357 0,1303 0,1108 0,0879 0,0500 24 0,3434 0,2354 0,1907 0,1656 0,1493 0,1374 0,1286 0,1216 0,1160 0,1113 0,0912 0,0743 0,0417 30 0,2929 0,1980 0,1593 0,1377 0,1237 0,1137 0,1061 0,1002 0,0958 0,0921 0,0771 0,0604 0,0333 40 0,2370 0,1576 0,1259 0,1082 0,0968 0,0887 0,0827 0,0780 0,0745 0,0713 0,0595 0,0462 0,0250 60 0,1737 0,1131 0,0895 0,0765 0,0682 0,0623 0,0583 0,0552 0,0520 0,0497 0,0411 0,0316 0,0167 ¥ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 G (Ð = 99 %) 2 0,9999 0,9950 0,9794 0,9586 0,9373 0,9172 0,8988 0,8823 0,8674 0,8539 0,7949 0,7067 0,5000 3 0,9933 0,9423 0,8831 0,8335 0,7933 0,7606 0,7335 0,7107 0,6912 0,6743 0,6059 0,5153 0,3333 4 0,9676 0,8643 0,7814 0,7212 0,6761 0,6410 0,6129 0,5897 0,5702 0,5536 0,4884 0,4057 0,2500 5 0,9279 0,7885 0,6957 0,6329 0,5875 0,5531 0,5259 0,5037 0,4854 0,4697 0,4094 0,3351 0,2000 6 0,8828 0,7218 0,6258 0,5635 0,5195 0,4866 0,4608 0,4401 0,4229 0,4081 0,3529 0,2858 0,1667 7 0,8376 0,6644 0,5685 0,5080 0,4659 0,4347 0,4105 0,3911 0,3751 0,3616 0,3105 0,2494 0,1429 8 0,7945 0,6152 0,5209 0,4627 0,4226 0,3932 0,3704 0,3522 0,3373 0,3248 0,2779 0,2214 0,1250 9 0,7544 0,5727 0,4810 0,4251 0,3870 0,3592 0,3378 0,3207 0,3067 0,2950 0,2514 0,1992 0,1111 10 0,7175 0,5358 0,4469 0,3934 0,3572 0,3308 0,3106 0,2945 0,2813 0,2704 0,2297 0,1811 0,1000 12 0,6528 0,4751 0,3919 0,3428 0,3099 0,2861 0,2680 0,2535 0,2419 0,2320 0,1961 0,1535 0,0833 15 0,5747 0,4069 0,3317 0,2882 0,2593 0,2386 0,2228 0,2104 0,2002 0,1918 0,1612 0,1251 0,0667 20 0,4799 0,3297 0,2654 0,2288 0,2048 0,1877 0,1748 0,1646 0,1567 0,1501 0,1248 0,0960 0,0500 24 0,4247 0,2871 0,2295 0,1970 0,1759 0,1608 0,1495 0,1406 0,1338 0,1283 0,1060 0,0810 0,0417 30 0,3632 0,2412 0,1913 0,1635 0,1454 0,1327 0,1232 0,1157 0,1100 0,1054 0,0867 0,0658 0,0333 40 0,2940 0,1915 0,1508 0,1281 0,1135 0,1033 0,0957 0,0898 0,0853 0,0816 0,0668 0,0503 0,0250 60 0,2151 0,1371 0,1069 0,0902 0,0796 0,0721 0,0668 0,0625 0,0594 0,0567 0,0461 0,0344 0,0167 ¥ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 203140000-2022 2.3.14.0.
Âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê Âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè — ýòî ýêñïåðèìåíòàëüíîå äîêàçàòåëüñòâî òîãî, ÷òî ìå- òîäèêà, ïðåäíàçíà÷åííàÿ äëÿ êîíòðîëÿ êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, ïðèãîäíà äëÿ ðåøåíèÿ ïðåäïîëàãàåìûõ çàäà÷. Ïðè âàëèäàöèè ïðîâîäèòñÿ îöåíêà àíàëèòè- ÷åñêîé ìåòîäèêè ïî ïåðå÷èñëåííûì íèæå õà- ðàêòåðèñòèêàì, âûáèðàåìûì ñ ó÷åòîì òèïîâûõ ðåêîìåíäàöèé, ïðèâåäåííûõ â òàáëèöå 2.3.14.0-1: – ïðàâèëüíîñòè (trueness/accuracy) — õà- ðàêòåðèñòèêè áëèçîñòè ìåæäó ïðèíÿòûì èñòèí- íûì (îïîðíûì) çíà÷åíèåì è ïîëó÷åííûì çíà÷å- íèåì, êîòîðàÿ âûðàæàåòñÿ âåëè÷èíîé îòêðûâàå- ìîñòè; – ïðåöèçèîííîñòè (precision) — õàðàêòåðè- ñòèêè áëèçîñòè (ñòåïåíè ðàçáðîñà) ðåçóëüòàòîâ (çíà÷åíèé) ìåæäó ñåðèÿìè èçìåðåíèé, ïðîâå- äåííûìè íà ìíîæåñòâå ïðîá, âçÿòûõ èç îäíîé è òîé æå îäíîðîäíîé ïðîáû, â óêàçàííûõ ìåòî- äèêîé óñëîâèÿõ; – ñïåöèôè÷íîñòè (specificity) — ñïîñîáíî- ñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè îäíîçíà÷íî îöåíè- âàòü îïðåäåëÿåìîå âåùåñòâî íåçàâèñèìî îò äðó- ãèõ âåùåñòâ (ïðèìåñè, ïðîäóêòû äåãðàäàöèè, âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà, ìàòðèöà (äèñïåðñè- îííàÿ ñðåäà) è äð.), ïðèñóòñòâóþùèõ â èñïûòóå- ìîì îáðàçöå; – ïðåäåëó îáíàðóæåíèÿ (detection limit) — íàèìåíüøåìó êîëè÷åñòâó îïðåäåëÿåìîãî âåùå- ñòâà â îáðàçöå, êîòîðîå ìîæåò áûòü îáíàðóæå- íî, íî íåîáÿçàòåëüíî òî÷íî êîëè÷åñòâåííî îï- ðåäåëåíî, ñ èñïîëüçîâàíèåì âàëèäèðóåìîé ìå- òîäèêè; – ïðåäåëó êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ (quantitation limit) — íàèìåíüøåìó êîëè÷åñòâó âåùåñòâà â îáðàçöå, êîòîðîå ìîæåò áûòü êîëè- ÷åñòâåííî îöåíåíî ñ èñïîëüçîâàíèåì âàëèäè- ðóåìîé ìåòîäèêè ñ ñîîòâåòñòâóþùåé ïðàâèëü- íîñòüþ è ïðåöèçèîííîñòüþ; – ëèíåéíîñòè (linearity) — ïðÿìîé ïðîïîð- öèîíàëüíîé çàâèñèìîñòè àíàëèòè÷åñêîãî ñèã- íàëà îò êîíöåíòðàöèè (êîëè÷åñòâà) îïðåäåëÿå- ìîãî âåùåñòâà â èñïûòóåìîì îáðàçöå â ïðåäå- ëàõ äèàïàçîíà ïðèìåíåíèÿ ìåòîäèêè; – äèàïàçîíó ïðèìåíåíèÿ (àíàëèòè÷åñêîé îáëàñòè) (range) — èíòåðâàëó ìåæäó íàèáîëü- 224 Òàáëèöà 2.3.14.0.-1. — Âàëèäàöèîííûå õàðàêòåðèñòèêè ðàçëè÷íûõ òèïîâ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê Íàèìåíîâàíèå õàðàêòåðèñòèêè Òèïû àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê Èñïûòàíèÿ íà èäåíòèôè- êàöèþ Èñïûòàíèÿ íà ïðèìåñè Êîëè÷åñòâåííûå èñïûòàíèÿ Êîëè÷åñòâåííûå ìåòîäèêè Ïðåäåëüíûå èñïûòàíèÿ Îïðåäåëåíèå ñîäåðæà- íèÿ (àêòèâíîñòè); Ðàñòâîðåíèå (òîëüêî èçìåðåíèå) Ïðàâèëüíîñòü Íåò Äà Íåò Äà Ïðåöèçèîííîñòü: – ïîâòîðÿåìîñòü (ñõîäèìîñòü) — ïðîìåæóòî÷íàÿ (âíóòðèëàáîðàòîðíàÿ) ïðåöèçèîííîñòü Íåò Íåò Äà Äà***) Íåò Íåò Äà Äà*** Ñïåöèôè÷íîñòü* Äà Äà Äà Äà Ïðåäåë îáíàðóæåíèÿ Íåò Íåò** Äà Íåò Ïðåäåë êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ Íåò Äà Íåò Íåò Ëèíåéíîñòü Íåò Äà Íåò Äà Äèàïàçîí ïðèìåíåíèÿ Íåò Äà Íåò Äà * íåäîñòàòî÷íàÿ ñïåöèôè÷íîñòü îäíîé àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè ìîæåò áûòü êîìïåíñèðîâàíà èñïîëüçîâàíè- åì îäíîé èëè íåñêîëüêèõ äîïîëíèòåëüíûõ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèêè; ** ìîæåò îïðåäåëÿòüñÿ ïðè íåîáõîäèìîñòè (íàïðèìåð, êîãäà ïðåäåë îáíàðóæåíèÿ è íîðìèðóåìûé ïðåäåë ñî- äåðæàíèÿ îïðåäåëÿåìîé ïðèìåñè áëèçêè); *** åñëè îïðåäåëåíà âîñïðîèçâîäèìîñòü, îïðåäåëåíèå ïðîìåæóòî÷íîé ïðåöèçèîííîñòè íå òðåáóåòñÿ. øåé è íàèìåíüøåé êîíöåíòðàöèÿìè (êîëè÷åñò- âîì) îïðåäåëÿåìîãî âåùåñòâà â èñïûòóåìîì îá- ðàçöå (âêëþ÷àÿ ýòè êîíöåíòðàöèè), äëÿ êîòîðîãî ïîêàçàíî, ÷òî àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà èìååò ïðèåìëåìûé óðîâåíü ïðåöèçèîííîñòè, ïðà- âèëüíîñòè è ëèíåéíîñòè. Ìåòîäîëîãèÿ è ïðàâèëà âàëèäàöèè àíàëèòè- ÷åñêèõ ìåòîäèê óñòàíîâëåíû ñîãëàñíî Ðóêîâî- äñòâó ïî âàëèäàöèè àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèé ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ, óòâåðæäåííîìó Ðåøåíèåì Êîëëåãèè Åâðàçèé- ñêîé ýêîíîìè÷åñêîé êîìèññèè îò 17 èþëÿ 2018 ã. ¹ 113. Àíàëèòè÷åñêèå ìåòîäèêè, ïðèâîäèìûå â ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå, ÿâëÿþòñÿ âàëèäèðî- âàííûìè.
Ïðè èñïîëüçîâàíèè ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè äëÿ êîíòðîëÿ êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ îíà äîëæíà áûòü âåðèôèöèðîâàíà ñî- ãëàñíî îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.3.15.0. Âåðèôèêàöèÿ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê. 203150000-2022 2.3.15.0. Âåðèôèêàöèÿ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê Íàñòîÿùàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ ïðåäñòàâëÿåò îáùèå ñâåäåíèÿ ïî âåðèôèêàöèè ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê, âûïîëíÿåìûõ âïåð- âûå c öåëüþ ïîëó÷åíèÿ ïðèåìëåìûõ ðåçóëüòà- òîâ ñ ïîìîùüþ ïåðñîíàëà, îáîðóäîâàíèÿ è äîñ- òóïíûõ ðåàêòèâîâ. Äàííàÿ ñòàòüÿ íå ïðåäíàçíà- ÷åíà äëÿ ñóùåñòâóþùèõ è óñïåøíî ïðèìåíÿå- ìûõ â ëàáîðàòîðèè ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê. Ïîëîæåíèÿ ñòàòüè íå ðàñïðîñòðàíÿþòñÿ íà âå- ðèôèêàöèþ ìèêðîáèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäèê ââè- äó åå ðàññìîòðåíèÿ â ñîîòâåòñòâóþùèõ îáùèõ ôàðìàêîïåéíûõ ñòàòüÿõ íà ìèêðîáèîëîãè÷å- ñêèå èñïûòàíèÿ. Âåðèôèêàöèÿ ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ïðîöåññ ïîäòâåðæäåíèÿ ïîäëèííîñòè ðåçóëüòàòîâ è îöåíêè âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ àíàëèòè- ÷åñêîé ìåòîäèêè, ïðåæäå âñåãî ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè, ïî íàçíà÷åíèþ â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ åå ïðèìåíåíèÿ.  ïðîöåññå âåðèôèêàöèè ïðîèçâîäèòåëåì äîëæíû áûòü âûïîëíåíû ñëåäóþùèå çàäà÷è: – ïîäòâåðæäåíèå ïðèãîäíîñòè óñëîâèé îï- ðåäåëåíèÿ; – îïðåäåëåíèå ðàáî÷èõ àíàëèòè÷åñêèõ õà- ðàêòåðèñòèê âåðèôèêàöèè; – óñòàíîâëåíèå ôàêòîðîâ, âëèÿþùèõ íà ðà- áî÷èå àíàëèòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè âåðèôè- êàöèè (âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà, ïðîôèëü ïðèìåñåé è äð.).  îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå Âàëèäàöèÿ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê ïðèâîäèòñÿ îáùàÿ èí- ôîðìàöèÿ î õàðàêòåðèñòèêàõ, êîòîðûå äîëæíû ðàññìàòðèâàòüñÿ äëÿ ðàçëè÷íûõ êàòåãîðèé èñ- ïûòàíèé, è äîêóìåíòàöèè, êîòîðàÿ äîëæíà ñî- ïðîâîæäàòü àíàëèòè÷åñêèå ìåòîäèêè, ïðåäñòàâ- ëÿåìûå äëÿ âêëþ÷åíèÿ â ôàðìàêîïåþ. Âåðèôè- êàöèÿ âêëþ÷àåò îöåíêó âûáðàííûõ ðàáî÷èõ àíàëèòè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê, îïèñàííûõ â îá- ùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.3.14.0. Âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê, äëÿ ïîëó÷åíèÿ ñîîò- âåòñòâóþùèõ äàííûõ, ÷òî ÿâëÿåòñÿ áîëåå ïðåä- ïî÷òèòåëüíûì, ÷åì ïîâòîðåíèå ïðîöåññà âàëè- äàöèè. Ïîëüçîâàòåëè ôàðìàêîïåéíûõ àíàëèòè÷å- ñêèõ ìåòîäèê íå äîëæíû ïðîâîäèòü èõ âàëèäà- öèþ, åñëè îíè âïåðâûå ïðèìåíÿþòñÿ â èõ ëàáî- ðàòîðèÿõ, îäíàêî îíè äîëæíû óñòàíîâèòü è äî- êóìåíòèðîâàòü ïðèãîäíîñòü ýòèõ ìåòîäèê â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ ïðèìåíåíèÿ. Äàííîå òðå- áîâàíèå ðåãëàìåíòèðîâàíî ïðàâèëàìè Íàäëå- æàùåé ïðîèçâîäñòâåííîé ïðàêòèêè, â ñîîòâåò- ñòâèè ñ êîòîðûìè ïðèãîäíîñòü âñåõ èñïîëüçóå- ìûõ ìåòîäèê èñïûòàíèÿ äîëæíà áûòü ïîäòâåðæäåíà â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ ïðèìåíå- íèÿ. ÏÐÎÖÅÑÑ ÂÅÐÈÔÈÊÀÖÈÈ Ïðîöåññ âåðèôèêàöèè ôàðìàêîïåéíûõ ìå- òîäèê èñïûòàíèé ñîñòîèò â îöåíêå âîçìîæíîñòè èñïîëüçîâàíèÿ ìåòîäèêè â ïðåäïîëàãàåìûõ öå- ëÿõ â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ ïðèìåíåíèÿ äëÿ îïðå- äåëåííîé àêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé ñóáñòàí- öèè è (èëè) ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Äëÿ ïîíèìàíèÿ è âûïîëíåíèÿ ôàðìàêîïåé- íûõ ìåòîäèê â ïðîïèñàííîì âèäå ïîëüçîâàòåëè äîëæíû èìåòü ñîîòâåòñòâóþùèé îïûò, çíàíèÿ è ïîäãîòîâêó. Âåðèôèêàöèÿ äîëæíà ïðîâîäèòü- ñÿ ïîëüçîâàòåëåì òàê, ÷òîáû åå ðåçóëüòàòû îáåñ- ïå÷èâàëè óâåðåííîñòü â ïðàâèëüíîñòè âûïîëíå- íèÿ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê. Ïðè íåóäîâëåòâîðèòåëüíûõ ðåçóëüòàòàõ âå- ðèôèêàöèè ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê è íåâîç- ìîæíîñòè ðåøåíèÿ ñâÿçàííûõ ñ íåé âîïðîñîâ ïðè îáðàùåíèè â óïîëíîìî÷åííûé îðãàí ñëåäó- åò ïðåäîñòàâèòü çàêëþ÷åíèå, ÷òî ìåòîäèêà íå ìîæåò ñ÷èòàòüñÿ ïðèãîäíîé äëÿ ïðèìåíåíèÿ ê èñïûòóåìîìó â äàííîé ëàáîðàòîðèè îáðàçöó. 225  äàëüíåéøåì ìîæåò îêàçàòüñÿ íåîáõîäè- ìûì ðàçðàáîòàòü è âàëèäèðîâàòü àëüòåðíàòèâ- íóþ ìåòîäèêó. Àëüòåðíàòèâíàÿ ìåòîäèêà ìîæåò áûòü ïðåäñòàâëåíà â óïîëíîìî÷åííûé îðãàí âìåñòå ñ ñîîòâåòñòâóþùèìè äàííûìè â êà÷åñò- âå îáîñíîâàíèÿ ïðåäëîæåíèÿ ïî åå âêëþ÷åíèþ èëè çàìåíå åþ äåéñòâóþùåé ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè.
ÂÅÐÈÔÈÊÀÖÈÎÍÍÛÅ ÒÐÅÁÎÂÀÍÈß Âåðèôèêàöèîííûå òðåáîâàíèÿ äîëæíû áûòü îñíîâàíû íà îöåíêå ñëîæíîñòè êàê ìåòîäèêè, òàê è ìàòåðèàëà, ê êîòîðîìó ïðèìåíÿåòñÿ ìåòî- äèêà. Õîòÿ ïîëíàÿ ðåâàëèäàöèÿ ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè íå òðåáóåòñÿ äëÿ âåðèôèêàöèè ïðè- ãîäíîñòè ìåòîäèêè â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ ïðèìå- íåíèÿ, äëÿ ïðîöåññà âåðèôèêàöèè ìîãóò èñ- ïîëüçîâàòüñÿ íåêîòîðûå ðàáî÷èå àíàëèòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè, ïåðå÷èñëåííûå â îáùåé ôàð- ìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.3.14.0. Âàëèäàöèÿ àíàëè- òè÷åñêèõ ìåòîäèê. Îöåíêè òðåáóþò ëèøü òå õà- ðàêòåðèñòèêè, êîòîðûå ñ÷èòàþòñÿ ïðèåìëåìû- ìè äëÿ âåðèôèêàöèè îïðåäåëåííîé ìåòîäèêè. Ïðîöåññ îöåíêè ïðèãîäíîñòè ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè àíàëèòè÷åñêîãî èñïûòàíèÿ â óñëîâè- ÿõ ðåàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ ìîæåò òðåáîâàòü èëè íå òðåáîâàòü îïðåäåëåíèÿ â ëàáîðàòîðèè êàæ- äîé ðàáî÷åé àíàëèòè÷åñêîé õàðàêòåðèñòèêè. Ñòåïåíü è ìàñøòàá ïðîöåññà âåðèôèêàöèè ìî- ãóò çàâèñåòü îò óðîâíÿ ïîäãîòîâëåííîñòè è îïû- òà ïîëüçîâàòåëÿ, òèïà ìåòîäèêè è ñâÿçàííîãî ñ íåé îáîðóäîâàíèÿ èëè èçìåðèòåëüíûõ ïðèáî- ðîâ, êîíêðåòíûõ ýòàïîâ ìåòîäèêè è èñïûòóåìî- ãî(ûõ) îáðàçöà(îâ). Âåðèôèêàöèÿ äîëæíà îöåíèâàòü ïðèãîä- íîñòü ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê äëÿ äåéñòâóþ- ùåãî âåùåñòâà è (èëè) ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðà- òà ñ ó÷åòîì ïóòè ñèíòåçà äåéñòâóþùåãî âåùåñò- âà, òåõíîëîãèè ïðîèçâîäñòâà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, èëè òîãî è äðóãîãî, â ñëó÷àå ïðèìå- íèìîñòè. Âåðèôèêàöèÿ äîëæíà âêëþ÷àòü îöåí- êó òàêèõ ôàêòîðîâ, êàê âëèÿíèå âñïîìîãàòåëü- íûõ âåùåñòâ íà âåëè÷èíó îòêðûâàåìîñòè êîëè- ÷åñòâåííîãî ñîäåðæàíèÿ ïðèìåñåé è äåéñòâóþ- ùèõ âåùåñòâ â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå, à òàê- æå ïðèãîäíîñòü õðîìàòîãðàôè÷åñêèõ óñëîâèé è êîëîíêè, ïðèåìëåìîñòü ñèãíàëà äåòåêòîðà è ò.ä. Íàïðèìåð, îöåíêà ñïåöèôè÷íîñòè ÿâëÿåòñÿ êëþ÷åâûì ïàðàìåòðîì â ïðîâåðêå ïðèãîäíîñòè ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ â êîëè÷åñòâåííîì îïðåäåëåíèè äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ â ñóáñòàíöèÿõ è ëåêàðñòâåííûõ ïðåïà- ðàòàõ.  ÷àñòíîñòè, ïðèåìëåìàÿ ñïåöèôè÷íîñòü õðîìàòîãðàôè÷åñêîé ìåòîäèêè ìîæåò áûòü ïîä- òâåðæäåíà ñîîòâåòñòâèåì òðåáîâàíèÿì äëÿ âå- ëè÷èíû ðàçðåøåíèÿ ïðè ïðîâåðêå ïðèãîäíîñòè ñèñòåìû (åñëè óêàçàíî â ìåòîäèêå). Îäíàêî, äåéñòâóþùåå âåùåñòâî îò ðàçíûõ ïîñòàâùèêîâ ìîãóò èìåòü ðàçëè÷íûé ïðîôèëü ïðèìåñåé, êî- òîðûé íå ñîîòâåòñòâóåò ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäè- êå èñïûòàíèÿ. Àíàëîãè÷íî, âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå ìîãóò çíà- ÷èòåëüíî îòëè÷àòüñÿ ó ðàçíûõ ïðîèçâîäèòåëåé è, âîçìîæíî, îêàçûâàòü íåïîñðåäñòâåííîå ìå- øàþùåå âëèÿíèå íà ìåòîäèêó èëè âûçûâàòü îá- ðàçîâàíèå ïðèìåñåé, êîòîðûå íå îïðåäåëÿþòñÿ ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêîé. Êðîìå òîãî, ëåêàð- ñòâåííûå ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå ðàçëè÷íûå âñïîìîãàòåëüíûå âåùåñòâà, àíòèîêñèäàíòû, áó- ôåðíûå àãåíòû èëè âåùåñòâà, ýêñòðàãèðóåìûå èç óïàêîâêè (ìàòåðèàë óïàêîâêè), ìîãóò âîçäåé- ñòâîâàòü íà âåëè÷èíó îòêðûâàåìîñòè êîëè÷åñò- âåííîãî ñîäåðæàíèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå.  òàêèõ ñëó÷àÿõ ìî- æåò ïîòðåáîâàòüñÿ áîëåå òùàòåëüíàÿ îöåíêà âëèÿíèÿ âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ ñ öåëüþ ïîä- òâåðæäåíèÿ ïðèãîäíîñòè ìåòîäèêè äëÿ îïðåäå- ëåííîãî äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà èëè ëåêàðñò- âåííîãî ïðåïàðàòà. Ïîëåçíîé äëÿ ïîäòâåðæäå- íèÿ ïðèãîäíîñòè ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè â ðåàëüíûõ óñëîâèÿõ ïðèìåíåíèÿ ìîæåò áûòü îöåíêà äðóãèõ ðàáî÷èõ àíàëèòè÷åñêèõ õàðàêòå- ðèñòèê, íàïðèìåð, ïðåäåëà îáíàðóæåíèÿ èëè ïðåäåëà êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ è ïðåöè- çèîííîñòè îïðåäåëåíèÿ ïðèìåñåé. Îáû÷íî âåðèôèêàöèÿ ïðèìåíèìà ê òèòðè- ìåòðè÷åñêèì, õðîìàòîãðàôè÷åñêèì è ñïåêòðî- ôîòîìåòðè÷åñêèì ìåòîäèêàì, ñ ïîìîùüþ êîòî- ðûõ ïðîâîäÿò èäåíòèôèêàöèþ è êîëè÷åñòâåí- íîå îïðåäåëåíèå äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ, ðîäñòâåííûõ ïðèìåñåé, ïðåäåëîâ èõ ñîäåðæà- íèÿ.
Ìåòîä æèäêîñòíîé õðîìàòîãðàôèè øèðîêî ïðèìåíÿåòñÿ äëÿ èñïûòàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ â ðàçëè÷íûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîð- ìàõ. Ïðè èñïîëüçîâàíèè åãî äëÿ êîëè÷åñòâåííî- ãî îïðåäåëåíèÿ àêòèâíîãî âåùåñòâà â ëåêàðñò- âåííîì ïðåïàðàòå âåðèôèêàöèþ õðîìàòîãðàôè- ÷åñêîé ìåòîäèêè îáû÷íî ïðîâîäÿò ïî õàðàêòåðèñòèêàì ïðåöèçèîííîñòè è ñïåöèôè÷- íîñòè. Ñðàâíåíèå âàëèäàöèîííûõ è âåðèôèêà- 226 öèîííûõ òðåáîâàíèé ê òàêèì ìåòîäèêàì ïðèâå- äåíî â òàáëèöå 2.3.15.0.-1. Âåðèôèêàöèÿ íå òðåáóåòñÿ äëÿ ïîâñåäíåâíî âûïîëíÿåìûõ îñíîâíûõ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòî- äèê èñïûòàíèÿ äî ïîÿâëåíèÿ ñâåäåíèé î íåïðè- åìëåìîñòè ôàðìàêîïåéíîé ìåòîäèêè äëÿ èñïû- òóåìîãî îáðàçöà. Îñíîâíûå ôàðìàêîïåéíûå ìåòîäèêè âêëþ- ÷àþò (íî íå îãðàíè÷èâàþòñÿ èìè) ìåòîäèêè îï- ðåäåëåíèÿ ïîòåðè â ìàññå ïðè âûñóøèâàíèè, âîäû, òÿæåëûõ ìåòàëëîâ, îñòàòêà ïîñëå ïðîêà- ëèâàíèÿ, ðàçëè÷íûå ìåòîäèêè õèìè÷åñêîãî àíà- ëèçà, íàïðèìåð, îïðåäåëåíèÿ êèñëîòíîãî ÷èñëà è ïðîñòûå èíñòðóìåíòàëüíûå îïðåäåëåíèÿ, íà- ïðèìåð, èçìåðåíèå ðÍ. Îäíàêî, åñëè óæå èç- âåñòíûå ïîâñåäíåâíî âûïîëíÿåìûå ìåòîäèêè âïåðâûå ïðèìåíÿþòñÿ ê ôàðìàêîïåéíûì îáúåê- òàì èñïûòàíèÿ, ðåêîìåíäóåòñÿ ðàññìîòðåòü òðå- áîâàíèÿ ê ëþáûì íîâûì èëè äðóãèì ñïîñîáàì îáðàáîòêè îáðàçöîâ èëè ïðèãîòîâëåíèÿ ðàñòâî- ðîâ. 203160000-2022 2.3.16.0. Òðàíñôåð àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê ÂÂÅÄÅÍÈÅ Òðàíñôåð àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê (ÒÀÌ) ÿâ- ëÿåòñÿ íåîòúåìëåìîé ÷àñòüþ òðàíñôåðà òåõíî- ëîãèé è ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ äî íà÷àëà èëè â ïðîöåññå òðàíñôåðà òåõíîëîãèé. Ïðè ýòîì àíàëèòè÷åñêèå ìåòîäèêè, ïðåäïîëàãàåìûå ê òðàíñôåðó, äîëæíû áûòü âíåäðåíû â ëàáîðà- òîðèè ïî êðàéíåé ìåðå äî íà÷àëà èñïûòàíèé îá- ðàçöîâ äëÿ âàëèäàöèè òåõíîëîãè÷åñêîãî ïðîöåññà, âûïîëíÿåìîé ïðèíèìàþùåé ñòîðî- íîé. Èñïûòàíèÿ è àíàëèòè÷åñêèå ìåòîäèêè, âêëþ÷åííûå â ïðîöåññ òðàíñôåðà, ìàñøòàáû äåÿòåëüíîñòè ïî òðàíñôåðó è ñòðàòåãèÿ åãî îñó- ùåñòâëåíèÿ äîëæíû áûòü îñíîâàíû íà àíàëèçå ðèñêîâ ñ ó÷åòîì ïðåäøåñòâóþùåãî îïûòà è çíà- íèé ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû, ñëîæíîñòè èñïû- òóåìîãî îáðàçöà, ñïåöèôèêàöèè êà÷åñòâà, à òàê- æå ñëîæíîñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. ÒÀÌ äîëæåí îõâàòûâàòü âåñü îáúåì àíàëè- òè÷åñêèõ èñïûòàíèé, íåîáõîäèìûé äëÿ ïîä- òâåðæäåíèÿ ñîîòâåòñòâèÿ ïåðåäàâàåìîãî ëåêàð- ñòâåííîãî ñðåäñòâà åãî ñïåöèôèêàöèè êà÷åñòâà è íîðìàòèâíîãî äîêóìåíòà ïî êà÷åñòâó. ÒÀÌ ðàñïðîñòðàíÿåòñÿ íà èñïûòàíèÿ: – àêòèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé; – íåðàñôàñîâàííîé ïðîäóêöèè; – ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ; – ïðîìåæóòî÷íîé ïðîäóêöèè; – èñõîäíûõ âåùåñòâ äëÿ ïðîèçâîäñòâà àê- òèâíûõ ôàðìàöåâòè÷åñêèõ ñóáñòàíöèé; – âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ; – îáðàçöîâ î÷èñòêè íà îïðåäåëåíèå îñòà- òî÷íûõ êîëè÷åñòâ âåùåñòâ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ î÷èñòêè. Êàê ïðàâèëî, äëÿ ôàðìàêîïåéíûõ ìåòîäèê íå òðåáóåòñÿ ïðîâåäåíèå àíàëèòè÷åñêîãî òðàíñ- ôåðà, îäíàêî â îòäåëüíûõ ñëó÷àÿõ, êîãäà îòñóò- ñòâóåò èõ ïîäðîáíîå îïèñàíèå èëè êðèòè÷åñêèå ïàðàìåòðû, òðåáóþùèåñÿ äëÿ ïîëó÷åíèÿ ïðà- âèëüíûõ ðåçóëüòàòîâ, òðàíñôåð ìîæåò áûòü îñó- ùåñòâë¸í ïóò¸ì âåðèôèêàöèè. Ïîëîæåíèÿ äàííîé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüè íå ðàñïðîñòðàíÿþòñÿ íà ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû è íå îõâàòûâàþò òðàíñôåð ìèêðîáèîëî- ãè÷åñêèõ è áèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäèê èñïûòàíèé. Ïðèâîäÿòñÿ ëèøü îòäåëüíûå óêàçàíèÿ ïî òðàíñ- ôåðó ìåòîäèê èñïûòàíèé íà ìèêðîáèîëîãè÷å- ñêóþ ÷èñòîòó ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.  íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ äîïóñêàåòñÿ íå ïðîâî- äèòü ÒÀÌ, à ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà ìîæåò êâà- ëèôèöèðîâàòüñÿ äëÿ âûïîëíåíèÿ àíàëèòè÷å- ñêèõ ìåòîäèê áåç ïðîâåäåíèÿ ñðàâíèòåëüíûõ èñïûòàíèé. Îòêàç îò ÒÀÌ âêëþ÷àåò ñëåäóþùèå ñëó÷àè, íî íå îãðàíè÷èâàåòñÿ èìè: – ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà èìååò ñóùåñòâåí- íûé îïûò è çíàíèÿ ïî âûïîëíåíèþ àíàëèòè÷å- ñêèõ ìåòîäèê, èñïîëüçóåìûõ äëÿ ÒÀÌ; 227 Òàáëèöà 2.3.15.0.-1.
— Âàëèäàöèîííûå è âåðèôèêàöè- îííûå òðåáîâàíèÿ ê ìåòîäèêàì æèäêîñòíîé õðîìà- òîãðàôèè äëÿ êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ äåéñò- âóþùåãî âåùåñòâà â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå Ðàáî÷èå àíàëèòè÷åñêèå õàðàêòåðèñòèêè Âàëèäàöèÿ Âåðèôè- êàöèÿ Ïðàâèëüíîñòü (òî÷íîñòü) + – Ïðåöèçèîííîñòü + + Ñïåöèôè÷íîñòü + + Ïðåäåë îáíàðóæåíèÿ – – Ïðåäåë êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ – – Ëèíåéíîñòü + – Äèàïàçîí îïðåäåëÿåìûõ ñîäåðæàíèé + – – àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà, ïðåäíàçíà÷åí- íàÿ äëÿ òðàíñôåðà, èñïîëüçóåòñÿ ïðèíèìàþùåé ñòîðîíîé äëÿ êîíòðîëÿ êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, êîòîðûé èìååò ñõîæèé ñîñòàâ èëè äðóãóþ êîíöåíòðàöèþ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà ïî ñðàâíåíèþ ñ ëåêàðñòâåííûì ïðåïàðàòîì â ïåðåäàþùåé ñòîðîíå; – àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà, ïðåäíàçíà÷åí- íàÿ äëÿ òðàíñôåðà, îïèñàíà â îäíîé èëè íå- ñêîëüêèõ ôàðìàêîïåÿõ è íå ïðåòåðïåëà èçìåíå- íèé, ÷òî òðåáóåò ïðîâåäåíèÿ òîëüêî åå âåðèôè- êàöèè ïðèíèìàþùåé ñòîðîíîé; – àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà, ïðåäíàçíà÷åí- íàÿ äëÿ òðàíñôåðà, ÿâëÿåòñÿ òîé æå èëè âêëþ÷à- åò íåçíà÷èòåëüíûå èçìåíåíèÿ îò èñïîëüçóåìîé â ëàáîðàòîðèè ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû, êîòîðûå íå âëèÿþò íà åå âûïîëíåíèå (íàïðèìåð, èçìåíå- íèÿ â ïðîöåäóðàõ ïðîáîïîäãîòîâêè èëè èçìåíå- íèÿ â ôîðìóëàõ ðàñ÷åòà); – ïåðñîíàë ïåðåäàþùåé ñòîðîíû, îòâåòñò- âåííûé çà ðàçðàáîòêó, âàëèäàöèþ èëè ïîâñå- äíåâíûé êîíòðîëü, ïåðåõîäèò íà ðàáîòó â ëàáî- ðàòîðèþ ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû. Îòêàç îò ÒÀÌ äîëæåí áûòü îáîñíîâàí ïðè- íèìàþùåé ñòîðîíîé è îòðàæåí â ñîîòâåòñòâóþ- ùèõ äîêóìåíòàõ (íàïðèìåð, â ïëàíå àíàëèçà ðèñêîâ äëÿ ÒÀÌ èëè ïðîòîêîëå ÒÀÌ). ÒÅÐÌÈÍÛ È ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈß Â äàííîé îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå èñ- ïîëüçóþòñÿ ñëåäóþùèå ïîíÿòèÿ: Îò÷åò î ÒÀÌ — äîêóìåíò, ñîäåðæàùèé ðå- çóëüòàòû ÒÀÌ, âêëþ÷àÿ îöåíêó çàÿâëåííûõ â ïðîòîêîëå ÒÀÌ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè èëè, ïðè íåîáõîäèìîñòè, âûïîëíåíèÿ äîïîëíèòåëü- íûõ äåéñòâèé. Ïåðåäàþùàÿ ñòîðîíà — îðãàíèçàöèÿ èëè ïîäðàçäåëåíèå, êîòîðûå îñóùåñòâëÿþò ÒÀÌ äëÿ ïåðåäà÷è ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà — îðãàíèçàöèÿ èëè ïîäðàçäåëåíèå, â êîòîðûå îñóùåñòâëÿåòñÿ ÒÀÌ äëÿ ïåðåäà÷è ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Ïðîòîêîë ÒÀÌ — äîêóìåíò, ñîäåðæàùèé èíôîðìàöèþ î öåëÿõ, çàäà÷àõ, îáëàñòè ïðèìå- íåíèÿ, ïðîöåññå îñóùåñòâëåíèÿ ÒÀÌ è âûðà- æàþùèé ñîãëàñîâàííîñòü ìåæäó ñòîðîíàìè â îòíîøåíèè âûïîëíÿåìûõ òðåáîâàíèé è èõ îò- âåòñòâåííîñòü. Òðàíñôåð àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê (ÒÀÌ) — äîêóìåíòàëüíî îôîðìëåííûé ïðîöåññ, íàïðàâ- ëåííûé íà ïåðåäà÷ó, âíåäðåíèå è îöåíêó ïðè- ãîäíîñòè àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê äëÿ öåëåé êîíòðîëÿ êà÷åñòâà â ïðèíèìàþùåé ñòîðîíå. Òðàíñôåð òåõíîëîãèé — äîêóìåíòàëüíî îôîðìëåííûé ïðîöåññ, íàïðàâëåííûé íà ïåðå- äà÷ó, âíåäðåíèå è àäàïòàöèþ çíàíèé, ðåçóëüòà- òîâ íàó÷íûõ èññëåäîâàíèé, íîâûõ òåõíîëîãèé è ðàçðàáîòîê, îñóùåñòâëÿåìûé îò ðàçðàáîò÷è- êîâ ê ïðîèçâîäèòåëÿì, à òàêæå âíóòðè èëè ìåæ- äó ïðîèçâîäñòâåííûìè ïëîùàäêàìè äëÿ ïðîèç- âîäñòâà ãîòîâîé ïðîäóêöèè â ñîîòâåòñòâèè ñ åå ïðåäïîëàãàåìûì ïðèìåíåíèåì. Óêàçàííûå çíà- íèÿ ñîñòàâëÿþò îñíîâó ïðîöåññà ïðîèçâîäñòâà, ñòðàòåãèè êîíòðîëÿ, ïîäõîäà ê ïðîöåññó âàëèäà- öèè è íåïðåðûâíîãî óëó÷øåíèÿ. Ýêñïåðèìåíòàëüíûé ïëàí ÒÀÌ — ïëàí ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèé, êîòîðûé âêëþ÷àåò ïî- êàçàòåëè êà÷åñòâà, ïîäâåðæåííûå ñóùåñòâåí- íûì èçìåíåíèÿì ïðè ÒÀÌ, àñïåêòû, ðàññìàòðè- âàåìûå ïðè ÒÀÌ, óñëîâèÿ ïðîâåäåíèÿ èñïûòà- íèé è èõ êîëè÷åñòâî, à òàêæå êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè äëÿ âñåõ èñïûòàíèé è (èëè) àíà- ëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê, âêëþ÷åííûõ â ïðîöåññ ÒÀÌ.
ÒÈÏÛ ÒÐÀÍÑÔÅÐÀ ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÌÅÒÎÄÈÊ ÒÀÌ ìîæåò îñóùåñòâëÿòüñÿ è ïîäòâåð- æäàòüñÿ: – ïðîâåäåíèåì ñðàâíèòåëüíûõ èñïûòàíèé ïåðåäàþùåé ñòîðîíîé è ïðèíèìàþùåé ñòîðî- íîé (íåçàâèñèìûå ïåðåêðåñòíûå èñïûòàíèÿ); – ñîâìåñòíîé âàëèäàöèåé â äâóõ èëè íå- ñêîëüêèõ ëàáîðàòîðèÿõ; – ïîâòîðíîé âàëèäàöèåé (ðåâàëèäàöèåé) àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê ïðèíèìàþùåé ñòîðî- íîé. Ñðàâíèòåëüíûå èñïûòàíèÿ. Ñðàâíèòåëü- íûå èñïûòàíèÿ ïðîâîäÿòñÿ íà îäíîðîäíûõ îá- ðàçöàõ, îòîáðàííûõ îò ïðîìûøëåííûõ ñåðèé ãîòîâîé ïðîäóêöèè, èëè îáðàçöîâ ïðîäóêöèè, ñïåöèàëüíî ïîäãîòîâëåííûõ äëÿ èñïûòàíèÿ, íà- ïðèìåð, ïóòåì äîáàâëåíèÿ ñîîòâåòñòâóþùèõ òî÷íûõ êîëè÷åñòâ èçâåñòíûõ ïðèìåñåé â îáðà- çåö.  óñëîâèÿõ ôàðìàöåâòè÷åñêîé ðàçðàáîòêè ïðè îòñóòñòâèè îáðàçöîâ ïðîìûøëåííûõ ñåðèé ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü îáðàçöû, íàðàáîòàííûå â ìàëîì ìàñøòàáå, íî ïî îêîí÷àòåëüíîé òåõíî- ëîãèè. Ñðàâíèòåëüíûå èñïûòàíèÿ îáðàçöîâ îñóùå- ñòâëÿþòñÿ êàê ïåðåäàþùåé ñòîðîíîé, òàê è ïðè- íèìàþùåé ñòîðîíîé. Îäíàêî ìîãóò áûòü ïðè- ãîäíû è äðóãèå ïîäõîäû, îñóùåñòâëÿåìûå òîëü- 228 êî ïðèíèìàþùåé ñòîðîíîé, â ÷àñòíîñòè, åñëè ïîëó÷åííûå åþ ðåçóëüòàòû (íàïðèìåð, âåëè÷è- íà îòêðûâàåìîñòè êîëè÷åñòâåííîãî ñîäåðæàíèÿ äîáàâëåííîé â îáðàçåö ïðèìåñè) ñîîòâåòñòâóþò çàðàíåå óñòàíîâëåííûì êðèòåðèÿì ïðèåìëåìî- ñòè. Òàêèå èñïûòàíèÿ âûïîëíÿþòñÿ ïî ïðåäâà- ðèòåëüíî óòâåðæäåííîìó ïðîòîêîëó ÒÀÌ, â êî- òîðîì ïðåäñòàâëåíî ïîäðîáíîå îïèñàíèå àíàëè- òè÷åñêîé ìåòîäèêè, îáðàçöîâ, ïðåäïîëàãàåìûõ ê èñïîëüçîâàíèþ, è çàäàííûõ êðèòåðèåâ ïðèåì- ëåìîñòè, â òîì ÷èñëå äîïóñòèìîé âàðèàáåëüíî- ñòè (èçìåí÷èâîñòè) ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé. Ñî- îòâåòñòâèå êðèòåðèÿì ïðèåìëåìîñòè ÿâëÿåòñÿ îáÿçàòåëüíûì ïðè êâàëèôèêàöèè ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû äëÿ âûïîëíåíèÿ àíàëèòè÷åñêîé ìåòî- äèêè. Ðåøåíèå íå ïðîâîäèòü ñðàâíèòåëüíûå èñïû- òàíèÿ ïðè ÒÀÌ äîëæíî áûòü îáîñíîâàíî. Ñîâìåñòíàÿ âàëèäàöèÿ â äâóõ èëè íå- ñêîëüêèõ ëàáîðàòîðèÿõ. Ïåðåäàþùàÿ ñòîðîíà ìîæåò ïðèâëåêàòü ïðèíèìàþùóþ ñòîðîíó ê ìåæëàáîðàòîðíîé âàëèäàöèè, âêëþ÷àÿ åå êàê ÷àñòü âàëèäàöèîííîé êîìàíäû ïðè ïåðåäàþùåé ñòîðîíå. Ëàáîðàòîðèÿ, îñóùåñòâëÿþùàÿ âàëè- äàöèþ àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè, êâàëèôèöèðó- åòñÿ â äàëüíåéøåì äëÿ âûïîëíåíèÿ ìåòîäèêè â ðàìêàõ åå òðàíñôåðà. Íà îñíîâàíèè ïîëó÷åí- íûõ ðåçóëüòàòîâ ïðîâîäèòñÿ îöåíêà âîñïðîèç- âîäèìîñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. Òàêàÿ îöåíêà âûïîëíÿåòñÿ ïî ïðåäâàðèòåëüíî óòâåð- æäåííîìó ïðîòîêîëó òðàíñôåðà èëè âàëèäàöèè, â êîòîðîì ïðåäñòàâëåíî ïîäðîáíîå îïèñàíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè, îáðàçöîâ, ïðåäïîëà- ãàåìûõ ê èñïîëüçîâàíèþ, è çàäàííûõ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè. Òðåáîâàíèÿ ê ïðîâåäåíèþ âàëè- äàöèîííûõ èñïûòàíèé è ïîëó÷åííûì õàðàêòå- ðèñòèêàì ïðèâîäÿòñÿ â îáùåé ôàðìàêîïåéíîé ñòàòüå 2.3.14.0. Âàëèäàöèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìå- òîäèê. Ðåâàëèäàöèÿ. Ïîñêîëüêó âàëèäàöèÿ àíàëè- òè÷åñêèõ ìåòîäèê âûïîëíÿåòñÿ ïðè ôàðìàöåâ- òè÷åñêîé ðàçðàáîòêå, åå ïðîâåäåíèå ïðèíèìàþ- ùåé ñòîðîíîé íå ÿâëÿåòñÿ íåîáõîäèìûì ïðè ÒÀÌ. Ðåâàëèäàöèÿ ïðèíèìàþùåé ñòîðîíîé îáû÷íî âûïîëíÿåòñÿ äëÿ ñïåöèôè÷åñêèõ àíàëè- òè÷åñêèõ ìåòîäèê ïðè íàëè÷èè ñîîòâåòñòâóþ- ùåãî îáîñíîâàíèÿ.  çàâèñèìîñòè îò ñëîæíîñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè åå ðåâàëèäàöèÿ ìîæåò ïðîâîäèòüñÿ êàê â ïîëíîì, òàê è ÷àñòè÷íîì îáú- åìå ñ îïðåäåëåíèåì âàëèäàöèîííûõ õàðàêòåðè- ñòèê, êîòîðûå ïðåäïîëîæèòåëüíî áóäóò çàòðî- íóòû ïðè ÒÀÌ. ÏÐÀÊÒÈ×ÅÑÊÎÅ ÎÑÓÙÅÑÒÂËÅÍÈÅ ÒÐÀÍÑÔÅÐÀ ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÌÅÒÎÄÈÊ Ïðàêòè÷åñêîå îñóùåñòâëåíèå ÒÀÌ ñîñòîèò èç ñëåäóþùèõ ýòàïîâ: – îïðåäåëåíèÿ àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê, ïðåäïîëàãàåìûõ ê òðàíñôåðó; – îáó÷åíèÿ àíàëèòè÷åñêèì ìåòîäèêàì ñïå- öèàëèñòîâ ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû; – ïðîâåäåíèÿ ñðàâíèòåëüíûõ èñïûòàíèé îáðàçöîâ èëè äðóãèõ òèïîâ ÒÀÌ.
Ïåðåäàþùàÿ ñòîðîíà ÿâëÿåòñÿ îòâåòñòâåí- íîé çà ïðåäîñòàâëåíèå àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäè- êè, ñòàíäàðòíûõ îáðàçöîâ, îò÷åòà î âàëèäàöèè è ëþáîé íåîáõîäèìîé äîêóìåíòàöèè. Ïåðåäàþ- ùàÿ ñòîðîíà ìîæåò îòâå÷àòü çà îáåñïå÷åíèå îáó÷åíèÿ è ïîìîùè ïðèíèìàþùåé ñòîðîíå. Âñå àíàëèòè÷åñêèå ìåòîäèêè, âêëþ÷åííûå â ïðî- öåññ òðàíñôåðà, ñïåöèôèêàöèè êà÷åñòâà è íîð- ìàòèâíûå äîêóìåíòû ïî êà÷åñòâó ëåêàðñòâåí- íûõ ñðåäñòâ äîëæíû ïðåäîñòàâëÿòüñÿ â ïèñü- ìåííîì âèäå â àêòóàëüíûõ âåðñèÿõ, êîòîðûå ôàêòè÷åñêè ïðèìåíÿþòñÿ ïåðåäàþùåé ñòîðî- íîé. Îáó÷åíèå äîëæíî áûòü äîêóìåíòàëüíî îôîðìëåíî. Ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà ïðåäîñòàâëÿåò êâà- ëèôèöèðîâàííûé ïåðñîíàë èëè îáó÷àåò åãî íàä- ëåæàùèì îáðàçîì äî íà÷àëà ÒÀÌ, ïðè íåîáõî- äèìîñòè îáåñïå÷èâàåò íà íàäëåæàùåì óðîâíå êàëèáðîâêó è êâàëèôèêàöèþ îáîðóäîâàíèÿ, ïî- ìåùåíèé è ïîäòâåðæäàåò ñîîòâåòñòâèå ëàáîðà- òîðíûõ ñèñòåì ïðèìåíÿåìûì ïðàâèëàì è îá- ùèì ëàáîðàòîðíûì ïðîöåäóðàì ïðåäïðèÿòèÿ. Ïåðåäàþùàÿ ñòîðîíà è ïðèíèìàþùàÿ ñòî- ðîíà äîëæíû âûïîëíèòü ïðîòîêîë ÒÀÌ è ñî- âìåñòíî ïîäãîòîâèòü îò÷åò î ÒÀÌ.  ïðîöåññå âûïîëíåíèÿ ïðîòîêîëà ÒÀÌ ñòîðîíû ïðîâîäÿò ñðàâíåíèå è îáñóæäåíèå ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòà- òîâ, à òàêæå ëþáûõ îòêëîíåíèé îò ïðîòîêîëà ÒÀÌ. Ïðè ýòîì ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà äîëæíà ñôîðìóëèðîâàòü âîïðîñû, êîòîðûå ìîãóò òðåáî- âàòü ðåøåíèÿ äî ïîäïèñàíèÿ ïðîòîêîëà ÒÀÌ. Ïðè ÒÀÌ íåîáõîäèìî ó÷èòûâàòü ÷óâñòâè- òåëüíîñòü àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê, âàðèàáåëü- íîñòü ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèé, à òàêæå òðåáîâà- íèÿ ñïåöèôèêàöèé äëÿ ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà. Ïîñëå îáñóæäåíèÿ íåîáõîäèìûå ïîïðàâêè èëè èçìåíåíèÿ äîëæíû áûòü îòðàæåíû â îò÷åòå î ÒÀÌ è â àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêå äëÿ îáåñïå÷å- íèÿ åå âîñïðîèçâîäèìîñòè. 229 Äëÿ îöåíêè âîñïðîèçâîäèìîñòè àíàëèòè÷å- ñêèõ ìåòîäèê â ýêñïåðèìåíòàëüíûé ïëàí ÒÀÌ ìîãóò áûòü äîïîëíèòåëüíî âêëþ÷åíû ïîêàçàòå- ëè êà÷åñòâà èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ, ïîäâåðæåí- íûå ñóùåñòâåííûì èçìåíåíèÿì ïðè ÒÀÌ. Äëÿ ÒÀÌ ìîæåò èñïîëüçîâàòüñÿ îäíà ïàðòèÿ èëè ñåðèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà, òàê êàê öåëü òðàíñôåðà ñâÿçàíà íå ñ ïðîèçâîäñòâåííûì ïðîöåññîì, à ñ îöåíêîé àíàëèòè÷åñêîé ýôôåê- òèâíîñòè ïåðåäàâàåìîé ìåòîäèêè íà ïðèíèìàþ- ùåì ó÷àñòêå. Ïðè îôîðìëåíèè âñåõ äîêóìåíòîâ ïî ÒÀÌ ñëåäóåò îáåñïå÷èòü öåëîñòíîñòü äàííûõ, â ïåð- âóþ î÷åðåäü èõ ïîëíîòó è ïðîñëåæèâàåìîñòü. ÏÐÎÒÎÊÎË ÒÐÀÍÑÔÅÐÀ ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÌÅÒÎÄÈÊ Ïðîòîêîë ÒÀÌ äîëæåí áûòü ðàçðàáîòàí ïå- ðåä îñóùåñòâëåíèåì ÒÀÌ. Îïèñàíèå îáðàçöîâ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïà- ðàòà è ìàòåðèàëîâ äëÿ èñïûòàíèé äîëæíî ñî- äåðæàòü íàèìåíîâàíèÿ èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ è ñòàíäàðòíûõ îáðàçöîâ, íîìåðà ñåðèé, èõ êîëè- ÷åñòâî.  äàííîì ðàçäåëå ïðîòîêîëà íåîáõîäè- ìî òàêæå óêàçàòü ïðèáîðû, ïðåäóñìàòðèâàåìûå ê èñïîëüçîâàíèþ, è èõ ïàðàìåòðû. Îáðàçöû ñ èñòåêøèì ñðîêîì ãîäíîñòè, õðàíèâøèåñÿ äëè- òåëüíîå âðåìÿ èëè ñ äîáàâëåííûìè â íèõ âåùå- ñòâàìè (ìîäåëüíûå îáðàçöû), ìîãóò áûòü ïðè- ãîäíû ëèøü äëÿ óñòàíîâëåíèÿ âîçìîæíûõ ïðî- áëåì, ñâÿçàííûõ ñ ðàçëè÷èÿìè â îáîðóäîâàíèè äëÿ ïðîáîïîäãîòîâêè, è âëèÿíèÿ âîçìîæíûõ îò- êëîíåíèé ðåçóëüòàòîâ íà êà÷åñòâî ëåêàðñòâåí- íûõ ïðåïàðàòîâ, íàõîäÿùèõñÿ íà ðûíêå. Óñëîâèÿ ïðîâåäåíèÿ ÒÀÌ âêëþ÷àþò ó÷à- ñòèå â ñðàâíèòåëüíûõ èñïûòàíèÿõ íå ìåíåå äâóõ àíàëèòèêîâ êàê â ïåðåäàþùåé ñòîðîíå, òàê è ïðèíèìàþùåé ñòîðîíå, ïðîâåäåíèå èçìåðå- íèé â ðàçíûå äíè, íåçàâèñèìîå ïðèãîòîâëåíèå ðåàêòèâîâ è ðàñòâîðîâ, à òàêæå êîëè÷åñòâî èñ- ïûòàíèé (ðàâíîå 6), âûïîëíÿåìûõ êàæäûì ñïå- öèàëèñòîì. Äëÿ ðàçíûõ ïîêàçàòåëåé êà÷åñòâà ðåêîìåíäóåòñÿ ðàçëè÷íûé îáúåì èñïûòàíèé, êîëè÷åñòâî èñïûòóåìûõ îáðàçöîâ è ÷èñëî ïà- ðàëëåëüíûõ îïðåäåëåíèé, êîòîðûå îòðàæàþòñÿ â ýêñïåðèìåíòàëüíîì ïëàíå ÒÀÌ (òàáëèöà 2.3.16.0.-1).
 òàáëèöå ïðåäñòàâëåí ïðèìåðíûé ïëàí ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèé, êîòîðûé ìîæåò áûòü èçìåíåí â ñîîòâåòñòâèè ñ îïûòîì è çíà- íèÿìè ïåðåäàþùåé ñòîðîíû î âîñïðîèçâîäèìî- ñòè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. Êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè ÒÀÌ äîëæíû áûòü îñíîâàíû íà àíàëèòè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòè ïå- ðåäàâàåìîé ìåòîäèêè, ðåòðîñïåêòèâíûõ äàí- íûõ èññëåäîâàíèÿ ñòàáèëüíîñòè ëåêàðñòâåííî- ãî ïðåïàðàòà è ðåçóëüòàòàõ êîíòðîëÿ åãî êà÷åñò- âà ïðè âûïóñêå. Ðåêîìåíäóåìûå êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê ïðè ÒÀÌ ïðèâîäÿòñÿ â òàáëèöå 2.3.16.0.-1. Âîçìîæ- íî èñïîëüçîâàíèå äðóãèõ êðèòåðèåâ ïðèåìëå- ìîñòè ïðè ñîîòâåòñòâóþùåì íàó÷íîì îáîñíîâà- íèè. Äëÿ óñòàíîâëåíèÿ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè ìîãóò èñïîëüçîâàòüñÿ êàê ïðÿìîé, òàê è ñòàòè- ñòè÷åñêèé ìåòîäû â çàâèñèìîñòè îò ïîêàçàòå- ëåé êà÷åñòâà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ïðè èñïîëüçîâàíèè ïðÿìîãî ìåòîäà ïðîâî- äÿò íåïîñðåäñòâåííîå ñðàâíåíèå ñðåäíåãî çíà- ÷åíèÿ ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèÿ è åãî âàðèàáåëü- íîñòè â âèäå îòíîñèòåëüíîãî ñòàíäàðòíîãî îò- êëîíåíèÿ (RSD %) íà âñåõ èññëåäîâàòåëüñêèõ ó÷àñòêàõ (â ñëó÷àå èõ äîñòóïíîñòè). Êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè ÒÀÌ ìîãóò áûòü ïîëó÷åíû òàê- æå íà îñíîâå ñòàòèñòè÷åñêèõ ïðèíöèïîâ ïî ðàç- íîñòè â ñðåäíèõ çíà÷åíèÿõ ðåçóëüòàòîâ èñïûòà- íèé è óñòàíîâëåííûõ äèàïàçîíàõ èõ èçìåíåíèé ìåæäó ïðèíèìàþùåé ñòîðîíîé è ïåðåäàþùåé ñòîðîíîé, êîòîðûå äîëæíû ñîïðîâîæäàòüñÿ ðàñ- ÷åòîì âàðèàáåëüíîñòè äëÿ êàæäîãî ó÷àñòêà ïðè çàäàííîé äîâåðèòåëüíîé âåðîÿòíîñòè (Ð = 95 %), îñîáåííî ïðîìåæóòî÷íîé ïðåöèçè- îííîñòè äëÿ ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû. Ñòàòèñòè÷åñêèé ìåòîä ìîæåò áûòü èñïîëü- çîâàí äëÿ óñòàíîâëåíèÿ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìî- ñòè ïðè ñðàâíåíèè ñðåäíèõ çíà÷åíèé ðåçóëüòà- òîâ êîëè÷åñòâåííîãî îïðåäåëåíèÿ è èñïûòàíèé íà îäíîðîäíîñòü ñîäåðæàíèÿ.  èñïûòàíèÿõ íà ïðèìåñè c íèçêîé ïðåöèçèîííîñòüþ, íàïðèìåð, â ñëó÷àå ñëåäîâ ïðèìåñåé, äîïóñêàåòñÿ èñïîëü- çîâàíèå ïðîñòîãî îïèñàòåëüíîãî ïîäõîäà. Èñ- ïûòàíèå íà ðàñòâîðåíèå ìîæåò îöåíèâàòüñÿ ñðàâíåíèåì ïðîôèëåé ðàñòâîðåíèÿ ñ ïîìîùüþ êîýôôèöèåíòà ïîäîáèÿ (f2) èëè ñðàâíåíèåì ðå- çóëüòàòîâ, ïîëó÷åííûõ ïðè çàäàííûõ âðåìåí- íûõ òî÷êàõ (Qt). Ïîñêîëüêó ïðîòîêîë ÒÀÌ îñíîâàí íà ðå- çóëüòàòàõ âàëèäàöèè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè, äîëæíû áûòü óêàçàíû êîíêðåòíûå âàëèäàöèîí- íûå õàðàêòåðèñòèêè, íåîáõîäèìûå äëÿ èõ ïî- ñëåäóþùåé îöåíêè, à òàêæå ìåòîä àíàëèçà ðå- çóëüòàòîâ ÒÀÌ. Îäíàêî âàëèäàöèîííûå êðèòå- ðèè íå âñåãäà ïðèãîäíû äëÿ ÒÀÌ. Íàïðèìåð, ïàðíûé êðèòåðèé Ñòüþäåíòà íàèáîëåå ïðèåì- 230 ëåì ïðè ïðîâåðêå âíóòðèëàáîðàòîðíîé ïðåöè- çèîííîñòè, íî õàðàêòåðèçóåòñÿ ÷ðåçìåðíîé ñòà- òèñòè÷åñêîé æåñòêîñòüþ ïðè ïðîâåðêå ìåæëà- áîðàòîðíîé ïðåöèçèîííîñòè, íåñìîòðÿ íà ïðàêòè÷åñêóþ íåçíà÷èìîñòü ðàçëè÷èé ðåçóëüòà- òîâ â ïðèíèìàþùåé è ïåðåäàþùåé ñòîðîíàõ. Òàêèì îáðàçîì, öåëåñîîáðàçíî äëÿ îöåíêè ïðè- åìëåìîñòè ðåçóëüòàòîâ ÒÀÌ èñïîëüçîâàòü îáîñíîâàííûå âàëèäàöèîííûå êðèòåðèè è ñòà- òèñòè÷åñêèå ìåòîäû. Êàæäàÿ âàëèäàöèîííàÿ õà- ðàêòåðèñòèêà, íå âêëþ÷àåìàÿ â îöåíêó, òðåáóåò ñîîòâåòñòâóþùåãî îáîñíîâàíèÿ îò ñòîðîí. Ðàçäåë äîêóìåíòàöèè â ïðîòîêîëå ÒÀÌ ìîæåò âêëþ÷àòü ôîðìû îò÷åòíîñòè äëÿ îáåñïå- ÷åíèÿ ñîãëàñîâàííîé çàïèñè ðåçóëüòàòîâ è óëó÷- øåíèÿ ñîãëàñîâàííîñòè ðàáîòû ìåæäó ñòîðîíà- ìè. Äàííûé ðàçäåë ìîæåò ñîäåðæàòü äîïîëíè- òåëüíóþ èíôîðìàöèþ î ïåðâè÷íûõ ìàòåðèàëàõ èñïûòàíèé, íàïðèìåð, òèïè÷íûå õðîìàòîãðàì- ìû è ñïåêòðû, à òàêæå äîïîëíèòåëüíóþ èíôîð- ìàöèþ â ñëó÷àå îòêëîíåíèÿ. Ïðîòîêîë ÒÀÌ äîëæåí òàêæå îáúÿñíÿòü, êàêèì îáðàçîì ïðåä- ïîëàãàåòñÿ îñóùåñòâëÿòü óïðàâëåíèå ëþáûìè îòêëîíåíèÿìè îò êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè. Ëþ- áûå èçìåíåíèÿ, âíîñèìûå â ïðîòîêîë ÒÀÌ â ñëó÷àå íåñîîòâåòñòâèÿ êðèòåðèÿì ïðèåìëåìî- ñòè, äîëæíû óòâåðæäàòüñÿ ïåðåä ñáîðîì äîïîë- íèòåëüíûõ äàííûõ.
ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÀß ÌÅÒÎÄÈÊÀ Àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà äîëæíà áûòü ïîä- ðîáíî îïèñàíà, ÷òîáû îáó÷åííûé ñïåöèàëèñò ïîñëå òùàòåëüíîãî èçó÷åíèÿ ìåòîäèêè ìîã âû- ïîëíèòü åå áåç çàòðóäíåíèé. Íàïðèìåð, â ñëó÷àå æèäêîñòíîé èëè ãàçîâîé õðîìàòîãðàôèè äîëæ- íî áûòü òî÷íî óêàçàíî ÷èñëî ïàðàëëåëüíûõ îï- ðåäåëåíèé è ïîñëåäîâàòåëüíîñòåé âêîëîâ, à â ñëó÷àå èñïûòàíèÿ íà ðàñòâîðåíèå — ÷èñëî åäè- íèö äîçèðîâàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû. Ïðè íåîáõîäèìîñòè â ìåòîäèêå äîëæíû áûòü ïðèâå- äåíû óêàçàíèÿ ïî ñîáëþäåíèþ ìåð ïðåäîñòî- ðîæíîñòè. Ðåçóëüòàòû ïîëíîé èëè ÷àñòè÷íîé âàëèäà- öèè (ïðè íàëè÷èè) äîëæíû áûòü ïðåäîñòàâëåíû ïî çàïðîñó ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû âìåñòå ñ ïîäðîáíûì îïèñàíèåì òåõíè÷åñêèõ àñïåêòîâ, íåîáõîäèìûõ äëÿ âûïîëíåíèÿ èñïûòàíèÿ.  íå- êîòîðûõ ñëó÷àÿõ öåëåñîîáðàçíî ïðèñóòñòâèå íà ó÷àñòêå îñóùåñòâëåíèÿ ÒÀÌ ñïåöèàëèñòîâ, ïðèâëå÷åííûõ èçíà÷àëüíî ê ðàçðàáîòêå èëè âà- ëèäàöèè àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. Äëÿ âûÿñíå- íèÿ ëþáûõ âîïðîñîâ, îòíîñÿùèõñÿ ê ÒÀÌ, è ñâîåâðåìåííîãî ïðåäîñòàâëåíèÿ îòâåòîâ íà íèõ öåëåñîîáðàçíî ïðîâåäåíèå ïðåäâàðèòåëü- íîãî ñîâåùàíèÿ ñ ó÷àñòèåì ïåðåäàþùåé ñòîðî- íû è ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû. ÎÒ×ÅÒ Î ÒÐÀÍÑÔÅÐÅ ÀÍÀËÈÒÈ×ÅÑÊÎÉ ÌÅÒÎÄÈÊÈ Ïîñëå óñïåøíîãî çàâåðøåíèÿ ÒÀÌ ïðèíè- ìàþùàÿ ñòîðîíà äîëæíà ïîäãîòîâèòü îò÷åò î ÒÀÌ, êîòîðûé ðàññìàòðèâàåòñÿ è îáñóæäàåòñÿ ñîâìåñòíî ñ ïåðåäàþùåé ñòîðîíîé. Îò÷åò äîë- æåí ñîäåðæàòü çàêëþ÷åíèå î ïîäòâåðæäåíèè êâàëèôèêàöèè ïðèíèìàþùåé ñòîðîíû äëÿ âû- ïîëíåíèÿ ïåðåäàâàåìîé àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäè- êè. ÒÀÌ ñ÷èòàþò îñóùåñòâëåííûì ïðè ñîîò- âåòñòâèè çàäàííûì êðèòåðèÿì ïðèåìëåìîñòè, à ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà êâàëèôèöèðóåòñÿ äëÿ âûïîëíåíèÿ àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. Ëþáûå îòêëîíåíèÿ ðåçóëüòàòîâ îò çàäàííûõ êðèòåðèåâ ïðèåìëåìîñòè äîëæíû áûòü çàôèêñèðîâàíû, ïîäðîáíî îïèñàíû è ðàññëåäîâàíû. Ðåçóëüòàòû ðàññëåäîâàíèÿ îòêëîíåíèé ñëåäóåò ïðèâåñòè â îò÷¸òå î ÒÀÌ. Àíàëèòè÷åñêàÿ ìåòîäèêà íå ìîæåò ñ÷èòàòü- ñÿ ïåðåäàííîé ïðèíèìàþùåé ñòîðîíå, ïîêà íå áóäóò ïðèíÿòû ýôôåêòèâíûå êîððåêòèðóþùèå ìåðîïðèÿòèÿ äëÿ ñîîòâåòñòâèÿ êðèòåðèÿì ïðè- åìëåìîñòè ÒÀÌ. Õàðàêòåð è ìàñøòàáû êîððåê- òèðóþùèõ ìåðîïðèÿòèé, óñòàíîâëåííûå ïóòåì ðàññëåäîâàíèÿ îòêëîíåíèé, ìîãóò âàðüèðîâàòü îò ïðîâåäåíèÿ äîïîëíèòåëüíîé ïîäãîòîâêè ñïå- öèàëèñòîâ è ðàçúÿñíåíèé îñîáåííîñòåé ìåòîäè- êè äî áîëåå ñëîæíûõ ïîäõîäîâ â çàâèñèìîñòè îò ïåðåäàâàåìîé àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè. 203170000-2022 2.3.17.0. Ñòàáèëüíîñòü ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ Äàííàÿ îáùàÿ ôàðìàêîïåéíàÿ ñòàòüÿ ïðåä- íàçíà÷åíà äëÿ èíôîðìàöèè.  ñòàòüå îïèñûâà- þòñÿ ïðîöåññû õèìè÷åñêîé äåãðàäàöèè ëåêàð- ñòâåííûõ ñðåäñòâ è ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà èõ ñòàáèëüíîñòü. Ïðèâåäåíû ôèçè÷åñêèå ïðèçíà- êè íåñòàáèëüíîñòè íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåí- íûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì, ïîçâîëÿþùèå ïðîâî- äèòü êîíòðîëü âíåøíåãî âèäà ïðè õðàíåíèè ëå- êàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Ðàññìîòðåíû ìåðû ïî îáåñïå÷åíèþ ñòàáèëüíîñòè ïðîèçâåäåííûõ 231 232 Òàáëèöà 2.3.16.0.-1.
— Ïðèìåðíûé ýêñïåðèìåíòàëüíûé ïëàí ÒÀÌ è ðåêîìåíäóåìûå êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè àíàëèòè÷åñêèõ ìåòîäèê ïðè ÒÀÌ Ïîêàçàòåëü êà÷åñòâà Àñïåêòû, ðàññìàòðèâàåìûå ïðè ÒÀÌ Êîëè÷åñòâî èñïûòàíèé Óñëîâèÿ ïðîâåäåíèÿ èñïûòàíèÿ Êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè ïðÿìîé ìåòîä ñòàòèñòè÷åñêèé ìåòîä Èäåíòèôèêàöèÿ – ïðèãîòîâëåíèå îáðàçöîâ; – îáîðóäîâàíèå; – èíòåðïðåòàöèÿ ðåçóëüòàòîâ; – âîçìîæíîñòü ñîâìåùåíèÿ ñ òðàíñôåðîì ìåòîäèêè ÊÎ 1 èñïûòàíèå (îáû÷íî äîñòàòî÷íî äëÿ ïîä- òâåðæäåíèÿ ñîîòâåò- ñòâèÿ) Êîëè÷åñòâåííîå îïðå- äåëåíèå èëè àêòèâ- íîñòü – íåïðèåìëåìîñòü íåñïåöèôè÷å- ñêîé ìåòîäèêè ÊÎ äëÿ èñïûòàíèé ñòàáèëüíîñòè; – âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ áðý- êåòèíãà äëÿ íåñêîëüêèõ äîçèðîâîê 2 àíàëèòèêà ´ 3 îá- ðàçöà ´ 3 ÏÎ = 18 èñ- ïûòàíèé (â êàæäîé ëàáîðàòîðèè ÏÐÑ è ÏÅÑ) – ðàçíûå ïðèáî- ðû; – ðàçíûå êîëîíêè; – íåçàâèñèìîå ïðèãîòîâëåíèå ðå- àêòèâîâ è ðàñòâî- ðîâ Ñðàâíåíèå X è RSD 2 îäíîñòîðîííèõ t-èñïû- òàíèÿ, X (ÏÐÑ) – X (ÏÅÑ) £ 2 % ïðè Ð = 95 % Îäíîðîäíîñòü ñîäåð- æàíèÿ – îòìåíà ÒÀÌ ïðè ýêâèâàëåíòíî- ñòè ìåòîäèêè èñïûòàíèÿ íà ÎÑ ìå- òîäèêå ÊÎ 2 àíàëèòèêà ´ 1 îáðà- çåö = 2 èñïûòàíèÿ (â êàæäîé ëàáîðàòîðèè ÏÐÑ è ÏÅÑ) – ðàçíûå ïðèáî- ðû; – ðàçíûå êîëîíêè; – íåçàâèñèìîå ïðèãîòîâëåíèå ðå- àêòèâîâ è ðàñòâî- ðîâ X (ÏÐÑ)–X (ÏÅÑ) = ±3 %. Ñðàâíåíèå RSD 2 îäíîñòîðîííèõ t-èñïû- òàíèÿ, X (ÏÐÑ) – X (ÏÅÑ) £ 3 % ïðè Ð = 95 % Ðàñòâîðåíèå – âîçìîæíîñòü ïðèìåíåíèÿ áðý- êåòèíãà äëÿ íåñêîëüêèõ äîçèðîâîê 6 åäèíèö èëè 12 åäè- íèö äîçèðîâàííîé ëå- êàðñòâåííîé ôîðìû: – äëÿ àíàëèòè÷åñêîé ìåòîäèêè, íå âûïîë- íÿåìîé ïîâñåäíåâíî â ëàáîðàòîðèè ÏÐÑ; – äëÿ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ñ ïðîëîí- ãèðîâàííûì âûñâîáî- æäåíèåì X (ÏÐÑ) (X (ÏÅÑ) = ±5 % Ñðàâíåíèå ïðîôèëåé ðàñ- òâîðåíèÿ (f2) èëè ðåçóëü- òàòîâ ïðè çàäàííûõ âðå- ìåííûõ òî÷êàõ (Qt) (àíà- ëîãè÷íî ÊÎ) 233 Ïîñòîðîííèå ïðèìå- ñè, ïðîäóêòû äåãðàäà- öèè, îñòàòî÷íûå ðàñ- òâîðèòåëè – ïîäòâåðæäåíèå êîýôôèöèåíòîâ ÷óâñòâèòåëüíîñòè äëÿ ðàñ÷åòîâ ïî ïèêó äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà; – ïîäòâåðæäåíèå ïðåäåëà ÊÎ â ëà- áîðàòîðèè ÏÐÑ; – ñðàâíåíèå õðîìàòîãðàìì; – ñðàâíåíèå ïðàâèëüíîñòè è ïðå- öèçèîííîñòè â îïûòàõ íà ìîäåëü- íûõ îáðàçöàõ 2 àíàëèòèêà ´ 3 îá- ðàçöà ´ 2 ÏÎ (èëè 3 ÏÎ ïðè ñîâìåùåíèè ñ ÊÎ) = 12 (èëè 18) èñïûòàíèé (â êàæäîé ëàáîðàòîðèè ÏÐÑ è ÏÅÑ) – ðàçíûå äíè; – ðàçíûå ïðèáîðû; – ðàçíûå êîëîíêè; – îäíîðîäíûå îá- ðàçöû â îäèíàêî- âîé óïàêîâêå îä- íîé äàòû ïðîèç- âîäñòâà, õðàíèâ- øèåñÿ â îäèíàêî- âûõ óñëîâèÿõ; – ìîäåëüíûå îá- ðàçöû (ïðè íåîáõî- äèìîñòè) Ïðè íèçêîì ñîäåðæàíèè: Õi (ÏÐÑ) – Õi (ÏÅÑ) = ±25 % èëè X (ÏÐÑ) –X (ÏÅÑ) = ±0,05 % Ïðè óìåðåííî âûñîêîì ñîäåðæàíèè: 2 îäíîñòîðîííèõ t-èñïû- òàíèÿ, X (ÏÐÑ) –X (ÏÅÑ) £ 10 % ïðè Ð = 95 % Ìèêðîáèîëîãè÷åñêàÿ ÷èñòîòà – âûïîëíåíèå îáùåãî ïðîòîêîëà âàëèäàöèè (îáîñíîâàíèå, îïèñà- íèå ìåòîäèêè, âàëèäàöèîííûå õà- ðàêòåðèñòèêè, êðàòêèé îáçîð ïîëó- ÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ, êðèòåðèè ïðèåìëåìîñòè, ìåòîäû ñáîðà, ñî- ïîñòàâëåíèÿ è àíàëèçà ðåçóëüòà- òîâ, îáðàáîòêà ðåçóëüòàòîâ, âûõî- äÿùèõ çà ïðåäåëû ñïåöèôèêàöèè, òðåáîâàíèÿ ê ïðîâåäåíèþ ïîñëå- äóþùèõ ìåðîïðèÿòèé); – èñïîëüçîâàíèå îäíèõ è òåõ æå ìàòåðèàëîâ, ìåòîäèê, ïðèãîòîâëå- íèÿ èíîêóëÿòà Âàëèäàöèÿ ïðè 3 ÏÎ – ðàçíûå ñåðèè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà äëÿ êàæ- äîé âàëèäàöèîí- íîé ïðîöåäóðû Ïîäòâåðæäåíèå ïðèñóòñò- âèÿ ìèêðîîðãàíèçìîâ (êà- ÷åñòâåííûå èñïûòàíèÿ).
Ñîîòâåòñòâèå íàéäåííîãî ñîäåðæàíèÿ ìèêðîîðãà- íèçìîâ äîïóñòèìûì ïðå- äåëàì, óêàçàííûì â ïðî- òîêîëå (êîëè÷åñòâåííûå èñïûòàíèÿ) Êîíòðîëü î÷èñòêè (íàéäåííîå çíà÷åíèå îñòàòî÷íûõ êîëè÷åñòâ íà ïîâåðõíîñòè) – ïîäòâåðæäåíèå èñïîëüçîâàíèÿ îäíîãî è òîãî æå ìàòåðèàëà äëÿ òàìïîíèðîâàíèÿ (ñâàáèðîâàíèÿ) â ëàáîðàòîðèÿõ ÏÐÑ è ÏÅÑ – ìîäåëüíûå îá- ðàçöû ñ ñîäåðæà- íèåì îïðåäåëÿå- ìîãî âåùåñòâà â ïðåäåëàõ óòðîåí- íîãî ñòàíäàðòíîãî îòêëîíåíèÿ èëè â ïðåäåëàõ ±10 % îò çíà÷åíèÿ, óêà- çàííîãî â ñïåöè- ôèêàöèè (â çàâèñè- ìîñòè îò òîãî, ÷òî áîëüøå) Âñå ìîäåëüíûå îáðàçöû ñ ðåçóëüòàòàìè èñïûòàíèé âûøå ïðåäåëà, óêàçàííîãî â ñïåöèôèêàöèè, ñ÷èòà- þòñÿ íåñîîòâåòñòâóþùè- ìè. 90 % ìîäåëüíûõ îáðàçöîâ ñ ðåçóëüòàòàìè èñïûòàíèé íèæå ïðåäåëà, óêàçàííîãî â ñïåöèôèêàöèè, ñ÷èòà- þòñÿ ñîîòâåòñòâóþùèìè Ïðèìå÷àíèå.  òàáëèöå èñïîëüçîâàíû ñëåäóþùèå îáîçíà÷åíèÿ è ñîêðàùåíèÿ: ÊÎ — êîëè÷åñòâåííîå îïðåäåëåíèå; ÎÑ — îäíîðîäíîñòü ñîäåðæàíèÿ; ÏÅÑ — ïå- ðåäàþùàÿ ñòîðîíà; ÏÎ — ïîâòîðíîå îïðåäåëåíèå; ÏÐÑ — ïðèíèìàþùàÿ ñòîðîíà; f2 — êîýôôèöèåíò ïîäîáèÿ; RSD — îòíîñèòåëüíîå ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå, âûðàæåííîå â ïðîöåíòàõ; t-èñïûòàíèå — èñïûòàíèå, îñíîâàííîå íà èñïîëüçîâàíèè ðàñïðåäåëåíèÿ Ñòüþäåíòà (t-êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà); Õi — çíà÷åíèÿ ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèÿ; X — ñðåäíåå çíà÷åíèå ðåçóëüòàòîâ èñïûòàíèÿ. Òàáëèöà 2.3.16.0.-1. — Îêîí÷àíèå è èçãîòîâëåííûõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ïðè õðàíåíèè è îòïóñêå èç àïòåê. ÎÏÐÅÄÅËÅÍÈÅ Ñòàáèëüíîñòü ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé ñïîñîá- íîñòü ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ñîõðàíÿòü â çà- äàííûõ ïðåäåëàõ ñâîéñòâà è õàðàêòåðèñòèêè êà- ÷åñòâà â òå÷åíèå åãî ñðîêà ãîäíîñòè (ñðîêà õðà- íåíèÿ) è ïåðèîäà ïðèìåíåíèÿ ïðè ñîáëþäåíèè óñòàíîâëåííûõ óñëîâèé õðàíåíèÿ. Ñòàáèëü- íîñòü ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ÿâëÿåòñÿ íåîáõî- äèìûì óñëîâèåì îáåñïå÷åíèÿ åãî òåðàïåâòè÷å- ñêîãî ýôôåêòà èëè îòñóòñòâèÿ ó íåãî íîâûõ ïî- áî÷íûõ ðåàêöèé.  çàâèñèìîñòè îò ñîõðàíÿåìûõ ñâîéñòâ è õà- ðàêòåðèñòèê êà÷åñòâà ðàçëè÷àþò ñëåäóþùèå òèïû ñòàáèëüíîñòè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ: – õèìè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü, ïðè êîòîðîé ñîõðàíÿþòñÿ õèìè÷åñêàÿ öåëîñòíîñòü è àêòèâ- íîñòü äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â ïðåäåëàõ, óêà- çàííûõ â ñïåöèôèêàöèè; – ôèçè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü, ïðè êîòîðîé ñîõðàíÿþòñÿ ïåðâîíà÷àëüíûå ôèçè÷åñêèå ñâîé- ñòâà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà, â òîì ÷èñëå âíåøíèé âèä, âêóñ, îäíîðîäíîñòü, ðàñòâîðè- ìîñòü, ñóñïåíäèðóåìîñòü è äð.; – ìèêðîáèîëîãè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü, ïðè êîòîðîé ñîõðàíÿþòñÿ ñòåðèëüíîñòü, èëè ìèêðî- áèîëîãè÷åñêàÿ ÷èñòîòà ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà â ñîîòâåòñòâèè ñ óêàçàííûìè òðåáîâàíèÿìè, èëè ýôôåêòèâíîñòü âõîäÿùèõ â åãî ñîñòàâ àíòè- ìèêðîáíûõ êîíñåðâàíòîâ â óêàçàííûõ ïðåäå- ëàõ; – òîêñèêîëîãè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü, ïðè êîòîðîé íå ïðîèñõîäèò çàìåòíîãî ïîâûøåíèÿ òîêñè÷íîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà; – òåðàïåâòè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü, ïðè êî- òîðîé òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà îñòàåòñÿ íåèçìåííûì. ÏÐÎÖÅÑÑÛ ÄÅÃÐÀÄÀÖÈÈ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ Ñòàáèëüíîñòü ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ñâÿçà- íà ñ ïðîòåêàíèåì ïðîöåññîâ äåãðàäàöèè. Äåãðà- äàöèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà ìîæåò ïðèâåñòè ê óìåíüøåíèþ åãî ñîäåðæàíèÿ â ëåêàðñòâåííîì ïðåïàðàòå è îáðàçîâàíèþ ïðîäóêòîâ, õàðàêòåðè- çóþùèõñÿ ìåíüøåé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâ- íîñòüþ âïëîòü äî åå ïîòåðè. Ïðîöåññû äåãðàäàöèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ â òâåðäîì ñîñòîÿíèè ïðîòåêàþò îòíîñè- òåëüíî ìåäëåííî. Ñêîðîñòü äåãðàäàöèè òâåðäûõ âåùåñòâ â ñóõîì ñîñòîÿíèè îáû÷íî õàðàêòåðè- çóåòñÿ êèíåòèêîé ðåàêöèé ïåðâîãî ïîðÿäêà èëè ñèãìîâèäíîé êðèâîé. Ïîýòîìó òâåðäûå ëåêàðñò- âåííûå ñðåäñòâà ñ áîëåå íèçêîé òåìïåðàòóðîé ïëàâëåíèÿ íå ñëåäóåò ñî÷åòàòü ñ äðóãèìè õèìè- ÷åñêèìè âåùåñòâàìè, îáðàçóþùèìè ñ íèìè ýâ- òåêòè÷åñêóþ ñìåñü.
 ïðèñóòñòâèè âëàãè êèíåòèêà ðàçëîæåíèÿ òâåðäîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà ìîæåò èçìå- íèòüñÿ ñ ïåðâîãî íà íóëåâîé ïîðÿäîê, ïîñêîëüêó ñêîðîñòü êîíòðîëèðóåòñÿ îòíîñèòåëüíî íåáîëü- øîé äîëåé äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â íàñûùåí- íîì ðàñòâîðå, îáðàçóþùåìñÿ íà ïîâåðõíîñòè èëè â ìàññå òâåðäîãî ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Ïðîöåññû õèìè÷åñêîé äåãðàäàöèè ëåêàðñò- âåííûõ ñðåäñòâ âêëþ÷àþò ñëåäóþùèå ðåàêöèè: ãèäðîëèç, äåãèäðàòàöèþ, èçîìåðèçàöèþ, îêèñ- ëåíèå, äåêàðáîêñèëèðîâàíèå, ôîòîõèìè÷åñêîå ðàçëîæåíèå, ïîëèìåðèçàöèþ. Îíè ìîãóò ïðîòå- êàòü êàê ñàìîñòîÿòåëüíûé ïðîöåññ, òàê è â ñî÷å- òàíèè ñ äðóãèìè ðåàêöèÿìè äåãðàäàöèè.  ðå- çóëüòàòå ïðîöåññ äåãðàäàöèè ñóùåñòâåííî óñ- ëîæíÿåòñÿ, à ñîñòàâëÿþùèå åãî ðåàêöèè ìîãóò áûòü îáðàòèìûìè, ïàðàëëåëüíûìè èëè ïîñëå- äîâàòåëüíûìè ðåàêöèÿìè. Ãèäðîëèç Ãèäðîëèòè÷åñêîìó ðàñùåïëåíèþ ïîäâåðæå- íû äåéñòâóþùèå âåùåñòâà ñëåäóþùèõ êëàññîâ: ñëîæíûå ýôèðû, àìèäû, ëàêòàìû. ×àùå âñåãî ïðîöåññ êàòàëèçèðóþò èîíû âîäîðîäà (êèñëîò- íûé êàòàëèç) è ãèäðîêñèä-èîíû (îñíîâíûé êà- òàëèç), à òàêæå äðóãèå êèñëîòíûå èëè îñíîâíûå âåùåñòâà, èñïîëüçóåìûå îáû÷íî â êà÷åñòâå êîì- ïîíåíòîâ â ñîñòàâå áóôåðíûõ ñèñòåì. Ñêîðîñòü ãèäðîëèçà óâåëè÷èâàåòñÿ ïðÿìî ïðîïîðöèî- íàëüíî äàâëåíèþ âîäÿíîãî ïàðà â îêðóæàþùåé ñðåäå, ñíèæàÿñü äî íåçíà÷èòåëüíîãî óðîâíÿ â ñóõîé ñðåäå. Ê ñëîæíûì ýôèðàì, ïîäâåðæåííûì ãèäðî- ëèçó, îòíîñÿòñÿ, íàïðèìåð, ïðîêàèí, òåòðàêàèí, ôèçîñòèãìèí, ìåòèëäîïà, àöåòèëñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà è äð. Ãèäðîëèç àìèäíîé (èëè ïåïòèäíîé) ñâÿçè ïðîòåêàåò â ìîëåêóëàõ ýðãîìåòðèíà, íàòðèÿ áåí- çèëïåíèöèëëèíà, õëîðàìôåíèêîëà, íåêîòîðûõ ìåñòíûõ àíåñòåòèêîâ. Ïðè ýòîì ðàñùåïëåíèå àìèäíîé ñâÿçè ïðîèñõîäèò ìåäëåííåå, ÷åì ñëîæíîýôèðíîé ñâÿçè. Íàïðèìåð, ïðîêàèí ìî- æåò ãèäðîëèçîâàòüñÿ óæå ïðè àâòîêëàâèðîâà- íèè, â òî âðåìÿ êàê ïðîêàèíàìèä óñòîé÷èâ 234 â ýòèõ óñëîâèÿõ. Àìèäíàÿ (èëè ïåïòèäíàÿ) ñâÿçü â ïåïòèäàõ è áåëêàõ ðàçëè÷àåòñÿ ïî ñïî- ñîáíîñòè ê ãèäðîëèçó. Ëàêòàìíîå êîëüöî è àçîìåòèíîâàÿ (èëè èìèííàÿ) ñâÿçü òàêæå ïðîÿâëÿþò ñïîñîáíîñòü ê ãèäðîëèòè÷åñêîìó ðàñùåïëåíèþ, íàïðèìåð, â ñëó÷àå áåíçîäèàçåïèíîâ (íèòðàçåïàì) è õëîð- äèàçýïîêñèäà. Êàòàëèçàòîðàìè ïðîöåññà ÿâëÿ- þòñÿ íå òîëüêî íåáëàãîïðèÿòíûå çíà÷åíèÿ ðÍ, íî è íåêîòîðûå âåùåñòâà, íàïðèìåð, äåêñòðîçà è ìåäü ïðè ãèäðîëèçå àìïèöèëëèíà. Äëÿ ïîäàâëåíèÿ êèñëîòíî-îñíîâíîãî ãèäðî- ëèçà è ïîâûøåíèÿ óñòîé÷èâîñòè ê íåìó ëåêàð- ñòâåííûõ ñðåäñòâ ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ ñëåäóþ- ùèå ìåòîäû: – îïðåäåëåíèå çíà÷åíèé ðÍ, îáåñïå÷èâàþ- ùèõ ìàêñèìàëüíóþ óñòîé÷èâîñòü äåéñòâóþùå- ãî âåùåñòâà, è ïîñëåäóþùåå ïîëó÷åíèå ëåêàð- ñòâåííîé ôîðìû ïðè óñòàíîâëåííûõ çíà÷åíèÿõ ðÍ (åñëè ïðèìåíèìî); – èçìåíåíèå äèýëåêòðè÷åñêîé ïîñòîÿííîé ñðåäû ïóòåì äîáàâëåíèÿ íåâîäíûõ ðàñòâîðèòå- ëåé, íàïðèìåð, ýòàíîëà, ãëèöåðèíà, ïðîïèëåíã- ëèêîëÿ è äð.; – óìåíüøåíèå ðàñòâîðèìîñòè äåéñòâóþùå- ãî âåùåñòâà â ëåêàðñòâåííîé ôîðìå ïóòåì äî- áàâëåíèÿ öèòðàòîâ, äåêñòðîçû, ñîðáèòîëà, ãëþ- êîíàòà è äð.; – êîìïëåêñîîáðàçîâàíèå äåéñòâóþùåãî âå- ùåñòâà, íàïðèìåð, äîáàâëåíèå êîôåèíà ê âîä- íûì ðàñòâîðàì áåíçîêàèíà è ïðîêàèíà, ïîäàâ- ëÿþùåå èõ êèñëîòíî-îñíîâíûé ãèäðîëèç; – èñïîëüçîâàíèå ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âåùåñòâ â ñîñòàâå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Äåãèäðàòàöèÿ Ïðîöåññ êàòàëèçèðóþò êèñëîòû. Äåãèäðàòà- öèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà ìîæåò ïðèâîäèòü ê ïîòåðå åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè, âîçíèêíîâåíèþ èëè ïîâûøåíèþ òîêñè÷íîñòè. Íàïðèìåð, â ðåçóëüòàòå äåãèäðàòàöèè òåòðàöèê- ëèíà îáðàçóåòñÿ ýïèàíãèäðîòåòðàöèêëèí ñ íèç- êîé àíòèáàêòåðèàëüíîé àêòèâíîñòüþ è âûñîêîé òîêñè÷íîñòüþ.
Îêèñëåíèå Ñïîñîáíîñòü ê îêèñëåíèþ ïðîÿâëÿþò âåùå- ñòâà, ñîäåðæàùèå â ñòðóêòóðå ãèäðîêñèëüíóþ ãðóïïó, íåïîñðåäñòâåííî ñâÿçàííóþ ñ àðîìàòè- ÷åñêèì êîëüöîì (ôåíîëüíàÿ ãðóïïà), íàïðèìåð, ìîðôèí, ôåíèëýôðèí, êàòåõîëàìèíû (äîïàìèí, àäðåíàëèí), èëè ïðåäñòàâëÿþùèå ñîáîé ñîïðÿ- æåííûå äèåíû (ðåòèíîëû è íåíàñûùåííûå ñâî- áîäíûå æèðíûå êèñëîòû), ãåòåðîöèêëè÷åñêèå àðîìàòè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ, íèòðîçî- è íèòðî- ïðîèçâîäíûå, àëüäåãèäû. Ïðîäóêòû îêèñëåíèÿ îáû÷íî õàðàêòåðèçóþòñÿ íåäîñòàòî÷íîé ôàðìà- êîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ.  áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ ïðîöåññ îêèñëåíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ ïðîòåêàåò ïîä âîçäåéñò- âèåì àòìîñôåðíîãî êèñëîðîäà ñ íèçêîé ñêîðî- ñòüþ ïî öåïíîìó ìåõàíèçìó (àâòîîêèñëåíèå). Ïðè âèçóàëüíîì íàáëþäåíèè îí ìîæåò áûòü íå- çàìåòíûì, íàïðèìåð, êàê ïåðåõîä îêðàñêè îò áåñöâåòíîãî ðàñòâîðà àäðåíàëèíà ê åãî ïðîäóê- òàì îêèñëåíèÿ ÿíòàðíîãî öâåòà â íåêîòîðûõ ðàçâåäåíèÿõ. Îêèñëåíèå ìîæåò óñêîðÿòüñÿ ïðè çíà÷åíèÿõ ðÍ, âûøå îïòèìàëüíûõ, â ïðèñóòñòâèè ìíîãî- âàëåíòíûõ èîíîâ òÿæåëûõ ìåòàëëîâ (íàïðèìåð, ìåäü, æåëåçî è äð.), ïîä âîçäåéñòâèåì êèñëîðî- äà è óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ. Óñòîé÷è- âîñòü ê ôîòîîêèñëåíèþ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ â ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòàõ îáåñïå÷èâàþò: – èñïîëüçîâàíèå àíòèîêñèäàíòîâ, íàïðè- ìåð, òîêîôåðîëîâ, áóòèëãèäðîêñèàíèçîëà, áó- òèëãèäðîêñèòîëóîëà, ãàëëîâîé êèñëîòû è ãàëëà- òîâ; – èñïîëüçîâàíèå âîññòàíîâèòåëåé, íàïðè- ìåð, íàòðèÿ ìåòàáèñóëüôèòà; – çàïîëíåíèå àìïóë è ôëàêîíîâ ëåêàðñòâåí- íûì ïðåïàðàòîì â àòìîñôåðå èíåðòíîãî ãàçà (àçîòà); – óïàêîâêà ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â êîí- òåéíåðû èç òåìíîãî ñòåêëà èëè êîíòåéíåðû, èç- ãîòîâëåííûå èç ïîëèìåðíûõ ìàòåðèàëîâ; – õðàíåíèå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà â çà- ùèùåííîì îò ñâåòà ìåñòå; – ïîêðûòèå òàáëåòîê ïîëèìåðíîé ïëåíêîé, ñîäåðæàùåé âåùåñòâà, ïîãëîùàþùèå óëüòðà- ôèîëåòîâîå èçëó÷åíèå. Èçîìåðèçàöèÿ Èçîìåðèçàöèÿ ñîïðîâîæäàåòñÿ ïðåâðàùåíè- åì äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â åãî îïòè÷åñêèé èçîìåð (ýïèìåðèçàöèÿ) èëè ãåîìåòðè÷åñêèé èçîìåð (öèñ-òðàíñ-èçîìåðèçàöèÿ) ñî ñëàáîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ èëè äàæå ñ ïîëíîé ïîòåðåé àêòèâíîñòè. Êàê ïðàâèëî, ïðî- öåññ ïðîòåêàåò ñ âûñîêîé ñêîðîñòüþ ïðè çíà÷å- íèÿõ ðÍ ïðîìåæóòî÷íîãî äèàïàçîíà (áîëåå 3). Íàïðèìåð, çíà÷èòåëüíîå óìåíüøåíèå àêòèâíî- ñòè àäðåíàëèíà â ðàñòâîðàõ ïðè íèçêèõ çíà÷å- 235 íèÿõ ðÍ ñâÿçàíî ñ ðàöåìèçàöèåé çà ñ÷åò ïðåâðà- ùåíèÿ ôàðìàêîëîãè÷åñêè àêòèâíîé ôîðìû (ëå- âîâðàùàþùèé èçîìåð) â ìåíåå àêòèâíûé èçîìåð. Ýïèìåðèçàöèè â íàèáîëüøåé ñòåïåíè ïîä- âåðæåíû ñîåäèíåíèÿ ñåìåéñòâà òåòðàöèêëèíîâ. Äåãðàäàöèÿ òåòðàöèêëèíà ïðåäñòàâëÿåò ñîáîé îáðàòèìóþ ðåàêöèþ, ïðîòåêàþùóþ ïî êèíåòè- êå ïåðâîãî ïîðÿäêà.  ðåçóëüòàòå ïðîñòðàíñò- âåííîé ïåðåãðóïïèðîâêè äèìåòèëàìèíîãðóïïû îáðàçóåòñÿ ðàâíîâåñíàÿ ñìåñü òåòðàöèêëèíà ñ åãî ýïèìåðîì (4-ýïèòåòðàöèêëèí) ñ áîëåå íèç- êîé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ. Ñêîðîñòü äåãðàäàöèè çàâèñèò îò ðÍ è äîñòèãàåò ìàêñè- ìàëüíîãî çíà÷åíèÿ ïðè ðÍ 3,2. Ïðîöåññ óñêîðÿ- þò ôîñôàò- è öèòðàò-èîíû. Íåêîòîðûå ïðîöåññû äåãðàäàöèè äåéñòâóþ- ùèõ âåùåñòâ ïðîòåêàþò îäíîâðåìåííî. Íàïðè- ìåð, ïèëîêàðïèí ïîäâåðãàåòñÿ îäíîâðåìåííî îñíîâíîìó ãèäðîëèçó ñ îáðàçîâàíèåì ïèëîêàð- ïàò-èîíà è ýïèìåðèçàöèè ïîä äåéñòâèåì ãèäðî- êñèä-èîíà ñ îáðàçîâàíèåì èçîïèëîêàðïèíà, êî- òîðûé â ïîñëåäóþùåì òàêæå ãèäðîëèçóåòñÿ â èçîïèëîêàðïàò-èîí. Öèñ-òðàíñ-èçîìåðèçàöèÿ òàêæå ÿâëÿåòñÿ ïðè÷èíîé ïîòåðè ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíî- ñòè, åñëè ãåîìåòðè÷åñêèå èçîìåðû ðàçëè÷àþòñÿ ïî àêòèâíîñòè. Èçîìåðèçàöèÿ ðåòèíîëà (âèòà- ìèí À) ïî àòîìàì óãëåðîäà â ïîëîæåíèÿõ 2 è 6 ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ öèñ-èçîìåðîâ ñ îáùåé àêòèâíîñòüþ, ñîïîñòàâèìîé ñ àêòèâíîñòüþ îä- íîé ìîëåêóëû ïîëíîãî òðàíñ-èçîìåðà.
Äåêàðáîêñèëèðîâàíèå Ïðîöåññ ñîïðîâîæäàåòñÿ âûäåëåíèåì óãëå- ðîäà äèîêñèäà èç êàðáîêñèëüíîé èëè êàðáî- íèëüíîé ãðóïï äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà. Êàê ïðàâèëî, îáðàçóþùååñÿ ñîåäèíåíèå õàðàêòåðè- çóåòñÿ ìåíüøåé ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíî- ñòüþ. Äåêàðáîêñèëèðîâàíèþ ïîäâåðãàþòñÿ íåêî- òîðûå êàðáîíîâûå êèñëîòû, íàïðèìåð, ï-àìèíî- ñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà, â ðàñòâîðàõ ïðè íàãðå- âàíèè. b-Êåòîäåêàðáîêñèëèðîâàíèå ìîæåò ïðîèñ- õîäèòü â ñëó÷àå íåêîòîðûõ àíòèáèîòèêîâ, ñî- äåðæàùèõ êàðáîíèëüíóþ ãðóïïó ïðè b-óãëåðî- äå êàðáîíîâîé êèñëîòû èëè êàðáîêñèëàò-àíèî- íà, â òâåðäîì ñîñòîÿíèè. Ê òàêèì àíòèáèîòèêàì îòíîñÿòñÿ êàðáåíèöèëëèí íàòðèÿ è êàðáåíèöèë- ëèíîâàÿ êèñëîòà, òèêàðöèëëèí íàòðèÿ è òèêàð- öèëëèíîâàÿ êèñëîòà. Ôîòîõèìè÷åñêîå ðàçëîæåíèå Âîçäåéñòâèå óëüòðàôèîëåòîâîãî èçëó÷åíèÿ ñïîñîáíî âûçâàòü îêèñëåíèå (ôîòîîêèñëåíèå) è ðàñùåïëåíèå (ôîòîëèç) êîâàëåíòíûõ ñâÿçåé â äåéñòâóþùèõ âåùåñòâàõ. Ïðîöåññ ïðîòåêàåò ïî öåïíîìó ñâîáîäíî-ðàäèêàëüíîìó ìåõàíèçìó. Ôîòîäåãðàäàöèè â çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè ïîäâåðæåíû íèôåäèïèí, íèòðîïðóññèä, ðèáîô- ëàâèí, ôåíîòèàçèíû è äð. Ïðîöåññ ôîòîëèçà, íàïðèìåð, ôåíîòèàçèíà è õëîðïðîìàçèíà, ñî- ïðîâîæäàåòñÿ îáåñöâå÷èâàíèåì èõ ðàñòâîðîâ. Ïîëèìåðèçàöèÿ Ïîëèìåðèçàöèÿ äâóõ è áîëåå ìîëåêóë äåéñò- âóþùåãî âåùåñòâà ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ ñëîæíîé ìîëåêóëû (äèìåð, îëèãîìåð, ïîëèìåð). Ïîëèìåðèçàöèÿ ïðîèñõîäèò â ïðîöåññå õðà- íåíèÿ êîíöåíòðèðîâàííûõ âîäíûõ ðàñòâîðîâ àìèíîïåíèöèëëèíîâ, íàïðèìåð, àìïèöèëëèíà íàòðèÿ.  ðåçóëüòàòå ðàñêðûòèÿ b-ëàêòàìíîãî êîëüöà çà ñ÷åò ðåàêöèè ñ àìèíîãðóïïîé áîêîâîé öåïè âòîðîé ìîëåêóëû àìïèöèëëèíà îáðàçóåòñÿ äèìåð, êîòîðûé â äàëüíåéøåì ìîæåò ïðåâðà- ùàòüñÿ â ñîåäèíåíèÿ ñ áîëüøåé ñòåïåíüþ ïîëè- ìåðèçàöèè. Îáðàçóþùèåñÿ ïðîäóêòû ïîëèìå- ðèçàöèè ìîãóò áûòü ïðè÷èíîé âîçíèêíîâåíèÿ ñïåöèôè÷åñêèõ àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé ê àìïè- öèëëèíó. Ñïîñîáíîñòü ê äèìåðèçàöèè àìèíîïå- íèöèëëèíîâ, îïðåäåëÿåìàÿ ñêîðîñòüþ äèìåðè- çàöèè, óâåëè÷èâàåòñÿ îò àìïèöèëëèíà ê àìîêñè- öèëëèíó. ÔÀÊÒÎÐÛ, ÂËÈßÞÙÈÅ ÍÀ ÑÒÀÁÈËÜÍÎÑÒÜ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÑÐÅÄÑÒ Îñíîâíûìè ôàêòîðàìè îêðóæàþùåé ñðåäû, ñïîñîáíûìè óìåíüøèòü ñòàáèëüíîñòü ëåêàðñò- âåííîãî ñðåäñòâà, ÿâëÿþòñÿ âîçäåéñòâèÿ òåìïå- ðàòóðû, ñâåòà, âëàãè, êèñëîðîäà è óãëåêèñëîãî ãàçà. Íà ñòàáèëüíîñòü äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà èëè ëåêàðñòâåííîé ôîðìû ìîæåò îêàçûâàòü âëèÿíèå ëþáîé èíãðåäèåíò ëåêàðñòâåííîãî ïðå- ïàðàòà (äðóãîå äåéñòâóþùåå âåùåñòâî èëè âñïîìîãàòåëüíîå âåùåñòâî) èëè ðåæå ìàòåðèà- ëû ïåðâè÷íîé óïàêîâêè. 236 Ê ôàêòîðàì, âëèÿþùèì íà ñòàáèëüíîñòü ëå- êàðñòâåííîé ôîðìû, â áîëüøèíñòâå ñëó÷àåâ îò- íîñÿòñÿ ðàçìåð ÷àñòèö (îñîáåííî â ñóñïåíçèÿõ è ýìóëüñèÿõ), ðÍ, ñîñòàâ ñèñòåìû ðàñòâîðèòå- ëåé (â òîì ÷èñëå ïðèñóòñòâèå â íåé âîäû) è åå îáùàÿ ïîëÿðíîñòü, ìåæèîííàÿ ñîâìåñòèìîñòü, èîííàÿ ñèëà ðàñòâîðà, ñïåöèàëüíûå õèìè÷åñêèå äîáàâêè, à òàêæå ìîëåêóëÿðíîå ñâÿçûâàíèå è äèôôóçèÿ äåéñòâóþùèõ è âñïîìîãàòåëüíûõ âåùåñòâ. Òåìïåðàòóðà Êàê ïðàâèëî, ñêîðîñòü õèìè÷åñêîé ðåàêöèè óâåëè÷èâàåòñÿ ýêñïîíåíöèàëüíî ïðè ïîâûøå- íèè òåìïåðàòóðû íà êàæäûå 10 °Ñ. Äàííàÿ çàâè- ñèìîñòü õàðàêòåðíà äëÿ ðåàêöèé ãèäðîëèçà ïî÷- òè âñåõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ è îêèñëåíèÿ ó íåêîòîðûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ôàêòè÷å- ñêèé òåìïåðàòóðíûé êîýôôèöèåíò ñêîðîñòè ðå- àêöèè çàâèñèò îò åå ýíåðãèè àêòèâàöèè.  ñâîþ î÷åðåäü, ýíåðãèÿ àêòèâàöèè îïðåäåëÿåòñÿ ðåàê- öèîííîé ñïîñîáíîñòüþ õèìè÷åñêîé ñâÿçè â ìî- ëåêóëå äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà è ñîñòàâîì ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Íàïðèìåð, åñëè äåé- ñòâóþùåå âåùåñòâî ÿâëÿåòñÿ ëåãêîãèäðîëèçóå- ìûì, ïîâûøåíèå òåìïåðàòóðû íà 20 °Ñ îò òåì- ïåðàòóðû õðàíåíèÿ â õîëîäèëüíèêå äî êîíòðî- ëèðóåìîé êîìíàòíîé òåìïåðàòóðû (15 – 20) °Ñ ìîæåò óìåíüøèòü ñðîê ãîäíîñòè (ñðîê õðàíå- íèÿ) ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà íà 1/4 – 1/25.
Îäíàêî íåïðèåìëåìî íèçêèå òåìïåðàòóðû ìîãóò îêàçûâàòü îòðèöàòåëüíîå âîçäåéñòâèå. Íàïðèìåð, îõëàæäåíèå ìîæåò ñòàòü ïðè÷èíîé ÷ðåçìåðíîé âÿçêîñòè èëè ïåðåñûùåííîñòè íå- êîòîðûõ æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ. Çà- ìîðàæèâàíèå ìîæåò âûçâàòü óâåëè÷åíèå ðàçìå- ðà êàïåëü ýìóëüñèé âïëîòü äî èõ ðàçðóøåíèÿ, äåíàòóðàöèþ áåëêîâ è â íåêîòîðûõ ðåäêèõ ñëó- ÷àÿõ îáðàçîâàíèå ìåíåå ðàñòâîðèìûõ ïîëè- ìîðôíûõ ñîñòîÿíèé äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ. ðÍ Äåãðàäàöèÿ ìíîãèõ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ â ðàñòâîðå óñêîðÿåòñÿ èëè çàìåäëÿåòñÿ ýêñïî- íåíöèàëüíî âñëåäñòâèå èçìåíåíèÿ (óìåíüøå- íèÿ èëè óâåëè÷åíèÿ) ðÍ â îïðåäåëåííîì äèàïà- çîíå çíà÷åíèé. Íàðÿäó ñ âîçäåéñòâèåì ïîâû- øåííîé òåìïåðàòóðû ðÍ îòíîñèòñÿ ê ôàêòîðó, ñ íàèáîëüøåé âåðîÿòíîñòüþ âûçûâàþùåìó êëèíè÷åñêè çíà÷èìóþ ïîòåðþ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â ðåçóëüòàòå ðåàêöèé ãèäðîëèçà è îêèñëåíèÿ. Íàïðèìåð, ëåêàðñòâåííûé ïðåïà- ðàò â âèäå ðàñòâîðà èëè ñóñïåíçèè ìîæåò áûòü ñòàáèëüíûì â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ äíåé, íåäåëü èëè äàæå ëåò â ñâîåé ïåðâîíà÷àëüíîé ëåêàðñò- âåííîé ôîðìå, íî ïðè ñìåøèâàíèè ñ äðóãîé æèäêîñòüþ, èçìåíÿþùåé ðÍ, ïîäâåðãàåòñÿ äå- ãðàäàöèè â òå÷åíèå íåñêîëüêèõ ìèíóò èëè äíåé. Âîçìîæíî, ÷òî èçìåíåíèå ðÍ íà åäèíèöó (íà- ïðèìåð, îò 4 äî 3 èëè îò 8 äî 9) ìîæåò ñíèçèòü ñòàáèëüíîñòü ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà â 10 èëè áîëåå ðàç. Äëÿ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ, ñêëîííûõ ê ãèä- ðîëèçó, âëèÿíèå ðÍ íà ñêîðîñòü ãèäðîëèçà, êàê ïðàâèëî, óñòàíàâëèâàþò â ïðîöåññå ðàçðàáîòêè ëåêàðñòâåííîé ôîðìû. Ïîëó÷åííûé ïðîôèëü «ðÍ (ñêîðîñòü ãèäðîëèçà» ïîçâîëÿåò îïðåäå- ëèòü çíà÷åíèå ðÍ, îáåñïå÷èâàþùåå íàèáîëü- øóþ ñòàáèëüíîñòü. Îäíàêî îíî íå âñåãäà ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî ïðè ïîëó÷åíèè ëåêàðñòâåí- íîé ôîðìû ââèäó óõóäøåíèÿ ðàñòâîðèìîñòè èëè îñëàáëåíèÿ òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà ëå- êàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà ïðè äàííîì çíà÷åíèè ðÍ. Òàêàÿ çàâèñèìîñòü îñîáåííî õàðàêòåðíà äëÿ ñëàáîîñíîâíûõ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ, íàïðè- ìåð, ôèçîñòèãìèíà, ïèëîêàðïèíà è àòðîïèíà, ïðèìåíÿåìûõ â âèäå ãëàçíûõ êàïåëü. Õîòÿ èõ ìàêñèìàëüíàÿ ñòàáèëüíîñòü íàáëþäàåòñÿ â êèñ- ëûõ ðàñòâîðàõ, òåðàïåâòè÷åñêèé ýôôåêò â áîëü- øåé ñòåïåíè ïðîÿâëÿåòñÿ èìè â îñíîâíîé ôîð- ìå, ÷åì â ñîëåâîé. Äëÿ ñîõðàíåíèÿ ïîñòîÿíñòâà ðÍ â äèàïàçî- íå, ìèíèìèçèðóþùåì ñêîðîñòü äåãðàäàöèè, â ñîñòàâ æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ ââî- äÿò áóôåðíûå ñèñòåìû, êîòîðûå îáû÷íî ïðåä- ñòàâëÿþò ñîáîé ñìåñü ñëàáîé êèñëîòû èëè ñëà- áîãî îñíîâàíèÿ è èõ ñîëè. Îäíàêî íàðÿäó ñ ðåãó- ëèðîâàíèåì ðÍ êîìïîíåíòû áóôåðíîé ñèñòåìû ñïîñîáíû ñàìè êàòàëèçèðîâàòü êèñëîòíî-îñíîâ- íûé ãèäðîëèç, ÷òî òðåáóåò îñîáîé îñòîðîæíî- ñòè ïðè âûáîðå áóôåðíûõ ñèñòåì. Îêèñëèòåëüíàÿ äåãðàäàöèÿ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ òàêæå ïðîÿâëÿåò çàâèñèìîñòü îò ðÍ.  çíà÷èòåëüíîé ñòåïåíè îíà âûðàæåíà äëÿ äåé- ñòâóþùèõ âåùåñòâ, ñêëîííûõ ê îêèñëåíèþ, íà- ïðèìåð, àäðåíàëèíà, íåêîòîðûõ ãîðìîíîâ è âè- òàìèíîâ. Âåëè÷èíó ðÍ ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ â âèäå ðàñòâîðîâ ðåãóëèðóþò òàêæå äëÿ äîñòè- æåíèÿ ðàñòâîðèìîñòè äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà. Íàïðèìåð, çíà÷åíèå ðÍ, ñîïîñòàâëÿåìîå ñ ñîîò- âåòñòâóþùèì çíà÷åíèåì ðÊà, ïîçâîëÿåò êîíòðî- ëèðîâàòü äîëþ îáû÷íî áîëåå ðàñòâîðèìûõ èî- 237 íèçèðîâàííûõ è ìåíåå ðàñòâîðèìûõ íåèîíèçè- ðîâàííûõ ÷àñòèö ñëàáûõ îðãàíè÷åñêèõ ýëåêòðîëèòîâ. Íå ìåíåå âàæíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ âëèÿíèå ðÍ íà ôèçè÷åñêóþ ñòàáèëüíîñòü äâóõôàçíûõ ñèñòåì, îñîáåííî ýìóëüñèé. Íàïðèìåð, æèðîâàÿ ýìóëüñèÿ äëÿ âíóòðèâåííîãî ââåäåíèÿ äåñòàáè- ëèçèðóåòñÿ çíà÷åíèÿìè pH â êèñëîé îáëàñòè. Ìåæèîííàÿ (êàòèîí-àíèîííàÿ) ñîâìåñòèìîñòü Ñâîáîäíîå ñóùåñòâîâàíèå ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿæåííûõ èîíîâ â ðàñòâîðå, èñêëþ÷àþùåå îáðàçîâàíèå íåðàñòâîðèìûõ ñîåäèíåíèé, óêà- çûâàåò íà èõ ñîâìåñòèìîñòü â ðàñòâîðåííîì ñî- ñòîÿíèè. Ìåæèîííàÿ ñîâìåñòèìîñòü çàâèñèò, ãëàâíûì îáðàçîì, îò âåëè÷èíû çàðÿäà è ðàçìåðà èîíîâ.
Êàê ïðàâèëî, ìíîãîâàëåíòíûå èîíû ñ ïðîòèâîïîëîæíûì çàðÿäîì ñ áîëüøåé âåðîÿò- íîñòüþ áóäóò íåñîâìåñòèìûìè. Íåñîâìåñòè- ìîñòü ìîæåò âîçíèêíóòü ïðè äîáàâëåíèè èîíà êðóïíîãî ðàçìåðà ñ çàðÿäîì, ïðîòèâîïîëîæíûì çàðÿäó èîíà äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà. Èîííàÿ ñèëà Âëèÿíèå èîííîé ñèëû íà ïðîöåññû äåãðàäà- öèè äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà ìîæåò ïðîèñõî- äèòü â ïðèñóòñòâèè ýëåêòðîëèòîâ, ïðåäíàçíà- ÷åííûõ äëÿ èçîòîíèðîâàíèÿ ðàñòâîðîâ ëåêàðñò- âåííûõ ñðåäñòâ, ïðåäîòâðàùåíèÿ èõ îêèñëåíèÿ èëè ñîõðàíåíèÿ ïîñòîÿíñòâà ðÍ â êà÷åñòâå êîì- ïîíåíòîâ áóôåðíîé ñèñòåìû. Âîçäåéñòâèå îáùåé êîíöåíòðàöèè ðàñòâî- ðåííûõ ýëåêòðîëèòîâ íà ñêîðîñòü ðåàêöèé ãèä- ðîëèçà îáóñëîâëåíî âëèÿíèåì èîííîé ñèëû íà ìåæèîííîå ïðèòÿæåíèå. Êàê ïðàâèëî, êîíñòàí- òà ñêîðîñòè ãèäðîëèçà îáðàòíî ïðîïîðöèîíàëü- íà èîííîé ñèëå â ñëó÷àå ïðîòèâîïîëîæíî çàðÿ- æåííûõ èîíîâ (íàïðèìåð, êàòèîíà äåéñòâóþùå- ãî âåùåñòâà è àíèîíîâ âñïîìîãàòåëüíîãî âåùåñòâà) è ïðÿìî ïðîïîðöèîíàëüíà èîííîé ñèëå äëÿ îäíîèìåííî çàðÿæåííûõ èîíîâ. Ëþ- áûå ðåàêöèè, êîòîðûå ïðèâîäÿò ê îáðàçîâàíèþ èîíà ñ çàðÿäîì, ïðîòèâîïîëîæíûì çàðÿäó èñ- õîäíîãî èîíà äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà, ïðè óâå- ëè÷åíèè èîííîé ñèëû â õîäå ðåàêöèè ìîãóò ïî- âûñèòü ñêîðîñòü ãèäðîëèçà äåéñòâóþùåãî âå- ùåñòâà. Âûñîêàÿ èîííàÿ ñèëà íåîðãàíè÷åñêèõ ñîëåé ìîæåò ñíèçèòü òàêæå ðàñòâîðèìîñòü íåêîòîðûõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Ðàñòâîðèòåëè Ìíîãèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ñêëîííûå ê ãèäðîëèçó â âîäíûõ ðàñòâîðàõ, ñòàáèëèçèðó- þò ïóòåì èñïîëüçîâàíèÿ íåâîäíûõ ðàñòâîðèòå- ëåé â ïðîöåññå ïîëó÷åíèÿ ëåêàðñòâåííîé ôîð- ìû. ×àñòî â êà÷åñòâå òàêèõ ðàñòâîðèòåëåé ïðè- ìåíÿþò ýòàíîë, ãëèöåðèí, ïðîïèëåíãëèêîëü. Âëèÿíèå íåâîäíûõ ðàñòâîðèòåëåé íà ñòà- áèëüíîñòü äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ îáîñíîâàíî èõ äèýëåêòðè÷åñêîé ïîñòîÿííîé, óìåíüøåíèå êîòîðîé, êàê ïðàâèëî, ïîíèæàåò ñêîðîñòü äåãðà- äàöèè. Îäíàêî è â ýòîì ñëó÷àå ñòàáèëüíîñòü çà- âèñèò îò çàðÿäà èîííîé ôîðìû äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà è àòàêóþùåãî èîíà, íàïðèìåð, èîíà âîäîðîäà, êàòàëèçèðóþùåãî ãèäðîëèç êàòèîí- íûõ äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ èëè ãèäðîêñèä-èîíà, êàòàëèçèðóþùåãî ãèäðîëèç àíèîííûõ äåéñò- âóþùèõ âåùåñòâ. Ïðè îäíîèìåííûõ çàðÿäàõ âçàèìîäåéñòâóþùèõ èîíîâ (íàïðèìåð, ïðîòî- íèðîâàííàÿ ôîðìà äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà è êàòèîí âîäîðîäà ïðè êèñëîòíîì ãèäðîëèçå èëè àíèîííàÿ ôîðìà äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà è ãèäðîêñèä-èîí ïðè îñíîâíîì ãèäðîëèçå) íèç- êàÿ äèýëåêòðè÷åñêàÿ ïîñòîÿííàÿ ïîâûøàåò óñ- òîé÷èâîñòü äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â ïðîöåññå ïîëó÷åíèÿ ëåêàðñòâåííîé ôîðìû. Ïðîòèâîïî- ëîæíûå çàðÿäû âçàèìîäåéñòâóþùèõ èîíîâ íå ïîçâîëÿþò äîñòè÷ü ñòàáèëèçàöèè äåéñòâóþùå- ãî âåùåñòâà â ðàñòâîðèòåëÿõ ñ íèçêîé äèýëåê- òðè÷åñêîé ïîñòîÿííîé. Ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà Ïðèñóòñòâèå ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âå- ùåñòâ â ìèöåëëÿðíîé ôîðìå îêàçûâàåò âëèÿíèå íà ñêîðîñòü ãèäðîëèçà äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ. Ñòåïåíü âëèÿíèÿ çàâèñèò îò ðàçëè÷èÿ êîíñòàíò ñêîðîñòè ãèäðîëèçà äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â âîäíîì ðàñòâîðå è ñîëþáèëèçèðîâàííîì ñî- ñòîÿíèè âíóòðè ìèöåëëû. Äëÿ ñòàáèëèçàöèè íå- ïîëÿðíûõ è ìàëîïîëÿðíûõ äåéñòâóþùèõ âå- ùåñòâ íàèáîëåå ýôôåêòèâíû íåèîíîãåííûå ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà.  ñëó÷àå èî- íîãåííûõ ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûõ âåùåñòâ óñ- òîé÷èâîñòü ê ãèäðîëèçó äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ îïðåäåëÿåòñÿ çàðÿäàìè ìèöåëëû è àòàêóþùåãî èîíà. Ïðè îñíîâíîì ãèäðîëèçå ñîëþáèëèçàöèÿ äåéñòâóþùåãî âåùåñòâà â àíèîííóþ ìèöåëëó ïîäàâëÿåò ñêîðîñòü ãèäðîëèçà âñëåäñòâèå îò- òàëêèâàíèÿ îò îäíîèìåííî çàðÿæåííûõ ãèäðî- êñèä-èîíîâ. Êàòèîííàÿ ìèöåëëà, íàîáîðîò, ìî- æåò óñèëèòü îñíîâíûé ãèäðîëèç. 238 Ïîâåðõíîñòíî-àêòèâíûå âåùåñòâà ìîãóò ïðåäîòâðàùàòü òàêæå îêèñëèòåëüíóþ äåãðàäà- öèþ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ.
ÔÈÇÈ×ÅÑÊÈÅ ÏÐÈÇÍÀÊÈ ÍÅÑÒÀÁÈËÜÍÎÑÒÈ ËÅÊÀÐÑÒÂÅÍÍÛÕ ÔÎÐÌ Îáû÷íî ïðîöåññû õèìè÷åñêîé äåãðàäàöèè ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ äîâîëüíî ñëîæíî ïîä- òâåðäèòü îðãàíîëåïòè÷åñêèìè ìåòîäàìè. Îäíà- êî â íåêîòîðûõ ñëó÷àÿõ èõ ÷ðåçìåðíîå ïðîòåêà- íèå ñîïðîâîæäàåòñÿ ôèçè÷åñêèìè èçìåíåíèÿ- ìè, êîòîðûå ìîãóò áûòü îáíàðóæåíû ïî âíåøíèì ïðèçíàêàì. Êðîìå òîãî, íåêîòîðûå ôè- çè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, íàïðèìåð, èçìåíåíèå öâå- òà è çàïàõà, îáðàçîâàíèå îñàäêà, èëè ïîìóòíå- íèå ðàñòâîðà ìîãóò ñëóæèòü ïðåäóïðåæäåíèåì î âîçìîæíîé íåñòàáèëüíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ñðåäñòâà. Ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò, ïðåòåðïåâ- øèé ôèçè÷åñêèå èçìåíåíèÿ, íå îïèñàííûå â íîðìàòèâíîì äîêóìåíòå ïî êà÷åñòâó, îáùåé õàðàêòåðèñòèêå ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà è èí- ñòðóêöèè ïî ìåäèöèíñêîìó ïðèìåíåíèþ (ëèñ- òîê-âêëàäûø), ìîæåò ïîäâåðãíóòüñÿ õèìè÷å- ñêîìó èçìåíåíèþ. ×ðåçìåðíûé ðîñò ìèêðîîðãàíèçìîâ è (èëè) ìèêðîáíàÿ êîíòàìèíàöèÿ òàêæå ìîãóò îáíàðó- æèâàòüñÿ ïî âíåøíèì ïðèçíàêàì. Ðåçêîå èçìå- íåíèå ôèçè÷åñêèõ õàðàêòåðèñòèê, òàêèõ êàê öâåò èëè çàïàõ, ÿâëÿåòñÿ ïðèçíàêîì íåñòàáèëü- íîñòè âñåõ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ. Äðóãèå ðàñ- ïðîñòðàíåííûå ôèçè÷åñêèå ïðèçíàêè ëåêàðñò- âåííûõ ïðåïàðàòîâ â ðàçëè÷íûõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðìàõ îïèñàíû íèæå. Ïðèâåäåííûå ôèçè÷å- ñêèå ïðèçíàêè ïîçâîëÿþò ïðîâîäèòü ñâîåâðå- ìåííûé êîíòðîëü âíåøíåãî âèäà ëåêàðñòâåí- íûõ ïðåïàðàòîâ äëÿ âûÿâëåíèÿ óõóäøåíèÿ èõ êà÷åñòâà. Òâåðäûå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû Ìíîãèå òâåðäûå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû ïðåäíàçíà÷åíû äëÿ õðàíåíèÿ â óñëîâèÿõ ïîíè- æåííîé âëàæíîñòè. Çàïîòåâàíèå âíóòðåííåé ïî- âåðõíîñòè êîíòåéíåðà èëè êîìêîâàíèå ëåêàðñò- âåííîãî ïðåïàðàòà óêàçûâàþò íà íåíàäëåæàùèå óñëîâèÿ õðàíåíèÿ ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Íàëè÷èå âëàãîïîãëîòèòåëÿ âíóòðè îðèãèíàëü- íîé óïàêîâêè óêàçûâàåò íà íåîáõîäèìîñòü îñî- áîé îñòîðîæíîñòè ïðè õðàíåíèè è îòïóñêå ëå- êàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Íåêîòîðûå ïðîäóêòû äåãðàäàöèè, íàïðèìåð, ñàëèöèëîâàÿ êèñëîòà, îáðàçóþùàÿñÿ ïðè ãèäðîëèçå àöåòèëñàëèöèëî- âîé êèñëîòû, ìîãóò ïîÿâëÿòüñÿ â âèäå îòëîæå- íèÿ êðèñòàëëîâ íà ïîâåðõíîñòè òâåðäîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìû èëè íà ñòåíêàõ êîíòåé- íåðà. Òâåðäûå è ìÿãêèå æåëàòèíîâûå êàïñóëû Ïîñêîëüêó ñîäåðæèìîå êàïñóëû çàêëþ÷åíî â æåëàòèíîâóþ îáîëî÷êó, èçìåíåíèå âíåøíåãî âèäà èëè êîíñèñòåíöèè, âêëþ÷àÿ çàòâåðäåâàíèå èëè ðàçìÿã÷åíèå îáîëî÷êè, ïðåäñòàâëÿåòñÿ îñ- íîâíûì ïðèçíàêîì íåñòàáèëüíîñòè êàïñóë. Âû- äåëåíèå ãàçà, âûçûâàþùåå âçäóòèå êàïñóëû, ÿâ- ëÿåòñÿ åùå îäíèì ïðèçíàêîì íåñòàáèëüíîñòè. Òàáëåòêè áåç îáîëî÷êè Íà ôèçè÷åñêóþ íåñòàáèëüíîñòü òàáëåòîê áåç îáîëî÷êè óêàçûâàåò îáðàçîâàíèå íà äíå êîí- òåéíåðà ÷ðåçìåðíîãî êîëè÷åñòâà ïîðîøêà è (èëè) êóñî÷êîâ, â ðåçóëüòàòå ðàñêðîøèâàíèÿ òàáëåòêè (â îòëè÷èå îò èñòåðòûõ, ðàçäðîáëåí- íûõ èëè ðàñêîëîòûõ òàáëåòîê), à òàêæå òðåùè- íû èëè ñêîëû, ïÿòíà íà ïîâåðõíîñòè òàáëåòîê, èçìåíåíèå öâåòà èëè îáåñöâå÷èâàíèå îêðàøåí- íûõ òàáëåòîê, èõ ðàçáóõàíèå èëè ñëèïàíèå, îò- ëîæåíèå êðèñòàëëîâ íà ïîâåðõíîñòè òàáëåòîê èëè íà ñòåíêàõ êîíòåéíåðà. Òàáëåòêè, ïîêðûòûå îáîëî÷êîé Ñâèäåòåëüñòâîì ôèçè÷åñêîé íåñòàáèëüíî- ñòè òàáëåòîê, ïîêðûòûõ îáîëî÷êîé, ÿâëÿåòñÿ ïî- ÿâëåíèå òðåùèí èëè ïÿòåí íà îáîëî÷êå, ñëèïà- íèå òàáëåòîê. Ïîâåðõíîñòü òàáëåòêè ìîæåò ñòàòü ëèïêîé. Ñóõèå ïîðîøêè è ãðàíóëû Ñóõèå ïîðîøêè è ãðàíóëû, íå ïðåäíàçíà÷åí- íûå äëÿ ðàñòâîðåíèÿ â èñõîäíîì êîíòåéíåðå, ìîãóò ïðåâðàùàòüñÿ â òâåðäóþ ìàññó èëè ìå- íÿòü öâåò, ÷òî òàêæå ÿâëÿåòñÿ íåäîïóñòèìûì. Ïîðîøêè è ãðàíóëû, ïðåäíàçíà÷åííûå äëÿ ïðèãîòîâëåíèÿ ñóñïåíçèé Ñóõèå ïîðîøêè è ãðàíóëû, ïðåäíàçíà÷åí- íûå äëÿ ïîëó÷åíèÿ ðàñòâîðîâ èëè ñóñïåíçèé, òðåáóþò îñîáîãî âíèìàíèÿ.
Îáû÷íî â òàêèõ ëå- êàðñòâåííûõ ôîðìàõ âûïóñêàþòñÿ àíòèáèîòèêè èëè âèòàìèíû, êîòîðûå îñîáåííî ÷óâñòâèòåëü- íû ê âëàãå, è èõ îðèãèíàëüíàÿ óïàêîâêà äîëæíà îáåñïå÷èâàòü ïîëíóþ çàùèòó îò åå âîçäåéñòâèÿ. Îäíàêî íåîáû÷íûé âíåøíèé âèä èëè ñïåêàíèå òâåðäîé ìàññû òðåáóþò òùàòåëüíîé îöåíêè. Çà- ïîòåâàíèå âíóòðåííåé ïîâåðõíîñòè êîíòåéíåðà îáû÷íî äåëàåò ëåêàðñòâåííûé ïðåïàðàò íåïðè- 239 ãîäíûì äëÿ ïðèìåíåíèÿ. Ïîÿâëåíèå íåïðèÿòíî- ãî çàïàõà òàêæå ìîæåò ñâèäåòåëüñòâîâàòü î íå- ñòàáèëüíîñòè ëåêàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Øèïó÷èå òàáëåòêè, ãðàíóëû è ïîðîøêè Øèïó÷èå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû îñîáåííî ÷óâñòâèòåëüíû ê âëàãå. Ðàçáóõàíèå òâåðäîé ìàñ- ñû, âîçíèêíîâåíèå äàâëåíèÿ ãàçà ÿâëÿþòñÿ ñïå- öèôè÷åñêèì ïðèçíàêîì íåñòàáèëüíîñòè, óêàçû- âàþùèì íà ïðåæäåâðåìåííîå ðàçðóøåíèå ëå- êàðñòâåííîãî ïðåïàðàòà. Ñóïïîçèòîðèè ×ðåçìåðíîå ðàçìÿã÷åíèå ÿâëÿåòñÿ îñíîâ- íûì ïðèçíàêîì íåñòàáèëüíîñòè ñóïïîçèòîðèåâ. Íåêîòîðûå èç íèõ ìîãóò âûñûõàòü è çàòâåðäå- âàòü. Ïðèçíàêè ìàñëÿíûõ ïÿòåí íà óïàêîâî÷íîì ìàòåðèàëå äîëæíû ñòàòü ïðåäóïðåæäåíèåì äëÿ áîëåå òùàòåëüíîãî èçó÷åíèÿ îòäåëüíûõ ñóïïî- çèòîðèåâ ïóòåì óäàëåíèÿ ïëåíî÷íîãî ïîêðûòèÿ. Êàê ïðàâèëî, ñóïïîçèòîðèè ñëåäóåò õðàíèòü â õîëîäèëüíèêå. Æèäêèå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû Ïåðâîñòåïåííîå çíà÷åíèå ïðè õðàíåíèè æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì èìåþò ñîõðàíåíèå ãîìîãåííîñòè, îòñóòñòâèå ìèêðîáíîé êîíòàìè- íàöèè è ðîñòà ìèêðîîðãàíèçìîâ. Íà íåñòàáèëü- íîñòü ìîãóò óêàçûâàòü ïîìóòíåíèå ðàñòâîðà èëè îáðàçîâàíèå îñàäêà, ðàçðóøåíèå ýìóëüñèè, ñïåêàíèå íåðåñóñïåíäèðîâàâøåé ñóñïåíçèè èëè îðãàíîëåïòè÷åñêèå èçìåíåíèÿ. Ðîñò ìèêðîîðãà- íèçìîâ ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ îáåñöâå÷èâàíè- åì, ïîìóòíåíèåì èëè ãàçîîáðàçîâàíèåì. Ðàñòâîðû, ýëèêñèðû è ñèðîïû Îáðàçîâàíèå îñàäêà è ïðèçíàêè ìèêðîáíîé êîíòàìèíàöèè èëè õèìè÷åñêîãî ãàçîîáðàçîâà- íèÿ ÿâëÿþòñÿ äâóìÿ îñíîâíûìè ïðèçíàêàìè íå- ñòàáèëüíîñòè. Ýìóëüñèè Ðàçðóøåíèå ýìóëüñèè (îòäåëåíèå ìàñëÿíîé ôàçû, íå ïîääàþùåéñÿ ðåäèñïåðãèðîâàíèþ) ÿâ- ëÿåòñÿ õàðàêòåðíûì ïðèçíàêîì íåñòàáèëü- íîñòè. Ñóñïåíçèè Ñïåêøàÿñÿ òâåðäàÿ ôàçà, íå ïîääàþùàÿñÿ ðåñóñïåíäèðîâàíèþ, ïðè äîñòàòî÷íîì èíòåí- ñèâíîì âñòðÿõèâàíèè, ÿâëÿåòñÿ îñíîâíûì ïðè- çíàêîì íåñòàáèëüíîñòè. Ïðèñóòñòâèå îòíîñè- òåëüíî êðóïíûõ ÷àñòèö ìîæåò îçíà÷àòü, ÷òî â ñóñïåíçèè ïðîèçîøåë ÷ðåçìåðíûé ðîñò êðè- ñòàëëîâ. Íàñòîéêè è æèäêèå ýêñòðàêòû Íàñòîéêè, æèäêèå ýêñòðàêòû è äðóãèå àíà- ëîãè÷íûå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, êàê ïðàâè- ëî, èìåþò òåìíóþ îêðàñêó âñëåäñòâèå ñâîåé êîíöåíòðèðîâàííîñòè, ÷òî òðåáóåò èõ òùàòåëü- íîé îöåíêè íà íàëè÷èå îñàäêà, êðîìå ñëó÷àåâ, êîãäà äîïóñêàåòñÿ åãî îáðàçîâàíèå. Ñòåðèëüíûå æèäêèå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû Ìèêðîáíóþ êîíòàìèíàöèþ ñòåðèëüíûõ æèäêèõ ëåêàðñòâåííûõ ôîðì îáû÷íî íåâîçìîæ- íî îáíàðóæèòü âèçóàëüíî. Îäíàêî ïîìóòíåíèå, èçìåíåíèå öâåòà, ïîÿâëåíèå ïëåíêè íà ïîâåðõ- íîñòè, îáðàçîâàíèå òâåðäûõ èëè õëîïüåâèäíûõ ÷àñòèö èëè âûäåëåíèå ãàçà ìîãóò ñëóæèòü îñíî- âàíèåì äëÿ ïîäîçðåíèÿ íà âîçìîæíóþ êîíòàìè- íàöèþ. Ïðîçðà÷íîñòü ñòåðèëüíûõ ðàñòâîðîâ, ïðåäíàçíà÷åííûõ äëÿ îôòàëüìîëîãè÷åñêîãî èëè ïàðåíòåðàëüíîãî ïðèìåíåíèÿ, èìååò ïåðâîñòå- ïåííîå çíà÷åíèå. Âîçìîæíîå íàðóøåíèå öåëî- ñòíîñòè è ãåðìåòè÷íîñòè óêóïîðî÷íîé ñèñòåìû òàêæå äîëæíî âûçûâàòü íàñòîðîæåííîñòü. Ìÿãêèå ëåêàðñòâåííûå ôîðìû Îñíîâíûì ïðèçíàêîì íåñòàáèëüíîñòè êðå- ìîâ è ìàçåé ÷àñòî ÿâëÿåòñÿ ëèáî èçìåíåíèå öâå- òà, ëèáî çàìåòíîå èçìåíåíèå êîíñèñòåíöèè èëè çàïàõà. Êðåìû  îòëè÷èå îò ìàçåé êðåìû îáû÷íî ïðåäñòàâ- ëÿþò ñîáîé ýìóëüñèè, ñîäåðæàùèå âîäó è ìàñ- ëî. Ïðèçíàêàìè èõ íåñòàáèëüíîñòè ÿâëÿþòñÿ ðàçðóøåíèå ýìóëüñèè, ðîñò êðèñòàëëîâ, óñàäêà â ðåçóëüòàòå èñïàðåíèÿ âîäû è ñèëüíàÿ ìèêðîá- íàÿ êîíòàìèíàöèÿ.